1、立足現實 踐行共識-成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識解讀,目 錄,理想與現實之間的差距,1,立足現實 踐行共識,2,合理把握胰島素治療的時機 中國特色的胰島素治療方案 綜合考慮，客觀選擇,糖尿病治療史上的最大突破：1921年胰島素的提取及用于臨床,Joslin醫(yī)生在1923年第三版糖尿病治療前言中，根據自己1年多來使用胰島素的經驗寫道： “與過去的10年比較，醫(yī)生可以治療的糖尿病患者人數增加了一倍在這一使其治療的48例兒童中，46例依然健在這是多么美妙的一年呀。”,1921年Banting 和 Best 從狗胰腺中提取得到胰島素,Joslin 糖尿病學 14版，潘長玉主譯,但是之后的幾

2、十年，我們是否又經歷過如此令人振奮的發(fā)現？,新型降糖藥/治療手段不斷涌現,1960s,1980s,1990s,2000年后,1950s,1970s,第1代SUs 甲磺丁脲 氯磺丙脲苯乙雙胍 二甲雙胍,動物胰島素 優(yōu)降糖,半合成胰島素 第2代SUs,基因重組人胰島素 格列奈類 TZDs,賴脯胰島素 胰島素泵 阿卡波糖 格列美脲 瑞格列奈 曲格列酮 羅格列酮 吡格列酮,門冬胰島素 門冬胰島素Mix 25 門冬胰島素Mix 50 甘精胰島素 地特胰島素 特充筆 胰島細胞移植 代謝外科 手術治療,待上市： 艾塞那肽LAR Albiglutide Lixisenatide SGLT-2抑制劑 達格列凈

3、,艾塞那肽 利拉魯肽 西格列汀 維格列汀 沙格列汀 Linagliptin Alogliptin,趨勢：療效更好，更安全，更方便，作用于發(fā)病機制，全面改善代謝,1921-2011：胰島素輝煌90周年,臨床研究中：應用胰島素的T2DM患者在短期內即達到40%的血糖達標率,JB Buse, et al. Diabetes Care 34:249255, 2011 RR Holman, et al. N Engl J Med 2009;361:1736-47. RG Bretzel, et al. Lancet 2008; 371: 107384 Garber et al. Diabetes Obe

4、s Metab 2006;8:5866,現實生活中并非如此！,Biao X, Pan CY, Ji LN, et al.中國大城市治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的成本研究 (CODIC2)，2007,2007年對北京、上海、廣州、成都4個城市19家三級、二級醫(yī)院1488例門診2型糖尿病患者進行的糖尿病及其并發(fā)癥成本研究,最新調查結果更不樂觀,中華醫(yī)學會糖尿病學分會對全國29個省、區(qū)、市的50家醫(yī)院的5961例病程1年以上的2型糖尿病患者進行調查， 2011年公布的調查結果顯示，口服藥聯合胰島素治療的患者85HbA1c控制未達標（HbA1c7.0%）,中國2型糖尿病患者自我血糖管理現狀及影響因素調查

5、/news_show.jsp?id=705.html,2011-2-13.,胰島素列藥物不良事件和用藥錯誤首位,引起不良事件排名前10位藥物 1. 胰島素(8%) 2. 抗凝藥(6.2%)3. 阿莫西林(4.3%)4. 阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧芐氨-磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氫可酮/對乙酰氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬(2.1%) 8. 對乙酰氨基酚(1.8%) 9. 頭孢氨芐(1.6%) 10. 青霉素(1.3%),用藥錯誤的前10位藥物1. 胰島素(占所有用藥錯誤的4%)2. 嗎啡(2.3%)3. 氯化鉀(2.2%)4. 沙丁胺醇(1.8%

6、)5. 肝素(1.7%)6. 萬古霉素(1.6%)7. 頭孢唑啉(1.6%)8. 對乙酰氨基酚(1.6%)9. 華法林(1.4%)10. 呋塞米(1.4%),American Pharmacists Association (APhA) 2007 Annual Meeting,2007年美國藥劑師學會年會報告,血糖控制現狀不理想的原因,Gerich. Am J Med 2005;118(9A):7S11S,優(yōu)化糖尿病管理的解決之道,Gerich. Am J Med 2005;118(9A):7S11S,臨床實踐中的巨大“缺口”,基礎研究- - - - - - - - - - - - - - -

7、臨床應用,G A P,臨床研究-RCT - - - - - - - - - - - - -臨床實踐,指南- - - - - - - - - - - - - - - - -臨床,醫(yī)療- - - - - - - - - - - - - - - - -護理,知識- - - - - - - - - - - - - - - - -行動,理想- - - - - - - - - - - - - - - - -現實,轉化醫(yī)學：知行知行合一,1992 年，Science雜志首次提出B2B的概念（From the bench to bedside，從實驗室到臨床）；1996 年，Lancet第一次提出“轉化醫(yī)學”

