1、,第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs,人民衛(wèi)生出版社,第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs,第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 Analgesics,疼痛概述,疼痛：多種疾病的常見(jiàn)癥狀之一。 分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。 病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對(duì)應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺(jué)功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺(jué)痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。,是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺(jué)的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioid agents）。 鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張

2、、焦慮、不安等，但并不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcotic analgesics）。,鎮(zhèn) 痛 藥,鎮(zhèn)痛藥的分類,按來(lái)源分為：?jiǎn)岱壬飰A類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。 按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)拮抗劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮抗劑。,受體的激動(dòng)和拮抗,受體激動(dòng)劑為對(duì)受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與受體形成藥物受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。 受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無(wú)內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動(dòng)劑與受體結(jié)合的藥物。,阿片受體分型及其效應(yīng) m、k、d、 m ：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，

3、縮瞳，欣快和成癮 k ：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁 d ：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快 ：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安,阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥,拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。,具有拮抗-激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。,9,阿片受體的興奮效應(yīng), 脊髓以上水平 +縮小 減少 + + 脊髓水平 +縮小 減少 + + + 脊髓水平 + - - - + 煩躁不安+ - - 散大 - -致幻 煩躁不安+,一、嗎啡及其衍生物,罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。,1、嗎啡,阿片成分,嗎 啡10 %,可待因0.5 %,蒂巴因0.2 %,罌粟堿1.0 %,那可丁6.0 %,1806年提取分離得到純品嗎啡，

4、1925年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年人工全合成成功并應(yīng)用于臨床。,天然嗎啡具有左旋光性，由5個(gè)環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。 B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環(huán)順勢(shì)，分子中有5個(gè)手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。 嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。,嗎啡的缺點(diǎn)： 作用過(guò)于廣泛 成癮性 嚴(yán)重的副作用(呼吸抑制) 20世紀(jì)30年代，開(kāi)始對(duì)嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,14,2、嗎啡半合成衍生物,（1） C3-OH的改造,可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備。 可待因分子中無(wú)游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍

5、易變質(zhì)，需避光保存。 可待因?yàn)槿鮩激動(dòng)劑，鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/7，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。,可待因（ Codeine ）,C6-OH的改造,17,羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（Naltrexone）為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。,（2） 7，8位雙鍵的改造,18,將嗎啡的N-CH3 用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)的是N- 苯乙基去甲嗎啡（ N- phenylthylnormophine），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)14倍左右。,將嗎啡的N-C

6、H3 用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（Nalorphine），具有激動(dòng)-拮抗雙重作用，作為拮抗劑可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單獨(dú)作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無(wú)成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。,（3）17位結(jié)構(gòu)修飾,（4）6、14橋和7位取代基的改造,埃托啡，鎮(zhèn)痛效力很強(qiáng)，但治療指數(shù)低，副作用大,雙氫埃托啡，副作用較小,丁丙諾非，長(zhǎng)效拮抗性鎮(zhèn)痛藥，未見(jiàn)成癮性和明顯副作用，是緩解癌癥或術(shù)后疼痛的理想藥物。,烯丙基、環(huán)丙甲基替換，既有鎮(zhèn)痛作用又有拮抗作用,天然嗎啡具有左旋光性，由5個(gè)環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。 嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。,鹽酸嗎啡 Mo

7、rphine hydrochloride,嗎啡的性質(zhì)：,（1） 酸堿性 嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈堿性； 酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽,（2） 穩(wěn)定性 a. 3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過(guò)程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。,嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響 pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化; 嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。,b.嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡多巴胺受體的激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。,故應(yīng)嚴(yán)格檢查嗎啡成品

