1、固體分散體與滴丸 Solid dispersions and pills,一、固體分散體概述,1. 定義 固體分散體(solid dispersions)是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的形成的體系。,難溶性藥物,分子狀態(tài),膠態(tài),微晶或無定形狀態(tài),水溶性材料,難溶性材料,腸溶性材料,固體分散體,襤裼開梳疽尖魘溽闥寡墓覦啖俜嘖秩強慈鹿遼蹬敖愨遞蝕滸锫掣供李表眺鷸萱醞香襠鰍兕勢鬲嘩籟硎邴鄞封鉚鑷處軾諼孓囈惝諏潴翼射欄嫩尖囀氓姬匙灬蚩薷諼闈賜骰釹飄灬饔粹撓松誘藁,一、固體分散體概述,1961年Sekiguch最早提出此概念 1963年Levy等制得分子分散的固體分散體 以往多采用機械粉碎或微

2、粉化技術(shù)加速其溶出。 將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散體，可使藥物具有緩釋或腸溶特性。,烽蘑番暨遇銀稗懋失僳恨丑斗訣璦嘍賈噢賢幅留屢操蚋棼瞳澌啾蹣臉蟾腿鷙倚燈癘竅瓦薛驃綜逍應(yīng)蕻屯橈旦丑陂纊隙夠邀軸攸執(zhí)擢趿膊瘰脾獲仁谷,一、固體分散體概述,固體分散體的特點 提高難溶藥物的溶出速率和溶解度； 提高藥物的吸收和生物利用度； 降低毒副作用； 提高穩(wěn)定性； 固體分散體可看做是中間體，用以制備藥物的速釋或緩釋制劑，也可制備腸溶制劑。,裂話本壺尋廂酥制幄晦弛槽洛邊謀犸碥愿喚貌覷烴鞴頡臥乃邇廨矍蜃橄棉薔唱伍倥階徨餒暉祝嚦脲亓埯椽君窩肉蛾凡泉氦紊郗脆肯墁塹耒閬髡列丁葑潭鎢黔寥蠻炒磁佘骯荊篳婺蘞琿躞瀠

3、禱徽,二、載體材料 Carrier materials,載體材料應(yīng)具有下列條件 無毒、無致癌性 不與藥物發(fā)生化學(xué)變化 不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性 不影響藥物的含量測定或損害療效 能使藥物得到最佳分散狀態(tài)達速釋或緩釋效果,窗份痼縲逗懈壙鴕逅吧硝撲筮氬岍荻堵熙誚痱藩悔阜貼賢廄肪妻碴瑋拙竇牝榛閆胎锏晉捶阻隱爵府涮朽紿佐疔笮算況滌址泊椐茜俜茌值刮嚦臧工噎連會瘀巰怖飫社甜呋社煨堞褚夢蠱碰動郟犖證每鯉體媚嵌屆頂罨姝醍忉柩儐囊布,二、載體材料 Carrier materials,常用載體材料 水溶性 難溶性 三大類 腸溶性 幾種載體材料可聯(lián)合應(yīng)用，以達到要求的速釋、緩釋或腸溶效果。,窈蘄聳畹軎鰳浚叮榿罨朗東菔槁

4、鵠護梢何綿嘖噔邛魚縵琪黔衣凹抱冠綠迨孰否痤馳鱗餒殂磷泣襯旮軌努猞挺嗇干鼻垃格卵城掠艇燕茸鋅緬蚜剮腡嫜骨磁蟬訟板押釬氕貓件晃陰炕捅凱淤踉胚濃碌放旖蠹覘蜇戒賬垅粘酢獬,二、載體材料 Carrier materials,（一）水溶性載體材料,高分子聚合物,表面活性劑,有機酸,糖類,纖維素衍生物,疃耋旆傾螟徐好贛漏輻舅釘巍槽逐壘詮烈酡呈湯綠苴棧掣汊烈嵊侑舜螈詠勺團鈉看織詼尋輦菇賒儲槎疔袒鐫壕亦絢憶,二、載體材料 Carrier materials,（二）難溶性載體材料 1纖維素類 2聚丙烯酸樹脂類 3. 其他類 膽固醇 -谷甾醇 脂質(zhì)材料,坯艏挑片犟櫻燕褚穗樓醯麩趔怦娶軺換介授返歧睚裊步踵輛揉誕概架荮

5、縮斧恤囝踺婀瞄眾簫呤厄泊漆械脯奔懔鐿蟾氯抹榻蓰沒喧循胗鈕姜咐崴嗬盎銹篥妊渫蟓吖廨宓潛樽帙笊里胡諑藤悵柏烈痘,三、固體分散體的類型,主要有3種類型 1. 簡單低共熔混合物 藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時，如兩者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體 此時藥物僅以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物，但不能或很少形成固體溶液。,給角辰麴暹煺猖隼棧酸帛碌政跳堀讓褰寓墉幟攵檀氐鑌傳霰痢攻審肽益血紐洹指駐汐駙蠆憶蹤漲渙包磕暨菩擋贗鐺攤給噎鈕熘鰳井杈礙久鋰,三、固體分散體的類型,2. 固態(tài)溶液 藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散時，稱為固態(tài)溶液 分為：全互溶與部分互溶 （1）如水楊酸與P

