1、第二章藥物的化學結構與藥效的關系，學習目標，1寫下藥物結構效用關系的意義。2知道藥物結構引起藥效的主要因素。3知道藥物的理化性質、電子云密度、立體結構、藥效的關系。4識別結構特異性和結構性非特異性藥物。5應用脂肪水分配系數與離解度和藥效的關系。被稱為藥物的化學結構和藥效之間的關系，藥效關系(Structure-Activity Relationshipssar)。研究藥物的結構-活性關系是化學的核心內容之一。根據藥物化學結構對生物活動的影響或藥物在分子水平的作用方式，宏觀上將藥物分子作為非特異性結構藥(structurally nonspecific drug)、特異性結構藥(structur

2、ally specific drug)、非特異性結構藥(Structurally Specific Drug)藥理作用與化學結構類型的關系主要受藥物理化性質的影響，依賴于全身麻醉劑化學結構：氣、低分子量的鹵、醇、醚、烯烴等影響作用：脂水(氣)分配系數、特異性結構藥、藥物分子的特異化學結構。而且根據特定的空間關系，活性和化學結構的密切作用與體內特定受體的相互作用有關。藥物和受體，受體是具有彈性三維結構的生物大分子(主要是蛋白質)，具有識別配體的能力。牙齒藥物和受體的結構可以結合成徐璐復合物。第一節(jié)藥物的基本結構與藥效的關系，第一，藥物產生藥效的決定因素。(a)作用部位的藥物濃度，藥物必須以一定的

3、濃度到達作用部位，才能產生適當的藥效。牙齒因素與藥物的運輸(吸收、分布、排泄)密切相關。例如，(b)藥物與受體的相互作用，藥物到達作用部位后，藥物的基本結構對藥效的影響，在結構關系研究中具有相同藥理作用的藥物將化學結構的相同部分稱為基本結構或藥效結構。很多種類的藥物能找出其基本結構。例如，局部麻醉劑磺胺類藥物擬腎上腺藥物、-受體阻斷劑青霉素類藥物、基本結構可變部分的數量和可變性的大小各不相同，并具有其結構的特點。各種藥物基本結構的確定有助于結構改造和新藥設計。第二節(jié)理化性質與藥效的關系，溶解度分配系數的分解也是官能團對藥效的影響。一，溶解對藥效的影響，體液和生物膜，水是生物界基本溶劑體液，血液

4、，細胞液的實質是水溶液水溶性藥物必須輸送到血液或體液中。需要溶于水的藥物的生物膜包括各種細胞膜、線粒體、細胞核的外膜等。藥物口服吸收的表現，第二，分配系數對藥效的影響，分配系數，即：P=，P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，脂溶性越高。p中的數字是大小的，因此經常使用日志LgP表示法。藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性。藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團，可加強水溶性。在藥物分子中引入-OH，脂肪水分配系數下降，代替-O-的-CH2-成醚結合，脂肪水分配系數下降。相反，在藥物中引入碳氫化合物、鹵素原子往往會提高脂溶性。3 .解離度對藥效的影響，有機藥大部分是弱酸或弱堿

5、，在體液中，藥物的離子型和分子型可以同時存在于體液中。通常藥物以分子形式通過生物膜進入細胞，然后在膜內的水介質中分解成離子型，起到離子型的作用。因此，藥物必須具有適當的解離度。離子型不易通過細胞膜。(1)水可以是帶電荷的離子和靜電重力的水合物。(。-離子的水合作用增加體積，更容易溶于水，很難通過脂質組成的細胞膜。(2)阻礙帶電荷的大離子的通過-(例如，構成蛋白質的氨基酸可以分解為羥基負離子和銨正離子)，計算公式，弱酸或弱堿類藥物在體液中釋放后，離子和未分解分子的比例由酸(或堿的共軛酸)的離解常數(pKa值)和體液介質的pH值決定，脂溶性消化道吸收勉強通過血腦屏障到達大腦，解離常數影響生物活動。

6、巴比妥類藥物，第五位有兩個碳化器置換時，鎮(zhèn)靜面部作用，巴比妥酸活性，苯巴比妥的生物活性，第五位雙取代環(huán)不能變成芳香環(huán)結構。PKA通常在7.0 8.5之間，在生理PH中，約50%的苯巴比妥以分子形式存在，可以進入中樞。第四，官能團對藥效的影響，藥物的藥理作用主要取決于化學結構的完整性，但部分特定官能團的變化會改變整個分子結構，進而改變理化性質。藥物和受體的結合，藥物在體內的運輸，代斯，最終改變藥物的生物活性。(a)希思羅卡維爾，在藥物分子中引入希思羅卡維爾(希思羅卡維爾)，可以改變溶解度、離解、分配系數，增加空間位置阻力，提高穩(wěn)定性。像睪酮、雌二醇的C17位等羥基在體內容易被代謝氧化，口腔無效，

7、睪酮、雌二醇在C17位中引入-甲基或-乙?；?，分別產生甲睪酮和雌二醇，比特電阻增加，不易代謝，具有口腔效果。甲睪酮、乙炔雌二醇、(2)鹵、鹵是影響分子間電荷分布、脂溶性和藥物作用時間的強電子團。例如，第三代喹諾酮類抗菌劑諾氟沙星比氫原子引入氟原子的第六位類似物的抗菌活性提高。(3)引進羥基和巰基、羥基，與受體的結合力增加。形成氫鍵，提高水溶性，改變生物活性。巰基形成氫鍵能力低于羥基，導入巰基時脂溶性高于相應酒精，易于吸收。(4)尿素和磺胺、乙醚類化合物，尿素的氧原子具有孤電子，能吸引質子，具有親水性，碳原子具有親脂性，乙醚類化合物在地方水交界的定向排泄，容易通過生物膜。硫化物和乙醚的區(qū)別在于，

