1、第八章 藥物相互作用,一、藥物相互作用定義 二、聯(lián)合用藥與相互作用 三、藥物的相互作用分類(lèi)和發(fā)生機(jī)制 四、藥物相互作用引起的嚴(yán)重不良反應(yīng) 五、藥物相互作用引起不良反應(yīng)的預(yù)防,一、藥物相互作用（Drug Interaction）,定義：同時(shí)或相繼使用兩種或兩種以上藥物時(shí)，其中一種藥物其作用的大小、持續(xù)時(shí)間甚至性質(zhì)受到另一藥物的影響而發(fā)生明顯改變的現(xiàn)象。,相互作用對(duì) (interaction pair) ：藥效發(fā)生變化的藥物稱(chēng)為目標(biāo)藥(object drug 或index drug)，引起這種變化的藥物稱(chēng)為相互作用藥(interacting drug)。,發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險(xiǎn)人群,患各種慢性疾

2、病的老年人； 需長(zhǎng)期應(yīng)用藥物維持治療的病人; 多臟器功能障礙者； 接受多個(gè)醫(yī)療單位或多名醫(yī)師治療的病人。,發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險(xiǎn)藥物,抗癲癇藥物 (苯妥英鈉) 心血管病藥物 (奎尼丁、普萘洛爾、地高辛) 口服抗凝藥 (華法林、雙香豆素) 口服降糖藥 (優(yōu)降糖) 抗AIDS病藥 (蛋白酶抑制劑:利托那韋 ) 抗生素及抗真菌藥 (紅霉素、利福平、酮康唑) 消化道用藥：西米替丁、西沙必利,藥物相互作用的嚴(yán)重程度,輕度藥物相互作用 造成的影響臨床意義不大，無(wú)需改變治療方案。 如對(duì)乙酰氨基酚能減弱呋塞米的利尿作用，但并不會(huì)顯著影響臨床療效，也無(wú)需改變劑量。,藥物相互作用的嚴(yán)重程度,中度藥物相互作用：藥

3、物聯(lián)用雖會(huì)造成確切的不良后果，但臨床上仍會(huì)在密切觀察下使用。 如已知異煙肼與利福平合用可引起中毒性肝炎的發(fā)生率升高，但這一聯(lián)合用藥仍是臨床上常用的抗結(jié)核化療方案。,藥物相互作用的嚴(yán)重程度,重度藥物相互作用 藥物聯(lián)用會(huì)造成嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，需要改變劑量、藥物和給藥方案。 如特非那定與酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一個(gè)聯(lián)用藥物,二、聯(lián)合用藥與藥物相互作用,聯(lián)合用藥目的 提高療效，減少不良反應(yīng)，延緩機(jī)體耐藥性、 病原體耐藥性的產(chǎn)生。 聯(lián)合用藥結(jié)果 協(xié)同作用、拮抗作用,協(xié)同作用,1.相加作用 合用后藥物作用等于個(gè)藥單獨(dú)應(yīng)用時(shí)所產(chǎn)生的作 用的總和。 注意：如果用相同藥理作用的兩種藥物，其結(jié)

4、果可能相加，藥物主要作用和副作用均可相加。見(jiàn)表1。,總和作用 將兩種作用相似但作用部位或作用機(jī)制不同的 藥物合用，所產(chǎn)生作用等于各藥單用的總和。 例：氫氯噻嗪作為基礎(chǔ)降壓藥和各類(lèi)降壓藥合用 治療 各期高血壓病，即可增強(qiáng)療效，減少給藥劑量又可對(duì)抗其他降壓藥引起的水、鈉潴留的副作用。,2.增強(qiáng)作用 藥物合用后藥理作用大于個(gè)藥單獨(dú)應(yīng)用時(shí)所產(chǎn)生的作用的總和。 例：雙異丙吡胺與受體拮抗藥均有負(fù)性肌力、減慢心率作用，合用作用增強(qiáng)，可導(dǎo)致竇性心動(dòng)過(guò)緩，傳導(dǎo)阻滯，甚至導(dǎo)致心跳驟停。,表1 相加或協(xié)同作用,指兩藥聯(lián)合所產(chǎn)生的效應(yīng)小于單獨(dú)應(yīng)用 其中一種藥物的效應(yīng)。 分類(lèi)： 生理性拮抗、生化性拮抗、藥理 性拮抗、化

