1、,新型長效胰島素類似物 - 諾和平（地特胰島素）,在合理解決胰島素治療障礙中的優(yōu)勢(shì),解放軍總醫(yī)院 竇京濤,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙 諾和平合理解決胰島素治療的障礙,主要內(nèi)容,諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長效機(jī)制 諾和平有效控制血糖 諾和平安全控制血糖 諾和平顯著減少體重增加,低血糖和體重增加是胰島素治療最主要的障礙,Base: all patients included in final analysis.,“我一直擔(dān)心疾病會(huì)惡化.”,“我對(duì)我的體重感覺非常焦慮.”,“我非常擔(dān)心低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn).”,患者百分?jǐn)?shù),“我的糖尿病使我擔(dān)心我的 經(jīng)濟(jì)前景.”,47,43,40,55,49,39,3

2、3,23,來自,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙 諾和平合理解決胰島素治療的障礙,主要內(nèi)容,諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長效機(jī)制 諾和平有效控制血糖 諾和平安全控制血糖 諾和平顯著減少體重增加,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28

3、,Lys,Pro,諾和平的化學(xué)結(jié)構(gòu),Pro,Lys,地特胰島素去掉了B30 的Thr，在B29 連接了?；氖耐樗?des-threonine B30 myristilated = detemir,Karsholm 5:1-8.,Capillary membrane,6聚體的穩(wěn)定性 雙6聚體的形成 白蛋白的結(jié)合,Capillary blood,皮下組織,中性澄清液 PH=7.4,地特胰島素在血液中,血漿白蛋白結(jié)合,諾和平的作用機(jī)制,延遲作用的位點(diǎn),主要的延遲作用 增強(qiáng)皮下自我聚合,不再延遲 與受體結(jié)合,皮下組織,循環(huán),組織間液,次要的延遲作用 與白蛋白可逆結(jié)合 緩沖吸收的差異,諾和平與白蛋白

4、結(jié)合不會(huì)影響白蛋白和其他藥物的結(jié)合,在治療劑量，諾和平只占有白蛋白結(jié)合位點(diǎn)的極小部分。白蛋白超過胰島素60,000 多倍。 每個(gè)白蛋白上有8 個(gè)結(jié)合位點(diǎn)可以結(jié)合諾和平。,獨(dú)特的與白蛋白相結(jié)合設(shè)計(jì) 在血液中起到重要緩沖作用,諾和平的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制小結(jié),注射部位自我聚合，與皮下組織和血液循環(huán)中的白蛋白可逆性結(jié)合,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙 諾和平合理解決胰島素治療的障礙,主要內(nèi)容,諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長效機(jī)制 諾和平有效控制血糖 諾和平安全控制血糖 諾和平顯著減少體重增加,Perugia group 的研究,大多數(shù)研究顯示和甘精胰島素相似的藥效學(xué)曲線,鉗夾實(shí)驗(yàn)中諾和平的藥效學(xué)曲線,鉗夾實(shí)

5、驗(yàn)中甘精胰島素的藥效學(xué)曲線,Perugia group的研究,不是所有實(shí)驗(yàn)均顯示無峰,0.4 U/kg,0.8 U/kg,諾和平,甘精胰島素,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,葡萄糖輸注率 (mg/kg/min),時(shí)間 (小時(shí)),諾和平作用時(shí)間長達(dá)24小時(shí)與甘精胰島素相似,Klein O et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299,諾和平1天1次注射與甘精胰島素具有相似全天血糖譜,胰島素注射,甘精 胰島素,諾和平,血糖（mg/dl）,King A. Diabetes,

6、Obesity and Metabolism, 11, 2009, 6971,平均劑量：諾和平 ，26.3U/天；甘精胰島素，26.6U/天,隨機(jī)、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測(cè)定全天血糖譜,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,諾和平1天1次注射與甘精胰島素相比HbA1c控制相似,全天血糖譜相似同時(shí)具有相似的注射劑量,Philip Raskin. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25: 542548.,低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙 諾和平合理解決胰島素治療的障礙,主要

