1、抗凝血藥物簡(jiǎn)介,藥劑科 XX,2020年6月17日,抗凝藥物發(fā)展趨勢(shì)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)、直接、口服方便,抗凝藥物發(fā)展趨勢(shì)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)、直接、口服方便,普通肝素,VKA,低分子肝素,Xa+IIa （1：1 ratio） 依賴AT,II,VII,IX,X (Protein C,S),Xa+IIa (XaIIa) 依賴AT,抗凝血藥物的分類(lèi),抗凝血藥物,口服 抗凝藥,非口服抗凝藥,肝素及其衍生物,直接凝血酶抑制劑,肝素,低分子肝素,磺達(dá)肝癸鈉,依諾肝素、那屈肝素、達(dá)肝素、亭扎肝素、阿地肝素、瑞維肝素,比伐盧定、阿加曲班、地西盧定,維生素K拮抗劑,非維生素K拮抗劑,華法林,直接凝血酶抑制劑,直接a抑制劑,達(dá)比加群,

2、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、依度沙班,肝 素（UFH）,肝素為存在于肥大細(xì)胞分泌顆粒的氨基葡聚糖，因最早在肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，后來(lái)證實(shí)肺含量最高。藥用肝素主要從豬小腸粘膜或牛肺提取，平均分子量15000Da。 肝素為帶大量負(fù)電荷的大分子，在腸道破壞失活，口服無(wú)效，皮下注射緩慢而不規(guī)則，常用靜脈給藥。 在體內(nèi)外均有強(qiáng)大的抗凝作用。本身無(wú)內(nèi)在抗凝活性，通過(guò)結(jié)構(gòu)中的戊多糖序列與抗凝血酶（AT-）結(jié)合，而增強(qiáng)抗凝血酶對(duì)凝血因子a、a、a、a、a的抑制作用，從而發(fā)揮抗凝作用。,肝 素（UFH）,監(jiān)測(cè)指標(biāo)： 治療量的肝素需常規(guī)監(jiān)測(cè)aPTT，目標(biāo)值為正常值的1.52.5倍。 心臟手術(shù)體外循環(huán)時(shí)，需極大劑量的肝

3、素來(lái)預(yù)防凝血，此劑量下aPTT的值無(wú)窮大，需采用敏感度更低的ACT（350450s）來(lái)監(jiān)測(cè)抗凝效果。,肝素抵抗現(xiàn)象，原因包括：抗凝血酶缺乏、肝素清除率增加、肝素結(jié)合蛋白增加、F 增加、纖維蛋白原增加等。需大劑量肝素（35000Da/d）的患者，根據(jù)抗a活性水平（控制在0.350.70IU/ml）調(diào)節(jié)劑量。,不良反應(yīng)： 肝素誘導(dǎo)的血小板減少（HIT）。常發(fā)生在用藥初59天，初始治療1個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。 警惕出血現(xiàn)象，監(jiān)測(cè)血紅蛋白。出現(xiàn)嚴(yán)重出血時(shí)除了支持療法和輸注新鮮血液外，可使用魚(yú)精蛋白（1mg魚(yú)精蛋白：100Iu肝素）中和。 過(guò)敏反應(yīng)。 骨質(zhì)疏松,UFH,LMWH,物理：過(guò)濾 化學(xué)：解

4、聚 酶學(xué)：肝素酶,低分子肝素（LMWH）,低分子肝素是肝素解聚制得的一種低分子量氨基葡萄糖，平均分子量約40006000Da。 包括依諾肝素、那屈肝素、達(dá)肝素、亭扎肝素、阿地肝素、瑞維肝素等。 低分子量肝素，并不是一種藥品的通用名，而是一類(lèi)藥品的統(tǒng)稱。,不同長(zhǎng)度肝素分子的抗Xa 與 抗IIa 活性,抗Xa活性對(duì)分子量不敏感，抗IIa活性依賴分子量。分子量越大，抗IIa活性越強(qiáng)。,肝素,磺達(dá)肝癸鈉,低分子肝素,低分子肝素（LMWH）,對(duì)a作用弱，不影響已形成的凝血酶，殘存的凝血酶足以保證初級(jí)止血功能；不延長(zhǎng)aPTT，同時(shí)對(duì)血小板功能影響較小，因而極少增加出血傾向。 與肝素相比，具有抗a因子強(qiáng)，抗