5、學(xué)性拮抗。,2.拮抗作用,生理性拮抗 這種作用基于兩藥有相反作用，因此合并用藥 后可以相互抵消作用。 例： 嗎啡中毒時(shí)所導(dǎo)致呼吸嚴(yán)重抑制，可被呼 吸中樞興奮藥尼可剎米所對(duì)抗；氯丙嗪與腎上 腺素合用，氯丙嗪具有受體阻斷作用，可以 逆轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用。,藥理性拮抗 主要指受體的阻斷作用。 例 苯海拉明可以阻斷組胺的作用。,生化性拮抗 甲藥對(duì)乙藥的藥動(dòng)學(xué)的影響，使之血漿蛋白結(jié)合 率降低、生物轉(zhuǎn)化加快或減慢、或排泄加速；使 之作用減弱。 例： 苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，增加其他藥物 的代謝，使之作用減弱。,化學(xué)性拮抗 兩種藥物通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而相互抵消作用。 例： 肝素帶高度負(fù)電荷，甲苯胺藍(lán)和魚(yú)精蛋 白

6、帶有正電荷，能中和肝素的負(fù)電荷，從而對(duì) 抗其抗凝作用。,聯(lián)合用藥數(shù) (種),不良反應(yīng)發(fā)生率 (%),2-5,4,6-10,10,11-15,28,16-20,54,聯(lián)合用藥種類(lèi)數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率,不合理的多藥聯(lián)用(1),對(duì)藥物的藥理作用不甚了解，只是對(duì)癥處理, 忽視整體狀態(tài) 范某，患慢性肝病、糖尿病，空腹血糖10-12mmol/L?？诜窳斜倦?2.5mg tid, 一個(gè)月后，因心率加快而加用普萘洛爾10mg tid, 一周后患者突然昏迷，測(cè)血糖僅0.11mmol/L,不合理的多藥聯(lián)用(2),多科治療、多渠道給藥 史某，男，70歲。主訴頭暈并昏倒多次， 神經(jīng)科診斷為一過(guò)性腦供血不足，口服

7、尼莫地平，乙酰水楊酸，后因冠心病、早搏，內(nèi)科醫(yī)生給予地爾硫卓及長(zhǎng)效硝酸異山梨醇，上述藥同服后患者感全身發(fā)熱，暈倒次數(shù)增多,三、藥物的相互作用,1. 藥劑學(xué)相互作用 2. 藥劑學(xué)相互作用 3. 藥劑學(xué)相互作用,1. 藥劑學(xué)相互作用,定義 指藥物合用時(shí)，由于制劑不合理，發(fā)生直接物 理或化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致藥物作用改變，即一般所稱(chēng) 的化學(xué)或物理配伍禁忌，也稱(chēng)為物理化學(xué)性相 互作用，大部分可歸于體外作用。 表現(xiàn) 沉淀；氧化、分解；影響生物利用度。,酸性藥液與堿性藥液合用時(shí)，可發(fā)生沉淀反應(yīng) 例1：酸性藥物鹽酸氯丙嗪注射液同堿性藥物異戊巴比妥 鈉注射液混合，可造成兩者或兩者之一的沉淀； 例2：肝素與阿米卡星、胺碘

8、酮、紅霉素、嗎啡、異丙嗪 在注射器內(nèi)混合時(shí)，510min內(nèi)可出現(xiàn)沉淀。,沉淀,維生素C注射液在pH值6以上易被氧化，故不宜與堿性的氨茶堿、谷氨酸鈉等注射液合用； 氨基苷類(lèi)抗生素與羧芐西林混合于靜脈滴注液中，可因氨基苷類(lèi)抗生素的氨基與羧芐西林的-內(nèi)酰胺環(huán)之間發(fā)生化學(xué)性相互作用而滅活； 葡萄糖溶液中不能加入下列藥物：氨芐西林、氨茶堿、可溶性巴比妥類(lèi)、紅霉素、卡那霉素、可溶性磺胺類(lèi)、華發(fā)林等。,氧化、分解失效,例如：,以高滲葡萄糖注射液稀釋20%磺胺嘧啶鈉 靜滴治療流行性腦膜炎，溶解度下降，析出結(jié)晶造成血管栓塞死亡，誤診為治療無(wú)效死亡。,藥物固體劑型可能與賦型劑發(fā)生相互作用，使藥物的生物利用度因固體