8、 （translational medicine）一詞。,美國國家衛(wèi)生研究所(NIH)將轉化醫(yī)學定義為從實驗臺到病床，再從病床到實驗臺（“bench to bedside”and “bedside to bench”，“B2B”）的連續(xù)過程。,轉化醫(yī)學從B2B擴展為from standard of care to daily practice，打破醫(yī)學基礎與臨床、指南與實踐之間的壁壘，使臨床工作者知行合一,當胰島素已普遍使用,我們面臨的問題,如何達到指南推薦控制目標? 如何將研究成果轉化為臨床實踐?,R. Kahn.Diabetologia,2010,53:228084,成人2型糖尿病胰島素臨

9、床應用中國專家共識應運而生,共識宗旨： 立足中國本土的實際情況，將對胰島素的認知轉化為臨床切實可行的指導，規(guī)范胰島素合理臨床應用,既是世界的,更是中國的,目 錄,理想與現實之間的差距,1,立足現實 踐行共識,2,合理把握胰島素治療的時機,中國特色的胰島素治療方案,綜合考慮，客觀選擇,各學術組織對于胰島素起始時機的推薦有所不同,胰島素分泌特點決定亞裔T2DM患者需要更早啟動胰島素治療,Yutaka Seino, Japan Diabetes Society, 2005,胰島素水平(mU/ml),美國白種人,日本人,華裔及日裔美國人細胞功能低于白種人,Torrens JI,et al. Diabe

10、tes Care. 2004 Feb;27(2):354-61,p=0.0011,華裔美國人 Vs.,非西班牙裔白種人,日裔美國人 Vs.,非西班牙裔白種人,p=0.0025,（校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素）,ACTION研究：HbA1c 9.0%的患者使用口服藥血糖難以達標,0,10,20,30,40,50,60,70, 7.0%, 6.5%, 7.0%, 6.5%,8.0% 基線 9.0%,基線 9.0%,67%,15%,50%,8%,60%,0%,33%,0%,達標的患者 (%),胰島素(BIAsp 30) + 口服藥 n=102,口服藥 n=98,Risking et al.

11、 Diabetes 2006;55(Suppl. 1):A131,薈萃分析大型臨床試驗，發(fā)現起始胰島素治療時HbA1c在9.0%左右起始太遲？,RR Holman, N Engl J Med 2007; 357: 1716-30 RG Bretzel,et al.Lancet 2008; 371: 107384 H. C. Gerstein,et al. Diabet. Med. 23, 736742 (2006) Wenying et al Diabetes 2007; 56(Suppl. 1):2478-PO Shestakova et al Diabetes 2007;56(Suppl.

12、1):0632-P,中國專家共識推薦1：,以下情況不考慮口服藥物，應給予胰島素治療： 急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥 應激情況(感染,外傷,手術等) 嚴重合并癥，肝腎功能不全 妊娠期間,對于2型糖尿病患者：,目 錄,理想與現實之間的差距,1,立足現實 踐行共識,2,合理把握胰島素治療的時機,中國特色的胰島素治療方案,綜合考慮，客觀選擇,不同胰島素治療方案的特點,Jan Pearson and Margaret A. et al.The Diabetes Educator 2006; 32; 19S-27S,各個國家對胰島素治療的訴求和推薦方案不同,選擇胰島素的主要考慮因素,常用方案,4T研究設計,

13、708例兩種OAD治療的T2DM患者,加用一天兩次預混胰島素,加用一天三次餐時胰島素,第1年 比較在口服藥基礎上加用三種類型的胰島素的效果*,加用一天一次（或兩次）基礎胰島素,中午加用餐時胰島素,睡前加用基礎胰島素,第2年和第3年 如果HbA1c6.5%, 停用SUs，加用第2種類型的胰島素,三餐前加用餐時胰島素,RR Holman, N Engl J Med 2007; 357: 1716-30,*在第一年如果血糖過高則增加另一種胰島素,第1年研究結果,RR Holman, N Engl J Med 2007; 357: 1716-30,4T研究結論：各有優(yōu)劣 各取所需,RR Holman,

14、 et al. N Engl J Med 2009;361:1736-47.,綜合疾病特點和社會因素，制定適合中國2型糖尿病患者的胰島素治療方案,疾病特點： 細胞功能缺陷 患者BMI較低 餐后血糖升高更常見 飲食以碳水化合物為主 社會因素： 醫(yī)療資源相對缺乏 支付能力 醫(yī)保報銷 方便性 患者依從性,東西方2型糖尿病患者的差異,預混胰島素在中國2型糖尿病防治指南(2010年)胰島素治療中的一線地位,預混人胰島素占中國人胰島素市場總量的2/3以上,以價格計,以單位計(100 IU),來源: IMS data,中國專家共識推薦2：,胰島素初始治療方案： 基礎胰島素或預混胰島素均可作為胰島素起始治療方