8、中 阿撲嗎啡的含量。 操作：?jiǎn)岱人芤杭拥庠囈海ㄏ∠跛幔?，再加乙醚振搖，靜置分層后，乙醚層顯深寶石紅色，水層顯綠色。 原理：阿撲嗎啡具有二個(gè)酚羥基，易氧化生成鄰二醌結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，其在乙醚中溶解度較大，呈寶石紅色。,C. 顯色反應(yīng)： 叔胺氮，呈生物堿性質(zhì)，與生物堿顯色試劑鉬硫酸試液反應(yīng)顯紫色，繼而變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)樽厣?；?Frohde反應(yīng)） 含苯環(huán)，與甲醛硫酸試液反應(yīng)顯紫堇色；（Marquis反應(yīng)） 與三氯化鐵試液在中性條件下反應(yīng)顯藍(lán)色,d.嗎啡提取過(guò)程可能帶入可待因等物質(zhì)，應(yīng)作限量檢查。 鐵氰化鉀試液與嗎啡作用，被嗎啡（酚羥基）還原成亞鐵氰化鉀,再與三氯化鐵試液作用，則顯藍(lán)色(染料：普魯士藍(lán))

9、。此性質(zhì)可用于與可待因進(jìn)行鑒別。 利用酚羥基的還原性，與亞硝酸（酸性溶液中加亞硝酸鈉）作用，生成喹尼特洛和2-硝基嗎啡的混合物，加氨水顯黃棕色?？捎糜跈z查可待因中混入的微量嗎啡。,嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過(guò)效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。 為m阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。 不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。 需按國(guó)家頒布的麻醉藥品管理?xiàng)l例管理。,二、合成鎮(zhèn)痛藥,1. 嗎啡烴類 2. 苯嗎喃類 3. 哌啶類 4. 氨基酮類 5. 其他合成鎮(zhèn)痛藥物,合成鎮(zhèn)痛藥分類,開(kāi)鏈,苯基吡啶,嗎啡烴,嗎啡喃,1 嗎啡烴類：丁

10、啡喃（布托啡諾） 左啡諾（那洛非爾）,丁啡喃（布托啡諾）是很有希望的不成癮性鎮(zhèn)痛藥，活性為嗎啡10倍，對(duì)嗎啡拮抗作用與噴他左辛相似，較安全有效，依賴性和濫用傾向低。,2. 苯嗎喃類（嗎啡喃類）,6,7-苯并嗎喃,弱鎮(zhèn)痛,美他佐辛,嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉4, 5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結(jié)構(gòu)與嗎啡立體結(jié)構(gòu)相同。 說(shuō)明嗎啡E環(huán)對(duì)活性無(wú)影響 。,非那佐辛 氟痛新 Phenazocine fluopentazocine,成癮性小，減輕中度至重度疼痛。,地佐辛 Dezocine,噴他佐辛（ Pentazocine） (鎮(zhèn)痛新),混合的激動(dòng)拮抗劑,作用于k受體，小劑量時(shí)，鎮(zhèn)痛作用好，大劑量時(shí)，輕度拮抗嗎啡的作用，是一個(gè)

11、混合的激動(dòng)-拮抗劑； 鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，哌替啶的3倍，成癮性極小，稱為“非麻醉性鎮(zhèn)痛藥”。,結(jié)構(gòu)中有3個(gè)手性碳，臨床用消旋體。6，11兩個(gè)甲基呈順式，相當(dāng)于C環(huán)殘基。 白色或微褐色粉末，不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿。,具有酚羥基，與三氯化鐵作用呈黃色。 具有不飽和鍵，可使高錳酸鉀褪色。 口服由于肝臟首過(guò)代謝，口服利用度低，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。 鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3，優(yōu)點(diǎn)是副作用小，成癮性小。,鹽酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride，又名度冷丁 ，白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭；易溶于水或乙醇，溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚；,3. 哌啶類,哌替啶進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：,N-取代基對(duì)活性