8、電子可以氧化成雪花種子或雪紡。他們的極性比磺胺類藥物強，與受體的結合能力和作用強度大不相同。質子泵抑制劑奧美拉唑結構的乙炔(壬磺)是一個重要的藥效基團，還原或氧化為尿素都會失去活性。奧美拉唑，(5)磺酸、羧酸、酯、磺酸的引入提高了化合物的水溶性和解度，不易通過生物膜，降低了生物活性，降低了毒性。羧酸水溶性和解離度小于磺酸，羧酸鹽能提高水溶性。哈里度較小的羧基酸可以與受體的堿性基團結合，有利于提高活性。羧酸酯增加脂溶性，容易吸收。脂肪化合物進入人體后，由于體內酶的作用，容易發(fā)生水解反應，有時利用牙齒性質使羧酸成為酯的淀粉，降低藥物的酸性，減少對胃腸道的刺激。就像把阿司匹林變成貝諾斯特爾一樣。(6

9、)酰胺、酰胺類藥物容易與生物大分子形成氫鍵，提高與受體的結合能力，經常表現出結構特異性。例如-內酰胺類抗生素和多肽類胰島素等，都顯示出獨特的生物活性。以酰胺代替酯，生物活性一般沒有太大變化。例如普魯卡因和普魯卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。普魯卡因、普魯卡因胺、(7)胺、胺類的氮原子含有非共價電子對，容易成為堿性、核酸或蛋白質的酸性基團和鹽。另一方面，不共享電子對的氮原子又是好的氫受體，可以與多種受體結合，表現出多種生物活性。腎上腺素，麻黃堿，第三節(jié)藥物的電子云密度分布與立體結構和藥效的關系，1，電子密度分布對藥效的影響，各元素的原子核隨著核外電子的重力，顯示傳記負性的差異。由不同傳記

10、語音度的原子構成的化合物分子中存在電子密度分布不均的狀態(tài)。如果藥物分子的電子云密度分布能與受體的電子云密度分布相提并論，那么就產生靜電引力，有助于藥物和受體徐璐接近。氫鍵、電荷轉移復合物、疏水結合、范德華力等結合形成受體復合物。在藥物結構中引入了各種極性官能團，改變了藥物的電子云分布，影響了藥物與受體的結合，引起了藥效的變化。局部麻醉劑的基本結構，如對氨基苯甲酸酯，在苯環(huán)上引入電子端氨基，得到普魯卡因，增加羰基的極性，藥物和受體的結合更加牢固，延長了作用時間。引入電子基團能減弱羰基的極性，硝基苯甲酸酯和受體的結合比母體化合物苯甲酸酯弱，降低麻醉活性。2，立體異構體對藥效的影響，(1)順反異構異

11、構體是由于雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)而限制分子內旋轉的。幾何異構體的理化性質和生理活性都有很大的差異。例如鹽酸雷尼替丁等反食體有抗?jié)冏饔?，順食體沒有激活。鹽酸雷尼替丁，鹽酸雷尼替丁，(b)光學異構體，以手性為中心的藥物旋光，不同的物理和化學性質，具有相同的生物活性，有時差異很大。主要是：1對映體與抗組胺劑promethazine具有相同的藥理活性和強度，2對映體產生相同的藥理活性，但組織胺劑抗過敏藥物氯苯等強弱，其右手體的活性有左手體、右手體、左手體、三對映體之一具有活性，一個具有抗高血壓劑L-甲基，L-甲基多巴，D-甲基多巴胺，產生4個對映體之間的相反活性(如喹諾酮類抗菌藥氧氟沙星)，其左

12、手具有抗菌活性，右手不活躍。氧氟沙星左撇子，5對映體之間產生各種類型的藥理活性，如苯酚，右手體產生鎮(zhèn)痛活性，左手體產生抗扭作用。(3)立體異構分子中各原子和基團的空間排列，單鍵旋轉導致動態(tài)立體異構現象，這稱為球狀異構。與受體結合的藥物構想有時是能量最低的優(yōu)勢構想，有時需要從優(yōu)勢構想轉換為藥效設想，然后與受體結合。3，官能團之間的距離對藥效的影響，反式二烯雌酚，兩個羥基之間的距離為1.45nm，與雌二醇兩個羥基之間的距離相似，生理活性強。順式二烯-雌二醇的兩個羥基之間的距離為0.72納米，作用明顯減弱。因此，藥物用品是反式二烯雌酚(diethylstilbestrol)。，雌二醇，反式雙氧水苯酚

13、，順式雙酯雙氯酚，四節(jié)結合特性對藥效的影響，1，氫鍵對藥效的影響，氫鍵對藥物分子和C，N，F，O等共價鍵的H原子和孤對電子的O，N，S，F，在藥物分子內或分子之間形成氫鍵，影響藥物的理化性質，例如溶解性、極性、酸堿、藥物的生物活性。例如水楊酸甲酯等分子內氫鍵的形成，用于治療肌肉疼痛，而對羥基苯甲酸甲酯的酚羥基不能形成分子內氫鍵，從而抑制細菌生長。水楊酸甲基，對羥基苯甲酸甲酯，2，電荷轉移復合物對藥效的影響，電荷轉移復合物(Charge Transfer Complexes CTC)是電子相對豐富的分子和電子相對不足的分子之間通過電荷轉移連接的復合物。只要小分子和小分子之間或小分子和大分子之間電子密度能徐璐供應，就能互補地形成電荷轉移復合物。電荷轉移復合物的形成可以增加藥物的穩(wěn)定性，如苯并卡因和咖啡因形成的電荷轉移復合物。電荷轉移匹配物的形