9、劑型的不同配方而發(fā)生變動(dòng)。,影響生物利用度,2. 藥動(dòng)學(xué)相互作用,定義 指一種藥物能使另一種藥物的吸收、分布、化謝和 排泄等環(huán)節(jié)發(fā)生變化，從而影響另一種藥物的血漿 濃度，進(jìn)一步改變其作用強(qiáng)度。,影響藥物吸收的相互作用,pH 胃排空、腸運(yùn)動(dòng) 復(fù)合物形成,較快或較慢 不完全或更完全,吸收,機(jī)制,結(jié)果,Drug B,Drug A,Drug B + Drug A,胃腸道吸收過(guò)程中的相互作用, 藥物理化性質(zhì)方面的相互作用 藥物合用在胃腸內(nèi)可相互作用，形成絡(luò)合物或復(fù)合物，從而影響藥物的吸收。 例如：鈣鹽可與四環(huán)素類(lèi)形成難吸收的絡(luò)合物；鐵劑可降低四環(huán)素及青霉胺的吸收；氫氧化鋁凝膠影響乙胺丁醇、地高辛的吸收。

10、, 胃排空或腸蠕動(dòng)的影響 改變胃排空或腸蠕動(dòng)速度的藥物能影響其他口服藥的吸收。例如嗎丁啉加速胃的排空，從而可使某些藥物的吸收減少。 例如：抗膽堿藥物（阿托品、嗎啡等）可使胃排空延緩，使有些藥物的峰濃度降低，達(dá)峰時(shí)間變慢；也可使腸蠕動(dòng)減慢，消化液分泌減少，從而使其他藥物如抗凝藥吸收減少。,注意： 地高辛特別是地高辛緩釋制劑，在腸道內(nèi)溶解度小而慢，與抑制腸蠕動(dòng)的藥物合用（丙胺太林），可促進(jìn)其吸收，可使其濃度提高30%左右；如與促腸蠕動(dòng)的藥物合用（胃復(fù)安）合用，可減少其吸收?？墒蛊錆舛冉档汀?但是，如口服地高辛溶液，則丙胺太林對(duì)其吸收無(wú)影響。, 胃腸道pH的影響 胃腸道pH的影響改變，可影響藥物的解

11、離度和吸收率。例如，應(yīng)用抗酸藥后，提高了胃腸道的pH，此時(shí)如果同服弱酸性的藥物，由于弱酸性藥物在堿性環(huán)境中解離部分增多，故吸收減少。,分布過(guò)程中的相互作用,主要表現(xiàn)在藥物與血漿蛋白結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng) 當(dāng)藥物合用時(shí)，它們可在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性相互置換現(xiàn)象，結(jié)果是與蛋白結(jié)合部位結(jié)合力較高的藥物可將另一種結(jié)合力較低的藥物從血漿蛋白結(jié)合部位上置換出來(lái)，使后一種藥物的游離型增多，因而藥理活性也增強(qiáng)。,兩個(gè)藥物可逆地與血漿蛋白的同一結(jié)合點(diǎn)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換，是否能提高其中某藥的游離型血藥濃度而引起后果，取決于兩個(gè)條件： 蛋白結(jié)合率大于90%； 被置換出的藥物的分布容積小于0.15l/kg。,例如保泰松、乙酰水楊酸