12、影響不大,將羰基和氧交換：,活性增強(qiáng)，短時(shí)作用 但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。,強(qiáng)效短時(shí)，鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡，成癮性弱。,將O換成N：,短效脂溶性藥物，用量小，副作用小,速效強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時(shí)間短,又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時(shí)間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。 臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時(shí)鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應(yīng)用廣泛。,臨床應(yīng)用,鹽酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride,化學(xué)性質(zhì)： 具有酯鍵，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時(shí)間煮沸不易致水

13、解。 與甲醛硫酸試液作用，顯橙紅色。（與嗎啡區(qū)別）,結(jié)構(gòu)中具有叔胺（生物堿），顯堿性，可與酸成鹽，藥用品位鹽酸鹽。用碳酸鈉試液堿化后，析出油狀的哌替啶游離堿。 哌替啶游離堿具有揮發(fā)性，可用水蒸氣蒸餾法將其與水解產(chǎn)物或其他非揮發(fā)性雜質(zhì)分離，再用非水滴定法測(cè)定含量。,4. 結(jié)構(gòu)中具有叔胺（生物堿），乙醇溶液與三硝基苯酚（苦味酸，生物堿沉淀試劑）反應(yīng)，析出黃色結(jié)晶性的苦味酸鹽沉淀，熔點(diǎn)為188191。,用途與貯存 鎮(zhèn)痛藥，成癮性比嗎啡小，幾乎取代嗎啡； 受首過(guò)效應(yīng)影響，口服生物利用度低（約50%），主要代謝物為哌替啶酸，去甲哌替啶（活性降低，驚厥作用增大，與藥物毒性相關(guān)）和去甲哌替啶酸，與葡萄糖醛酸

14、結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。 久用可成癮； 密封保存。,4.氨基酮類（開(kāi)鏈類）,芴,50,其他開(kāi)鏈的鎮(zhèn)痛藥物,鹽酸右丙氧酚(達(dá)爾豐)是受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用比較弱，幾乎沒(méi)有鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，適用于中度和輕度疼痛；左旋體用作鎮(zhèn)咳藥物。右嗎拉胺緩解重度疼痛，同時(shí)具有鎮(zhèn)咳作用。,m受體激動(dòng)劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約20倍）,臨床用其外消旋體。 鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)，有強(qiáng)烈的呼吸抑制。成癮性較小。 作戒毒藥物，對(duì)顯著，戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。,鹽酸美沙酮（Methadone Hydrochloride） 化學(xué)名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽,

15、美沙酮,性狀： 白色結(jié)晶，易溶于乙醇、氯仿，溶于水，加NaOH，析出美沙酮沉淀；,具有手性碳原子，有對(duì)映異構(gòu)體，左旋體作用較強(qiáng)，臨床一般用其外消旋體。 雖有羰基，但因位阻較大，性質(zhì)不活潑。 體內(nèi)主要代謝途徑為N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基氧化、還原反應(yīng)。 用途： 鎮(zhèn)痛有效劑量與中毒劑量相近，安全性小，臨床用于脫毒治療。,54,4. 其他鎮(zhèn)痛藥,55,鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象,噴他佐辛,哌替啶,嗎啡,美沙酮,56,阿片受體的興奮效應(yīng), 脊髓以上水平 +縮小 減少 + + 脊髓水平 +縮小 減少 + + + 脊髓水平 + - - - + 煩躁不安+ - - 散大 - -致幻 煩躁不安+,57,Morp

16、hine類似物的結(jié)構(gòu)特征,平坦的芳環(huán) 堿性中心 堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上 有哌啶類的空間結(jié)構(gòu) 烴基突出于平面的前方。,58,三點(diǎn)結(jié)合的受體圖象,陰離子部位,方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng),堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上,有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu),而烴基突出于平面的前方,平坦的結(jié)構(gòu),平坦的芳環(huán),第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,局部麻醉藥 local anesthetics,組胺H1受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonists,腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor agonists,抗膽堿藥 anticholinergic dr

