1、第八章，微生物制藥、牙齒章節(jié)的主要內(nèi)容，第一節(jié)微生物藥的生產(chǎn)菌第二節(jié)微生物藥生產(chǎn)菌的生物合成，第一節(jié)微生物藥的生產(chǎn)菌，微生物產(chǎn)的藥以抗生素為主，有氨基酸、酶、維生素等多種藥。抗生素應用于臨床以來，已經(jīng)報道的抗生素在1萬種左右，每年增加數(shù)百種，已經(jīng)應用于臨床的抗生素有100多種，對人類的治療和疾病預防做出了巨大貢獻。(威廉莎士比亞、抗生素、抗生素、抗生素、抗生素、抗生素、抗生素、抗生素、抗生素)主要適用于抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗原蟲、抗動植物病毒等。林爽應用中抗生素面臨的問題，細菌耐藥性逐年增加，療效逐漸下降或無效，導致感染性疾病治療出現(xiàn)嚴重問題，通過新的抗篩選解決當前面臨的情況。在審查過程中要

2、考慮兩個茄子問題：一是代斯產(chǎn)物的生成，盡可能地發(fā)現(xiàn)新的抗菌和生產(chǎn)菌。第二，代謝產(chǎn)物的活性檢測必須有敏感的檢測方法和手段。新微生物藥物的篩選過程，藥物的生產(chǎn)菌、細菌、放線菌(目前發(fā)現(xiàn)的10，000種茄子活性物質(zhì)中，有23種是由放線菌產(chǎn)生的)絲狀真菌。細菌，臨床使用的細菌生產(chǎn)的珍貴抗生素不多，大部分是多肽類藥物。巴什特拉辛，粘劑，滌綸粘劑。青霉素，頭孢菌素，灰霉素。抑制青霉素、內(nèi)酰胺類抗生素細胞壁的合成，對酶和羧肽酶起作用。灰霉素抑制真菌的生長，使細胞停止分裂。放線菌生產(chǎn)的藥物主要是抗菌素，其次是抗腫瘤藥，(1)氨基糖苷類抗生素，臨床上廣泛應用抗菌，作用機制是抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。鏈霉素，卡那霉素

3、，慶大霉素。(2)與四環(huán)素類抗生素、光博抗菌、蛋白質(zhì)合成抑制、30s小兒機結(jié)合，抑制酰胺tRNA和核糖體A的結(jié)合，防止钚鏈延長。四周期素、百菌清、土霉素。(3)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗革蘭陽性細菌、支原體、衣原體、衣原體。與50s大嬰兒結(jié)合，抑制整體反應，阻止蛋白質(zhì)的合成。紅霉素，螺旋霉素。(4)與地霉素類抗生素、抗革蘭陽性和女性細菌、結(jié)核桿菌、30s及50s嬰兒結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成的開始反應和肽鏈延長中肽tRNA的移動。紫霉素、結(jié)核放線菌等。(5)糖肽抗生素、抗革蘭陽性細菌和金黃色葡萄球菌抑制細胞壁黏附劑的合成。像萬古霉素一樣。(6)多烯抗生素，對真菌作用，與細胞膜的甾醇結(jié)合，膜損傷，細胞內(nèi)部分

4、物質(zhì)鉀離子，氨基酸，核苷酸流出對正常代斯，細胞死亡的影響。兩性霉素，霉菌劑。(7)其他雷福霉素(抑制RNA聚合酶抑制轉(zhuǎn)錄)、氯霉素(抑制蛋白質(zhì)的合成)、磷霉素(抑制聚糖前體的形成)。第二節(jié)微生物藥生產(chǎn)菌的獲取，第一，利用微生物生產(chǎn)藥品的優(yōu)越性微生物分布廣泛，種類多樣，易變異，第二代謝產(chǎn)物多樣性和新穎的微生物是具有潛在治療效果的新結(jié)構(gòu)化合物的無窮源泉。利用微生物生產(chǎn)藥品，取樣，分離微生物發(fā)酵活性物質(zhì)，篩選活性物質(zhì)的分離純化，林爽前藥理，林爽實驗開發(fā)研究，2，篩選微生物的來源，土壤，海洋，河流，湖泊，極端環(huán)境，干樹葉，堆肥。第三，土壤微生物的分離，(1)，采樣不同來源的土壤中，微生物的種類和數(shù)量有

5、很大差異。機器氮多的中性土壤中有很多放線菌和細菌。機器氮少的酸性土壤中有很多霉菌。040厘米深的土壤中微生物的垂直分布：真菌，指標00.3米；放線菌和細菌，01米，80等于010厘米。取樣，5厘米以下，未開墾地好，地理和生態(tài)環(huán)境不同，植物或質(zhì)量不同的土壤對放線菌的種類有很大影響，南方放線菌的種類比北方多，季節(jié)是春天和秋天。，(b)，分離，1，試樣加工溫度：40100度，高溫處理，獲得多種放線菌。化學試劑：SDS酵母浸泡，細菌5590減少，干燥土壤和碳酸鈣培養(yǎng)26度，在79天內(nèi)重新分離，放線菌數(shù)量增加100倍。物理學：離心，16000轉(zhuǎn)，離心20分，上清液主要是放線菌的孢子，沉入細菌，真菌孢子。