12、、苯妥英鈉等都是強(qiáng)力置換劑，合用時(shí)可將雙香豆素從蛋白結(jié)合部位置換出來(lái)，由于游離型增加而可能引起出血。臨床上常見(jiàn)相互作用如表2所示。,表2 臨床上常見(jiàn)藥物相互作用,代謝過(guò)程中的相互作用,有些藥物可誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性增加 從而使許多其他藥物或誘導(dǎo)劑本身的代謝大大加速，導(dǎo)致藥效減弱，見(jiàn)表3。 反之，有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性 從而使許多其他藥物的代謝大大減慢，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)，并有可能引起中毒，見(jiàn)表4。,表3 酶促作用引起的藥物相互作用,表4 酶抑作用引起的藥物相互作用,排泄過(guò)程中的相互作用,1. 影響腎小管分泌 腎小管分泌是一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，需要特殊的轉(zhuǎn)動(dòng)載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體。當(dāng)兩種

13、酸性藥物或堿性藥物合用時(shí)，可相互競(jìng)爭(zhēng)載體而出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象，從而使其中一藥由腎小管分泌減少，影響其從腎排泄。,表5 腎小管分泌有相互作用的藥物,排泄過(guò)程中的相互作用,2. 影響尿液pH 腎小管重吸收主要是被動(dòng)吸收，因此藥物的解離度對(duì)其有重要影響。弱酸性藥物在酸性尿液中，非離解型，脂溶性高，易被腎小管現(xiàn)吸收，排出較少；而在堿性尿液中，則其解離度增大，脂溶性下降，再吸收減少，從尿中排出增多。,表6 尿液酸堿性對(duì)藥物排泄的影響,3. 藥效學(xué)相互作用,定義 是指藥物合用，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對(duì)血藥濃度并無(wú)明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。,（1）與受體結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng) 例

14、如：阿托品拮抗M膽堿受體激動(dòng)劑，普萘洛爾拮抗-腎上腺素受體激動(dòng)劑，酚妥拉明拮抗-腎上腺素受體激動(dòng)劑，鈉鈉絡(luò)酮拮抗嗎啡等。,（2）敏感化現(xiàn)象 一種藥物可使組織或受體對(duì)另一種藥物的敏感性增強(qiáng)，即為敏感化現(xiàn)象。 例如：排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對(duì)強(qiáng)心甙敏感化，容易發(fā)生心律失常。,（3）神經(jīng)遞質(zhì)的影響 單胺氧化酶抑制劑（如優(yōu)降寧等）與麻黃素、間羥胺等藥物合用，可使去甲上腺素從貯存部位大量釋放而引起血壓升高，甚至高血壓危象； 單胺氧化酶抑制劑與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、左旋多巴合用亦能引起高血壓危象。,（4）藥理效應(yīng)的協(xié)同 藥理效應(yīng)相同的兩藥合用時(shí)，它們的效應(yīng)可以協(xié)同，如不減量使用，有可能中毒。 例如：阿

15、托品必氯丙嗪合用時(shí)，可引起膽堿能神經(jīng)功能過(guò)度低下的中毒癥狀；氨基甙類(lèi)抗生素與硫酸鎂合用，可加強(qiáng)硫酸鎂引起的呼吸麻痹；氨基甙抗生素互相配配伍，抗菌作用相加，但耳、腎霉性亦增加。,1. 高血壓危相 如單胺氧化酶抑制劑（格列本脲、呋喃唑酮）與麻黃堿、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、左旋多巴合用，會(huì)引起NA大量堆積，導(dǎo)致高血壓危相。 2. 嚴(yán)重低血壓反應(yīng) 氯丙嗪不宜于氫氯噻嗪、呋塞米， 這些利尿藥具有降壓作用，可以明顯增強(qiáng)氯丙嗪的降壓反應(yīng)，引起嚴(yán)重的低血壓。,三、藥物的相互作用引起的嚴(yán)重不良反應(yīng),3. 心率失常 強(qiáng)心苷類(lèi)不宜與排鉀利尿藥如氫氯噻嗪合 用，因后者可致血鉀降低，可誘發(fā)心率失常。 4. 出血 肝素與阿司匹林合用時(shí)，后者可抑制血小板聚 集，合用后抗凝作用大大加強(qiáng)，有出血危險(xiǎn)。 5. 呼吸肌麻痹 全身麻醉藥、琥珀膽堿、硫酸鎂，因?yàn)?合用可致呼吸肌麻痹。,6. 低血糖反應(yīng) 口服降糖藥不宜與保泰松、呋噻米合用， 后兩者血漿蛋白結(jié)合率高，可致前者