1、謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所 ,對(duì)仿制藥研發(fā)“兩座大山的深入解析,有關(guān)物質(zhì)部分,如何科學(xué)、客觀、理性地進(jìn)行仿制制劑研發(fā)中有關(guān)物質(zhì)研究, 闡述原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須擬定有關(guān)物質(zhì)的原理 闡述制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不擬定有關(guān)物質(zhì)的情形 當(dāng)原料藥 0天制劑 2年制劑，有關(guān)物質(zhì)皆未變化，則可不擬定。 但注射劑必須擬定。（因前幾年的“藥害事件”）。,“有關(guān)物質(zhì)皆未變化”的具體含義, 14號(hào)資料穩(wěn)定性考核數(shù)據(jù)中，單個(gè)雜質(zhì)量和總雜質(zhì)量測(cè)定數(shù)據(jù)波動(dòng)范圍均在0.02%以內(nèi)。（著重詮釋） 引申至自身對(duì)照法與歸一化法的“互換妙用”。 引申至穩(wěn)定性考核數(shù)據(jù)間的“相輔相成性”。 (1) 有關(guān)物質(zhì)與含量間。（有關(guān)物質(zhì)間見上） (2

2、) 各時(shí)間點(diǎn)含量間。（無(wú)變化必須在2.0%以內(nèi)波動(dòng)） (3) 列舉令人哭笑不得的案例。（資料中色譜圖的注釋）,雜質(zhì)量控制在0.02%范圍內(nèi)波動(dòng)的試驗(yàn)技巧, 從首張液相圖譜開始，最小峰面積便設(shè)定為原料藥/0.03%或制劑/0.05%。（闡述原理和眾多案例） 。 液相使用技巧 (1) 必須保證空白溶劑色譜圖測(cè)定理想！ (2) 梯度洗脫注意事項(xiàng)（流動(dòng)相組成與洗脫設(shè)定）。 (3) 安裝色譜柱的技巧與清洗色譜柱法則。 (4) 最低檢出限的“畫龍點(diǎn)睛之筆”（相當(dāng)于）,仿制藥研發(fā)中“有關(guān)物質(zhì)” 研究思路, 剖析既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (1) 著重看制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、而非原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (2)進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)現(xiàn)今皆為代號(hào)、

3、不要想獲得雜質(zhì)對(duì)照品、且無(wú)需獲得。 原研制劑盡可能獲取不同時(shí)間段的多個(gè)批號(hào)。 原研制劑必須同仿制制劑一起進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性考核試驗(yàn)，觀測(cè)雜質(zhì)變化情況（測(cè)定酌情），獲得所謂的“雜質(zhì)譜”。（注意積分）,仿制藥研發(fā)中“有關(guān)物質(zhì)” 研究思路, 針對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中已規(guī)定的已知雜質(zhì) （一般為不斷增加雜質(zhì)、即降解雜質(zhì)） (1) 原研制劑肯定存在，且在不斷增加 (2) 只要仿制制劑沒有超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的限度值即可，即便超出原研制劑量。 (3) 不排除極個(gè)別情況。（講述） (4) 三類仿制時(shí)，根據(jù)原研品6個(gè)月結(jié)果擬定。,仿制藥研發(fā)中“有關(guān)物質(zhì)” 研究思路, 針對(duì)未知雜質(zhì) (1) 原研制劑也存在，且雜質(zhì)量在

4、0.1%以上。 原研制劑6個(gè)月考核結(jié)果，該雜質(zhì)量無(wú)變化。 仿制制劑該雜質(zhì)量不應(yīng)超出原研制劑，且 6個(gè)月考核結(jié)果，該雜質(zhì)量也無(wú)變化。結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需專門控制，籠統(tǒng)要求即可。 如未知雜質(zhì)不得過0.2%。（雜質(zhì)量為0.15%情況）,仿制藥研發(fā)中“有關(guān)物質(zhì)” 研究思路, 針對(duì)未知雜質(zhì) (2) 原研制劑不存在 仿制制劑該雜質(zhì)量在0.05% 0.10%，可以。 結(jié)論：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需專門控制，籠統(tǒng)要求即可。 如未知雜質(zhì)不得過0.1%。（雜質(zhì)量為0.08%情況）,仿制藥研發(fā)中“有關(guān)物質(zhì)” 研究思路, 針對(duì)未知雜質(zhì) (3) 原研制劑不存在 仿制制劑中該雜質(zhì)量超出0.10%。 結(jié)論：切勿“鉆牛角尖 做雜質(zhì)藥理