6、2，分離培養(yǎng)基高氏1號，蔡氏培養(yǎng)基，特殊培養(yǎng)基。3.抑制劑的應用目的菌是放線菌，培養(yǎng)基中加入抗真菌藥試劑，抗細菌的青霉素或鏈霉素。4，分離方法稀釋分離法，下劃線分離法，組織分離法，干土噴射法噴霧5，培養(yǎng)條件酸度，溫度，2530度，714日。6、選擇單殖民地轉(zhuǎn)移斜坡。(c)，篩選新的微生物藥物，第一次篩選：適當?shù)呐囵B(yǎng)基和條件有利于第二次代斯產(chǎn)物的生產(chǎn)。培養(yǎng)方法：固體，瓊脂塊轉(zhuǎn)移到活性測定盤。液體，發(fā)酵液，抗菌活性的測定。篩選模型的要求：專業(yè)，高選擇性，高靈敏度，快速反應性，高穩(wěn)定性。1、使用敏感細菌作為經(jīng)常驗證的細菌瓊脂擴散方法；2、抗生素耐藥突變。尋找某種活性的出發(fā)菌。復體：制作平行樣品，多次

7、實驗，確認了他生產(chǎn)的活性物質(zhì)的能力和穩(wěn)定性。(4)，生產(chǎn)菌的改良，1，自然選育：對退化，產(chǎn)量減少，菌種不純等現(xiàn)象經(jīng)常進行自然選育，純化。2.引誘劑：引誘劑有物理和化學兩種茄子，物理引誘劑總是紫外線、x射線、激光等。化學誘劑主要是甲烷化劑，堿類似物等。3，雜交育種：集中實施優(yōu)良性，原生質(zhì)體融合遺傳物質(zhì)的更換重組，再生后獲得正常菌株。4.遺傳工程改良菌種：目的基因、載體、重組體、產(chǎn)量增加。第三節(jié)微生物藥的生物合成，(1)，微生物的代謝微生物代謝是指微生物的體內(nèi)化學反應(包括合成和分解代謝)。微生物在體內(nèi)代斯過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可以根據(jù)機體的其他作用分為初級和二次代謝物。初級代謝物將營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為對

8、機體的結(jié)構(gòu)質(zhì)量和機體有生理活性作用的物質(zhì)。包括氣體生物合成的各種小分子團體，整體，聚合物。酶，氨基酸等。二次代謝物存在于特定生物(植物和微生物)中，是在一定生長時期出現(xiàn)的一種代謝型，對基本生命活動影響不大，產(chǎn)量低，但它們抵抗惡劣環(huán)境，偽裝起來避免，并起到消除自身毒素的作用。二次產(chǎn)物的合成途徑和產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通常錯綜復雜。例如抗生素。(2)，二次代謝產(chǎn)物生物合成的基本特征，微生物藥是指微生物在生命活動中產(chǎn)生的具有生理活性的二次產(chǎn)物及其衍生物。包括：抗微生物感染和抗腫瘤抗生素；酶抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑，受體拮抗劑，抗氧化劑。二次產(chǎn)物合成的基本特征、一、微生物的二次代謝是微生物生理學、生化狀態(tài)的體現(xiàn)，在生長

9、后期開始形成，在培養(yǎng)液中缺乏某些重要營養(yǎng)素限制細胞生長和繁殖的時候開始合成。2.初級產(chǎn)品為前體，初級調(diào)節(jié)，初級阻斷，下級也不能合成。3，一種基質(zhì)可以在多種結(jié)構(gòu)上合成完全不同的二次產(chǎn)物，另一種微生物可以合成相同的產(chǎn)物。4.合成二次產(chǎn)物的酶系對基質(zhì)的特異性不強。進行次生代謝的產(chǎn)菌經(jīng)常同時合成結(jié)構(gòu)相似的多種茄子次生產(chǎn)物。5.在二次合成過程中，控制二次產(chǎn)物合成的基因不僅在染色體上，而且在粒子上，粒子容易消失，二次產(chǎn)物合成不穩(wěn)定。，(c)，微生物藥物生物合成的基本途徑，第一，二次產(chǎn)物的生物源第二次產(chǎn)物中的構(gòu)成單位稱為生物源，通常直接或間接從代斯中間物或第一次代謝物中導出，可以直接用作合成的整體，也可以用

10、于合成第二次產(chǎn)物。二次代謝產(chǎn)物的種類很多，但生源只有：(1)，聚酮體(2)，糖(3)，氨基酸(4)，鄭智薰核酸嘌呤，嘧啶堿(5)，魯莽的草酸(6)，以及1)，氨基糖：新霉素b，聚烯大環(huán)內(nèi)酯；2)，糖胺：大環(huán)內(nèi)酯(紅霉素)；3)，環(huán)聚醇：鏈霉素。(3)，氨基酸，次代謝產(chǎn)物中的各種非白質(zhì)氨基酸，常用于合成肽類抗生素。短巴西特拉辛、巴西特拉辛、不常見的氨基酸：L古安、D苯尼林、D谷氨酸等。(4)，鄭智薰核酸嘌呤，嘧啶堿，次代斯產(chǎn)物中鄭智薰核酸嘌呤堿和嘧啶堿是在正常堿轉(zhuǎn)化后獲得的?？捎糜诤铣珊塑账峥股兀玎奏ず塑账峥股?。(5)，莽草酸，源自葡萄糖。是許多芳香化合物和一些多酚類的整體。像雷波霉素一樣。(6)，甲基羥戊酸，由乙酸代謝生成。異