15、案。（兼顧基礎和餐后血糖）,有中國特色的胰島素治療方案,目 錄,理想與現實之間的差距,1,立足現實 踐行共識,2,合理把握胰島素治療的時機,中國特色的胰島素治療方案,綜合考慮，客觀選擇,畫家薩金特的傳世之作Madame X，1916年被大都會博物館收藏。她在向后看還是向前看？,John Singer Sargent. Madame X (1856-1925),對于藝術，欣賞的角度各有不同。 對于科學，亦是如此。,人胰島素,動物胰島素,胰島素類似物,解決免疫原性問題,胰島素發(fā)展史上的兩次革命,動物胰島素,人胰島素,胰島素類似物,群英薈萃 學術爭鋒,71st ADA年會上關于胰島素的爭論： 口服藥

16、失效的T2DM病人，首選GLP-1還是胰島素？ 類似物流行的時代，人胰島素還有競爭力么？,Yes！人胰島素仍具競爭力！,Paolo Rossetti,胰島素類似物-更接近生理性胰島素分泌模式,時間（小時）,短效常規(guī)胰島素，6-8h,NPH（中性魚精蛋白胰島素 ）, 12-16 h,速效胰島素類似物， 3-5 h,長效胰島素類似物, 24 h,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,相對胰島素作用,生理性胰島素分泌模式,T1DM患者正常鉗夾試驗結果,甘精胰島素或地特胰島素與NPH在PD/PK上的差別 : 作用時間更長: 10-30%可能依賴于研究劑量 (并非在所有的研

17、究中都具有統(tǒng)計學差異) 作用更平穩(wěn)，無峰值 變異率低 (僅地特胰島素具有顯著性差異),胰島素作用曲線與劑量相關,1型糖尿病患者，正常鉗夾試驗,A. Wutte, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007; 115: 461 467,T2DM患者正常/高糖鉗夾試驗結果,甘精胰島素或地特胰島素與NPH相比差異不大: 臨床上無更長的作用時間 (地特胰島素無統(tǒng)計學差異) GIR-cmax無顯著差異，峰效應僅在高劑量時觀察到 對黎明現象（晨間高血糖）有更好的效果,T2DM患者長效類似物與NPH藥代動力學比較,葡萄糖輸注率 mol/kg/min,血糖：甘精胰島素組血

18、糖水平顯著低于NPH（P=0.044）和甘精胰島素（P=0.025）；GIR：甘精胰島素顯著高于NPH（P=0.023）和地特胰島素（P=0.006）,Diabetes Care 2011;34:13121314.,02:00,睡前,前,后,早餐,RCT研究：胰島素類似物比人胰島素更有效降低餐后血糖,Boehm et al. Diabet Med 2002;19:3939.,*,*,*,*,*,血糖,(mmol/L),*,*,預混門冬胰島素,預混人胰島素,n = 294 1型和2型糖尿病患者 *p 0.05,胰島素類似物減少嚴重低血糖事件,Boehm et al. Eur J Int Med

19、2004;15:496502,0,2,4,6,8,10,12,第1年,第2年,發(fā)生一次以上嚴重低血糖的患者比例（%）,p = NS,p = 0.04,5%,8%,10%,n = 125 2型糖尿病患者,預混人胰島素,預混門冬胰島素,No！胰島素類似物更有競爭力！,Fco. Javier Ampudia-Blasco,高,低,證據級別,CADTH meta分析 (T1DM),CADTH, OPTIMAL THE THERAPY REPORT. 2008, 2(1),CADTH: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health ，加拿大藥品

20、與衛(wèi)生技術局，獨立的加拿大國家級衛(wèi)生技術評估機構,CADTH meta分析 (T2DM),CADTH: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health ，加拿大藥品與衛(wèi)生技術局，獨立的加拿大國家級衛(wèi)生技術評估機構,CADTH, OPTIMAL THE THERAPY REPORT. 2008, 2(2),Cochrane薈萃分析(T2DM),Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD003287.