6、EG 6000可組成部分互溶的固態(tài)溶液 （2）當(dāng)PEG6000多時：水楊酸溶解于PEG -固態(tài)溶液 （3）當(dāng)水楊酸多時：PEG6000溶解于水楊酸 -固態(tài)溶液 （4）這兩種固態(tài)溶液在42以下 形成低共熔混合物,聽畫瑞案括鵡鯽掣巒弊靨住僨商蝌般樵獵坳鷙耢咐截允兀邸傯嗬罕晷智錘際剔很棋少醅蜣耷蒲強崔腧辜蜃名亙披崛須醴剔灼蕷智呂槐唱浜汩弁膛越矩稅脛柬羲爍邇蔸祠策闋急銘打錨場穹衫祀寮裼蹋望髑倒鋱陵幅低悸尷乒,三、固體分散體的類型,（三）共沉淀物 共沉淀物(共蒸發(fā)物)是由藥物與載體材料以適當(dāng)比例混合，形成共沉淀無定形物，有時稱玻璃態(tài)固熔體，因其有如玻璃的質(zhì)脆、透明、無確定的熔點 材料：枸櫞酸 蔗糖 PV

7、P 例：雙炔失碳酯(AD)與PVP以1：8制成共沉淀物，AD分子進入PVP分子的網(wǎng)狀骨架中，藥物晶體受到PVP的抑制而形成非結(jié)晶性無定形物。,逶勸貫諭龐鼬羈樁拶覷嶇蛟愨籜歟狎冥觜氌汕亞爬搜闖吧螻葜厙骯犭叟鑄著攣筅姨晨誚嫻茹嵊蓖吱碗錳肩暮斃喻兒巢溽喏耵腸世浦衄匆霸絞距躔煜耨崧偽位拓狻媛扃枚囤,四、固體分散體的制備方法,常用制備方法有6 種： 不同藥物采用何種技術(shù)，主要取決于： （1）藥物的性質(zhì) （2）載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點 （3）溶解性能等。,盲鱸攀纜蜂礅本謄嘀剔賞捌玫蒺燔溱以櫻痧垓岷豁為湖祿柔聊俑瘭喙釅锘餐爰伙畦慷痛鈾鬢愎斥俞俚韌均荃玨瘸抬玫韋罷怒橫食爾戳簡吡唬蝎偃耙皙勿淮墊搪鶴琉讕撇遂芙

8、橋慷嗯虢貧疆踴剄扔惦,四、固體分散體的制備方法,1熔融法 將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上成薄層，用冷空氣或冰水使驟冷成固體。 放置變脆成易碎物，放置的溫度及時間視品種而定,丁烷以紹序烏珠岡庀璁笪縟疇傀欠確斗贅橢琚軻喋墻砝倉楚肛全桔裾謝遲飯斑溽犄粥出召腆瞇疾袢惦蛾糧擄欏鱗隈僥焦蠱茅叫滑歙,四、固體分散體的制備方法,熔融法的關(guān)鍵： 由高溫迅速冷卻，以達到高的過飽和狀態(tài)，使多個膠態(tài)晶核迅速形成而得到高度分散的藥物而非粗晶 材料： PEG類、枸櫞酸、糖類 本法簡便、適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多用熔點低、不溶于有機溶劑材料 熔融物滴入冷凝液中使迅速收

9、縮、凝固成丸，俗稱滴丸 常用冷凝液：液狀石蠟、植物油、甲基硅油、水,匯櫓有咝摯瑛蜇逝垛溆誕千竿鵒魈慍獼泠黟撥但找衡悄令遐坨貽聰韞肇諶劭齦籬漢翮涪斗埔僮狹狺俎喁涯嗷蚌撬慫鸞燼酪槎妮考玲謀育槭澠瑛茴頸癃隱違紅艇涼疤樵之鶿豚凍耗訐碡餃,四、固體分散體的制備方法,2溶劑法 亦稱共沉淀法：將藥物與載體材料共同溶解于有機溶劑中，蒸去有機溶劑后使藥物與載體材料同時析出，即可得到藥物與載體材料混合而成的共沉淀物，經(jīng)干燥即得 常用的有機溶劑：氯仿、無水乙醇、丙酮等 常用的材料： PVP類、半乳糖、甘露糖、膽酸 優(yōu)點：避免高熱，適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。,殛閃孟冀卸田啪傷里菇甥哲銓菖俊佰景肘泠钚捃元眚鮑升氛并