5、毒理研究”，那就陷入了“羅生門”！ 解決辦法：從原料藥或制劑工藝入手,理 清 思 路 ,第一步：查詢各類質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二步：測(cè)定原研制劑（包括3個(gè)月加速試驗(yàn)）第三步：測(cè)定仿制制劑所用的原料藥。第四步：測(cè)定0天仿制制劑。第五步：測(cè)定6個(gè)月仿制制劑與參比制劑。 綜合考慮結(jié)果，擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),舉例：鹽酸普拉克索片的仿制,進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：梯度洗脫、3個(gè)波長(zhǎng)、13個(gè)代號(hào)雜質(zhì)（且分別有校正因子、相對(duì)保留時(shí)間等）。第一步：勿更改梯度洗脫、仍為3個(gè)波長(zhǎng)。第二步：測(cè)定原研品，設(shè)定最小峰面積為0.05%。結(jié)果僅檢出1個(gè)不斷增加雜質(zhì)（加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)）和2個(gè)大于0.10%雜質(zhì)，其他雜質(zhì)均未檢出。第三步：液質(zhì)聯(lián)

6、用測(cè)定出增加雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式，推算出降解途徑；合成并獲得該雜質(zhì)對(duì)照品，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中既可擬定采用雜質(zhì)對(duì)照品測(cè)定該目標(biāo)雜質(zhì)、也可擬定采用“相對(duì)保留時(shí)間-校正因子結(jié)合法”。第四步：對(duì)于另2個(gè)大于0.10%、但不增加雜質(zhì)，仿制制劑也應(yīng)不增加，且含量未超出原研制劑，即可。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用籠統(tǒng)法測(cè)定即可。,舉例：復(fù)方制劑有關(guān)物質(zhì)研究思路,第一步：查詢每一個(gè)主成分單方制劑國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，觀測(cè)是否有目標(biāo)降解雜質(zhì)。（應(yīng)可尋找到）第二步：通過雜質(zhì)譜比較，對(duì)未變化/增加的雜質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不予擬定（原研制劑一定要平行做穩(wěn)定性考核試驗(yàn)）。第三步：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅擬定降解雜質(zhì)，既可擬定采用雜質(zhì)對(duì)照品法、也可擬定采用“相對(duì)保留時(shí)間-校正

7、因子結(jié)合法”。第四步：不建議采用籠統(tǒng)法測(cè)定未知雜質(zhì)。,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定法, 雖首選雜質(zhì)對(duì)照品法，但對(duì)照品的獲得與驗(yàn)證令人發(fā)憷！（自行酌情定奪） 樂于采用“相對(duì)保留時(shí)間-校正因子結(jié)合法” 。(1) 雜質(zhì)對(duì)照品僅用于研究時(shí)驗(yàn)證校正因子（如何驗(yàn)證）和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用（講述如何配制該溶液）。(2) 為確保相對(duì)保留時(shí)間的準(zhǔn)確性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須指明色譜柱型號(hào)與具體參數(shù)。（絕不要認(rèn)為這樣不好、恰相反！）(3) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)既可用雜質(zhì)對(duì)照品、又可用強(qiáng)破壞試驗(yàn)法。建議：該實(shí)驗(yàn)應(yīng)盡可能擬定。,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用強(qiáng)破壞試驗(yàn)法驗(yàn)證系統(tǒng)適用性的典型圖譜,強(qiáng)破壞試驗(yàn)的深度剖析, 對(duì)該理念產(chǎn)生的歷史背景 試驗(yàn)結(jié)論：基本上沒有推翻既有色譜條件，實(shí)際是 破壞方法：沒有統(tǒng)一規(guī)定、自己看著