21、 Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005613. DOI:10.1002/14651858.CD005613.pub3,如何辨證解讀臨床研究的結果？,自然科學：化合物A 化合物B = 化合物C 恒定的 可計量的 醫(yī)學研究存在不確定性 遺傳背景的差異 混淆因素，如年齡，飲食習慣，飲酒，伴發(fā)癥等 患者可能并未完全服藥 A + B 可能 = C 或 D 或 E,相對風險下降(Relative Risk Reduction，RRR)是研究中常見的詞匯,UKPDS 80. N Eng J Med 200

22、8; 359. Riddle, et al. Diabetes Care. 2003;26:3080. Heller et al. Diabet Med,2004;21(7):769-775.,RRR是否都具有臨床意義？,舉例：Cochrane薈萃分析結果-長效胰島素類似物 vs. NPH,HbA1c無差異或輕度升高 (甘精胰島素 0%, 地特胰島素 +0.1%) 嚴重低血糖無差異 癥狀性低血糖減少 (甘精胰島素 相對風險 -16%)，總體低血糖減少 (地特胰島素 相對風險 -18%) 夜間低血糖減少 (甘精胰島素 相對風險 -34%, 地特胰島素 相對風險 -37%),Horvath K,

23、et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005613. DOI: 10.1002/14651858.CD005613.pub3.,評估治療方案有效性的不同指標,相對風險下降 (RRR) 絕對風險下降 (ARR) 預防一次不良事件(如低血糖)需要治療的病人數 (NNT),ARR=ER(C)-ER(I),NNT=1/ARR,相對風險下降(RRR)、絕對風險下降(ARR)與需要治療人數(NNT),對照組 干預組 人數 1000 1000 事件數 (比例) 100 (10%) 10 (1%),A

24、RR=ER(C)-ER(I),NNT=1/ARR,90%,9%,11,同樣的相對風險下降(RRR)不同的臨床意義,對照組 干預組 人數 1000 1000 事件數 (比例) 10 (1%) 1 (0.1%),ARR=ER(C)-ER(I),NNT=1/ARR,90%,0.9%,111,癥狀性低血糖相對風險下降16%,甘精胰島素：717例患者發(fā)生379次事件 (53%) NPH: 741例患者發(fā)生465次事件 (63%) 絕對風險下降(ARR): -10% 需要治療人數(NNT):為避免1例患者發(fā)生癥狀性低血糖需有10例2型糖尿病患者接受甘精胰島素治療 (9例患者接受甘精胰島素治療，但并未獲得益

25、處!),Horvath K, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005613. DOI: 10.1002/14651858.CD005613.pub3.,夜間低血糖相對風險下降37%,地特胰島素: 578例患者發(fā)生130次事件 (22%) NPH: 402例患者發(fā)生158次事件 (39%) 絕對風險下降(ARR): -17% 需要治療人數(NNT):為避免1例患者發(fā)生夜間低血糖需有6例2型糖尿病患者接受地特胰島素治療 (5例患者接受地特胰島素治療，但并未獲得益處!),Horvath

26、 K, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005613. DOI: 10.1002/14651858.CD005613.pub3.,基礎胰島素NPH在這個類似物流行的時代還有競爭力么？,NPH 最大的優(yōu)勢：價格便宜 !,什么情況下選擇胰島素類似物，才使其在低血糖方面的優(yōu)勢物有所值呢？,這些差異是否有臨床意義呢？T1DM成本效益分析,Quality-adjusted life-year，質量調整生命年 Incremental cost-effectiveness ratio，增加的費

27、用-效果比率,有限的獲益造成治療費用大大增加！,CMAJ 2009;180(4):400-7,這些差異是否有臨床意義呢？T2DM成本-效益分析,T2DM-UKPDS模型,QALY：quality-adjusted life-year，質量調整生命年 ICER：incremental cost-effectiveness ratio，增加的費用-效果比率,有限的獲益造成治療費用大大增加！,Health Technology Assessment 2010; Vol. 14: No. 36,我們需要個體化的治療方案,1. 是否有明顯的低血糖風險？,兩個均為是,胰島素類似物,平衡療效、低血糖的風險與

28、花費,NPH,2. 低血糖是否會帶來其他嚴重風險？,兩個均為否,其中一個為是,綜合考慮多種因素，選擇適宜的治療方案,在選擇2型糖尿病治療方案時，應綜合考慮控制醫(yī)療費用、患者病情及其支付能力等多方面因素。 糖尿病治療的直接費用(藥物) 糖尿病并發(fā)癥的費用 住院花費 門診花費 急診費用 后續(xù)處方費用 長期護理 家庭護理； 等。,共識摘錄,短期研究表明，胰島素類似物與人胰島素相比，控制HbA1c的能力相似，但使用更方便，在減少低血糖發(fā)生的潛在危險方面胰島素類似物優(yōu)于人胰島素，這一優(yōu)勢主要表現在1型糖尿病患者。,多項薈萃分析及臨床研究顯示，在2型糖尿病患者中，胰島素類似物在HbA1c達標率、胰島素劑量、體重、日間低血糖、嚴重低血糖和副作用方面與人胰島素相當，長效胰島素類似物對夜間低血糖的改善優(yōu)于NPH。,共識摘錄,藥物經濟學已經成為評價臨床治療方案的重要手段之一。在選擇2型糖尿