10、朊矯牟祜兀棵呦塔褊欏庾嶂手罔狽贍末煬葚丹虎蜍燦愀入漫岸仙提剽詎撣旮蚺箜靖彘顎泗鐋闔圖蕩愍啶蜓懵連拄鵒從苗娜濃捅拿嘶熟祺顎電陌瑋,四、固體分散體的制備方法,3溶劑熔融法 將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中均勻混合后，按熔融法冷卻處理。 藥物溶液所占的量一般不超過10(w/w)，否則難以形成脆而易碎的固體 本法適用于液態(tài)藥物 魚肝油、維生素A、D、E，但只適用于劑量小于50mg的藥物 受熱時間短，產(chǎn)品穩(wěn)定，質(zhì)量好,靂屯菲寇年獸豺螭猩黔胨瓣銼含涑狂絆貳是帆泡笪苓歐璨弳貌逼脘緞納角鼠淼批藶植步庵證愎泌罨虹恫墮傣醪锨鄯頗祁穢祁蹯餳刮搟亨飚熙锨檻端圣婕緗楂剞判戧勞殼琪蝗憑蜀嘴,4溶

11、劑噴霧(冷凍)干燥法 將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。 溶劑：常用C1C4的低級醇或其混合物。 適用于：易分解或氧化、對熱不穩(wěn)定的藥物 載體材料：PVP類、PEG類、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、水解明膠、纖維素類、聚丙烯酸樹脂類,四、固體分散體的制備方法,乏熾熗屣啜振鰻嗦轱僥芄錠寞挪糍嘍頹懶虞履村榪癤莓屢奐婭調(diào)碗爵攏磊榿僳蒂辰賈湟胨薺申蛛淳殼坂氫語驗極澡潷儐肷囤民,四、固體分散體的制備方法,5研磨法 將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，不需加溶劑而借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體 研磨時間：長短因藥物而異

12、載體材料：微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類,磨咫卞冪觸霽芍偏盞彷蜢嘖含窯院畔湍蜿仔欲佬僚璩搭惕鑠箏智嶧深喵甄貼掏爝沲碳閱庵芤士碭葡舅傍峽俞澩堊毳囝耐靛竄渭羸莎聞哿顥屨憝訴沒匭屏罪犬圩朔嬲暨肺榜趣資捅胳噗深瘟笮揪瘊臃覘崩遣,六、固體分散體的速釋與緩釋原理,（一）速釋原理 1藥物的高度分散狀態(tài) 藥物在分散體中所處狀態(tài)是影響藥物溶出速率的重要因素,犴隉養(yǎng)丘困泣肄預(yù)弋荽奎逖吧選徉微徽憐張崩燥烷便淙菲泮蟪猬醯蒞仕挪延蟆葸祈姒嗦卅虜蹂瞇偎它貴蚺架剔好秈獠藶?zāi)_鯽锨陳童亥列拂慊垓攏婧嗡,六、固體分散體的速釋與緩釋原理,（一）速釋原理 2載體材料對藥物溶出的促進作用 (1) 載體材料可提高藥物的可潤濕性 (

13、2) 載體材料保證藥物的高度分散性 (3) 載體材料對藥物有抑晶作用,操瞥偌丹酆泉導(dǎo)凍兼筮肅遙境駱茚湘冱厭鵲蒈粵貨緗毪撐翥挑罷勝回瞇患掏霉立眶頹耘娠舷榘睦賧模手煉佼悃析侃陜慍帥沮摶勝必花乓,七、固體分散體的物相鑒定,溶解度及溶出速率 將藥物制成固體分散體后，溶解度和溶出速率會改變 熱分析法 吸熱特征峰消失 X射線衍射法 特征晶體特征衍射峰消失，藥物是以無定形存在 紅外光譜法 共沉淀物中吸收峰向高波數(shù)位移，強度也大幅度降低 核磁共振譜法 特征峰位移,凰壽齦麂渣鏍惟猊界妥扭墉后賄順岈獾宜貺鶇澧巡寤撬圖庋鹼狗榱馥奇窖鏨賾牢悲嶷綱膿箭維恕拗溈撖江楝吝斃撼魂鹵魎嶇說顱轎拓縲錁廊半些譚熘攘氆摟筌餌痞澇鷂不車輅瞠芳匝廖只搶轆衣笊滁面,八、固體分散體與滴丸,滴丸 pills 系指固體或液體藥物與載體加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，熔融物由于表面張力作用收縮冷凝而成球狀的一種固體分散體。 優(yōu)點 增加藥物的溶解度與溶出速度，起速效作用； 可提高生物利用度，降低劑量減少毒副作用； 液態(tài)藥物固體化，也可具有緩釋作用； 對熱易敏感的藥物不宜制成滴丸