17、ugs,擬膽堿藥 cholinergic drugs,第五節(jié) 局部麻醉藥 Local Anesthetics,全身麻醉藥和局部麻醉藥,麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。 全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識(shí)、感覺(jué)特別是痛覺(jué)消失和骨骼肌松弛。 局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起局部組織暫時(shí)痛覺(jué)消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。,1846年前的外科手術(shù)，為減少病人的痛苦，醫(yī)生必須在短短的幾分鐘內(nèi)，給病人把手術(shù)做完。 切除乳房 半分鐘 膀胱取石 一分鐘,局部麻醉藥,以普魯卡因?yàn)榇淼孽ヮ惡鸵岳?/p>

18、多卡因?yàn)榇淼孽０奉悶橹鳌?還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種結(jié)構(gòu)類型。 構(gòu)效關(guān)系不明顯。 局麻藥發(fā)展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進(jìn)行藥化研究的經(jīng)典例證。,1860年從古柯樹(shù)葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因（Cocaine），1884年作為局麻藥應(yīng)用。,可卡因有興奮中樞的作用，已成為國(guó)際上主要的毒品之一。,理想的局麻藥應(yīng)具備： 吸收快，麻醉作用強(qiáng)，維持時(shí)間長(zhǎng) 毒性小，安全范圍大，對(duì)機(jī)體組織物刺激性和局部毒性 能透過(guò)粘膜并在組織中擴(kuò)散，穿透神經(jīng)組織的能力強(qiáng) 性質(zhì)穩(wěn)定，可制成水溶液,托哌可卡因,結(jié)論： 可卡因中的甲氧羰基和N-甲基并非必須基團(tuán) 苯甲酸酯結(jié)構(gòu)必須保留,苯甲酸酯類的研究

19、1890年制得對(duì)氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因），具有局部麻醉作用 Benzocaine和Cocaine在結(jié)構(gòu)上有聯(lián)系,合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯 考慮到Cocaine分子中醇胺的存在 在1904年得到Procaine,至此，局麻藥的基本結(jié)構(gòu)得以確認(rèn)。,普魯卡因的發(fā)現(xiàn)及苯甲酸酯累局麻藥的發(fā)展過(guò)程，是從剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)入手進(jìn)行藥物化學(xué)研究的一個(gè)經(jīng)典例證。,二、苯甲酸酯類局麻藥,Procaine易水解失效，不易貯存且持續(xù)時(shí)間短，需對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。,苯環(huán)上以其他基團(tuán)取代，因空間位阻和電性效應(yīng)使酯基水解減慢，作用增強(qiáng)，如氯普魯卡因。,氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。,

20、側(cè)鏈碳鏈改變，使麻醉作用時(shí)間延長(zhǎng)，穩(wěn)定性增加。,以S代替酯鍵中的O，則脂溶性增中大，顯效快。,化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽 臨床廣泛應(yīng)用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無(wú)成癮性；用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻等。,鹽酸普魯卡因,性 質(zhì),鑒別：芳香族第一胺反應(yīng) 在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮染料。 在酸性下與對(duì)二甲氨基苯甲醛縮合形成黃色Schiff堿。 芳伯胺基易被氧化變色，pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。因此，在注射劑制備中要控制pH和溫度，通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。,本品體內(nèi)代謝主要為血漿假性膽堿酯酶催化水解生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者為過(guò)敏反應(yīng)的主要原因，80%隨尿排出。,鹽酸普魯卡因的合成,合成過(guò)程或貯存過(guò)程中易產(chǎn)生對(duì)氨基苯甲酸， 故藥典規(guī)定應(yīng)檢查其酸度和澄清度。,利多卡因，1943年首次合成，比普魯卡因強(qiáng)29倍，維持時(shí)間延長(zhǎng)一倍，毒性也相應(yīng)增大；具有抗心律失常作用，還用于治療室性心動(dòng)過(guò)速和頻發(fā)室性早搏。,酰胺鍵代替酯鍵