7、內(nèi)容,諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長效機(jī)制 諾和平有效控制血糖 諾和平安全控制血糖 諾和平顯著減少體重增加,設(shè)計(jì)胰島素類似物的目標(biāo),Efficacy 有效性,Kinetics 動(dòng)力學(xué),Safety 安全性,Maintain or Improve: 保持或改善：,安全性的改善或保持是設(shè)計(jì)胰島素類似物的關(guān)鍵領(lǐng)域,分子安全性,代謝安全性,分子安全性 促有絲分裂和遺傳毒性 必須至少與人胰島素一樣,在胰島素受體上作用的持續(xù)時(shí)間,與IGF-I 受體結(jié)合的強(qiáng)度,胰島素,胰島素受體,代謝效應(yīng) （例如：葡萄糖攝?。?促有絲分裂效應(yīng) （例如：細(xì)胞增殖）,胰島素類似物的分子安全性與受體有關(guān),胰島素類似物與胰島素受體、IGF-

8、I受體的相互作用應(yīng)與人胰島素相似才安全,IGF-1受體,從胰島素受體的緩慢解離增強(qiáng)了促有絲分裂能力,Hansen BF, et al. Biochem.J. 1996; 315: 2719,人胰島素,解離緩慢 解離快速* ,Less mitogenic More mitogenic 促有絲分裂能力弱 促有絲分裂能力強(qiáng), Ratio mitogenic:metabolic activity促有絲分裂/代謝活性比值 *Dissociation rate constant 分離速率常數(shù)(Kd),體外研究發(fā)現(xiàn)更高的IGF-1R 親和力與細(xì)胞增殖相關(guān),Kohn et al. Peptides 2007;

9、28:935-48.,人胰島素,log(相對(duì)細(xì)胞增殖能力）,log（相對(duì)IGF-1R親和力）,諾和諾德研發(fā)的類似物是安全的,低IGF-1受體親和力 平衡IGF-1受體與胰島素受體的親和力，等于或低于人胰島素 從胰島素受體迅速解離,諾和諾德所有研發(fā)的候選胰島素類似物必須顯示:,胰島素類似物的比較,Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999,地特胰島素平衡了：胰島素受體、 IGF-1受體親和力、 快速胰島素受體解離,Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999; data on file,FDA專家意見地特胰島素（諾

10、和平）,地特胰島素與結(jié)構(gòu)相關(guān)的IGF-1受體的結(jié)合親和力低，和它與胰島素受體的親和力是相似的。所以，地特胰島素和人胰島素在胰島素與IGF-1受體親和力的比例上是大致相近的。地特胰島素的促有絲分裂能力與人胰島素相比降低約10倍。 美國FDA對(duì)地特胰島素的藥理學(xué)和毒理學(xué)回顧，2003年,Center for Drug Evaluation And Research Application Number:21-536,P6,地特胰島素21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的薈萃分析人口學(xué)資料: 地特胰島素 vs. NPH,Dejgaard et al. submitted,EASD Website,地特胰島素惡性腫

11、瘤發(fā)生率低于人胰島素NPH,FDA專家意見甘精胰島素,很多體外細(xì)胞系的研究顯示HOE901甘精胰島素與人胰島素產(chǎn)品相比與IGF-1受體的親和力增高48倍。在骨肉瘤細(xì)胞中應(yīng)用TdR摻入法分析顯示HOE901的促有絲分裂活性比人胰島素增高35倍這些體外研究的發(fā)現(xiàn)與人類臨床應(yīng)用之間的顯著性和相關(guān)性有待研究 美國FDA對(duì)甘精胰島素的藥理學(xué)和毒理學(xué)回顧，2000年,Center for Drug Evaluation And Research Application Number:21-082,P4,Diabetologia- 甘精胰島素和癌癥相關(guān)性的研究,德國研究（127,031例患者）中，來得時(shí)呈劑

12、量依賴性地與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與人胰島素相比在每日劑量50U時(shí)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）顯著增加至1.31（95可信區(qū)間 1.20-1.42）。日劑量更高時(shí)，與人胰島素相比相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。 瑞典研究 （114,841例患者）證實(shí)了上述研究的結(jié)論，來得時(shí)與其它胰島素相比乳腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.99（95可信區(qū)間 1.31-3.03），但是對(duì)于其它類型的腫瘤沒有發(fā)現(xiàn)顯著聯(lián)系。 蘇格蘭 (49,197例患者）研究顯示，在單獨(dú)應(yīng)用來得時(shí)的患者，來得時(shí)與其它胰島素相比所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有輕微顯著增加，但是作者將這種小幅度增加歸因?yàn)槿巳旱姆峙淦小?英國研究（62,809例患者)沒有證實(shí)來得時(shí)與其它胰島素相比與癌癥