5、a因子弱、抗血栓作用強(qiáng)、生物利用度高、血漿半衰期長(zhǎng)、對(duì)血小板影響小、出血不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。 分子量小，組分均一，皮下注射吸收比肝素快而規(guī)則。 不需常規(guī)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但肝腎功能不全、肥胖、孕婦及兒童需監(jiān)測(cè)抗a因子活性，用藥后4h抽血測(cè)定。 監(jiān)護(hù)出血現(xiàn)象及其他不良反應(yīng)，如腹部注射部位出現(xiàn)硬結(jié)、瘀斑、疼痛等。,磺達(dá)肝癸鈉-間接a因子抑制劑,是一種人工合成的單純戊糖結(jié)構(gòu)化合物。僅含有戊多糖序列，不滅活凝血酶，僅抑制a因子活性。 其作用需依賴于抗凝血酶，且只抑制游離的a因子，不抑制與凝血酶原結(jié)合的a因子，而體內(nèi)大部分以結(jié)合形式存在，所以磺達(dá)肝癸鈉不能完全阻斷凝血酶的生成。抑制接觸性血栓的能力很弱，一般不用于

6、PCI手術(shù)。 不與型肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（HIT）患者的血清發(fā)生交叉反應(yīng)，故對(duì)血小板無(wú)抑制作用，一般不會(huì)引起HIT，不影響ACT。 不需常規(guī)監(jiān)測(cè)，但特殊患者（肝腎功能不全者、肥胖、孕婦、兒童）可監(jiān)測(cè)抗a因子活性。監(jiān)護(hù)出血現(xiàn)象及其他不良反應(yīng)，如腹部注射部位出現(xiàn)硬結(jié)、瘀斑、疼痛等。,肝素 - 低分子肝素 -磺達(dá)肝癸鈉,肝素 - 低分子肝素 -磺達(dá)肝癸鈉,直接凝血酶抑制劑,直接凝血酶抑制劑,比伐盧定-阿加曲班-地西盧定,特殊人群,那屈肝素：3050：劑量減半；30：不推薦。,腎功能不全,特殊人群,肝功能不全,華法林,經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高;口服90分鐘后達(dá)血藥濃度峰值;半衰期36-42小時(shí)

7、;與血漿蛋白結(jié)合（主要是白蛋白） 量效關(guān)系受遺傳（基因多態(tài)性、凝血因子突變）和環(huán)境因素（飲食、藥物、疾病狀態(tài)）影響 給藥初期表現(xiàn)為促凝作用 腎功能不全：初始劑量宜小，監(jiān)測(cè)INR； 肝功能不全：初始劑量宜小，嚴(yán)重肝功能不全及肝硬化禁用,華法林與食物、藥物的相互作用,影響華法林代謝（酶抑制劑/誘導(dǎo)劑）、維生素K攝入和吸收的因素,首次劑量：體重70kg，3mg/d；體重70kg，4.5mg/d；惡病質(zhì)，1.5mg/d。,一周后華法林維持治療方案調(diào)整,服藥第3天開(kāi)始監(jiān)測(cè)INR 第1周監(jiān)測(cè)34次 第2周監(jiān)測(cè)2次 每周監(jiān)測(cè)1次 INR穩(wěn)定后每月監(jiān)測(cè)1次 最長(zhǎng)不超過(guò)3月，存在栓塞或出血高危因素及老年患者建議

8、監(jiān)測(cè)周期不超過(guò)1月 調(diào)整劑量后應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻次,新型口服抗凝藥,新型口服抗凝藥,新型口服抗凝藥,達(dá)比加群 VS 利伐沙班,新型口服抗凝藥物與華法林比較的利弊,NOAC只能用于非瓣膜性房顫 肌酐清除率15ml/min的患者只能用華法林,藥物漏服的處理,華法林：若當(dāng)日漏服，發(fā)現(xiàn)時(shí)不滿 4h，可立即補(bǔ)服；超過(guò) 4h，則可不補(bǔ)服。第 2 天繼續(xù)正常用藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而將劑量加倍。若漏服數(shù)日，應(yīng)先抽血檢測(cè)凝血功能，根據(jù) INR 調(diào)整后續(xù)用量。 達(dá)比加群酯：若漏服當(dāng)次距下次用藥時(shí)間大于 6h，可補(bǔ)服當(dāng)次漏服劑量。若距下次用藥不足 6h，應(yīng)忽略漏服劑量。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而將劑量加倍。 利伐沙班：用于房顫卒中預(yù)防時(shí)，如果發(fā)生漏服，患者須立即補(bǔ)服，并于次日繼續(xù)規(guī)律服藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而將劑量加倍。用于治療 DVT 和 PE 時(shí)，如果 15mg q.12h 治療量期間第 121 天發(fā)生漏