13、風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但是顯示了二甲雙胍在癌癥發(fā)生過程中的保護(hù)作用， 一篇伴隨的評(píng)論文章就此內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)的討論。, Diabetologia (2009) 52:17321744 Diabetologia (2009) 52:17451754 Diabetologia (2009) 52:17551765 Diabetologia (2009) 52:17661777,進(jìn)一步的研究顯示諾和平使用安全MCF7細(xì)胞系中各種胰島素促增殖作用, p0.05,賴脯胰島素,MCF7,牛胰島素,短效人胰島素,甘精胰島素,諾和平,門冬胰島素,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,對(duì)照,

14、1.5nM,增殖的倍數(shù) (與對(duì)照組相比),150nM,1.5M,n=20,15nM,Shukla A, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(2):429-41.,1.5,2.0,1.0,0.5,0,p 0.05,對(duì)照,1.5pM,15pM,150pM,n=20,短效人胰島素,甘精胰島素,MCF7,增殖的倍數(shù) (與對(duì)照組相比),1型糖尿病患者和健康志愿者注射甘精胰島素1-11天， 其血清游離胰島素水平為70-90pmol/L, 注射后峰值220pmol/L (Heise et al. 2002, 2004, Gerich et al. 2006, Becker

15、 et al. 2008).,在MCF7細(xì)胞中治療濃度的甘精胰島素促增殖作用高于人胰島素,Shukla A, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(2):429-41.,45th EASD 的立場(chǎng) 患者不需要停用甘精胰島素 需要進(jìn)一步的研究 患者有權(quán)利了解整個(gè)事件和過程,EASD Website,Edwin Gale,胰島素類似物促有絲分裂能力的最新研究,Doris Mayer Archives of Physiology and Biochemistry, 2010-1 Sommerfeld PLOS ONE (Public Library of Scien

16、se,2010 -3),胰島素類似物與細(xì)胞增殖作用的一項(xiàng)新研究,Perceptions vs Reality Optimal dosing of Levemir,39,研究方法,Mayer 5(3):e9540.,甘精胰島素在注射部位部分(50%)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率存在個(gè)體差異,甘精胰島素在循環(huán)中部分(46-98%)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率存在顯著個(gè)體差異,代謝安全性 低血糖的風(fēng)險(xiǎn)必須等于或低于 人胰島素,地特胰島素個(gè)體內(nèi)變異小 與甘精和NPH相比,胰島素變異少的 臨床意義是什么 ?,從胰島素變異性到低血糖風(fēng)險(xiǎn),2型糖尿病的研究,SD of self-measured FBG/FPG,(mm

17、ol/l),多項(xiàng)研究一致表明地特胰島素減少空腹血糖波動(dòng),諾和平,NPH胰島素,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,1,2,3,4,5,Vague,Pieber,Home,Robertson,Klendorf,Russell-Jones,Hermansen,Ralov,Haak,*p0.05,Hermansen,HbA1c,*,*,*,*,*,*,*,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0.0,諾和平減少夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)（）,Vague,De Leeuw,Home,Robertson,Klendorf,Russell-Jones,Hermansen B-B,*p 0.05, *p

18、 0.001 IDet vs. NPH,多項(xiàng)研究一致表明：諾和平減少夜間低血糖,-50%,-32%,-26%,-55%,-0.6,Hermansen B-OAD,*,-55%,Philis-Tsimikas,*,-65%,-0.7,-26%,-34%,-53%,達(dá)到相同HbA1c時(shí)諾和平比NPH減少20低血糖,Heller 25: 542548.,低血糖事件（事件/患者/年）,NS,地特胰島素替換甘精胰島素治療-低血糖事件減少,1型糖尿病,2型糖尿病,全部低血糖,夜間低血糖,p0.05； p 0.001； p 0.0001,Int J Clin Pract, March 2009, 63, 3, 425432,地特胰島素,安全優(yōu)勢(shì),低血糖和體重增加是胰島素治療的主要障礙 諾和平合理解決胰島素治療的障礙,主要內(nèi)容,諾和平的分子結(jié)構(gòu)及長效機(jī)制