1、口服抗凝治療中國人的劑量及出血并發(fā)癥,北京大學(xué)人民醫(yī)院 心臟中心 孫藝紅,長期口服抗凝治療的常見疾病,心房顫動 二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣膜置換 心室附壁血栓 深靜脈血栓 肺栓塞 其他,凝血因子 ,藥理作用機(jī)制,活性 結(jié)合于磷脂表面,1.KO-reductase- warfarin 敏感 2.K-reductase -warfarin 相對抵抗,蛋白S 蛋白C,華法林的局限性,劑量反映差異大 每個人的劑量不同 與藥物和食物的相互作用 治療窗口窄 需要監(jiān)測 半衰期長,Hylek EM, et al. NEJM 1996;335:540-546.,INR below 2.0 results in a hi

2、gher risk of stroke,華法林抗凝的最低有效強(qiáng)度,Hylek, et al, studied the risk of intracranial hemorrhage in outpatients treated with warfarin. They determined that an intensity of anticoagulation expressed as a prothrombin time ratio (PTR) above 2.0 (roughly corresponding to an INR of 3.7 to 4.3) resulted in an i

3、ncrease in the risk of bleeding.,院外患者顱內(nèi)出血的危險,Adapted from: Hylek EM, Singer DE, Ann Int Med 1994;120:897-902,VTE長期治療的華法林抗凝強(qiáng)度,研究者 INR N VTE復(fù)發(fā)（%） 嚴(yán)重出血（%）,P.Ridker et al C.Kearon et al M.Crowther et al G.Finazzi et al,1.5-2.0 255 2.6 0.9 安慰劑 253 7.2 0.4 1.5-1.9 369 1.9 0.96 2.0-3.0 369 0.6 0.93 2.0-3.0

4、 58 3.4 2.2 3.1-4.0 56 10.7 3.6 2.0-3.0 55 5.5 5.5 3.0-4.5 54 11.1 3.7,人工心臟瓣膜,多數(shù)機(jī)械瓣膜 INR 2.53.5 生物瓣 INR 2.03.0 主動脈瓣二葉式機(jī)械瓣 INR 2.03.0,瓣膜類型,ESC,第一代 INR 3.04.5,第二代 二尖瓣 INR 3.03.5 主動脈瓣 INR 2.53.0,ACCP,Relative risk reduction (95% CI),AFASAK I SPAF BAATAF CAFA SPINAF EAFT All trials (n=6),69% 嚴(yán)重出血NS 輕微出血

5、3,一級預(yù)防,非瓣膜病房顫患者卒中的預(yù)防 華法林與安慰劑比較,二級預(yù)防,華法林抗凝的安全有效強(qiáng)度,INR,1.0,1.5,3.0,4.0,2.0,0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1,4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5,血栓栓塞事件發(fā)生率,出血事件發(fā)生率,前瞻、隨機(jī)、對照研究，華法林平均劑量 3.190.69mg,下列情況可以考慮降低INR的強(qiáng)度（范圍1.6-2.5）用于缺血性卒中和栓塞的一級預(yù)防: 年齡大于75歲出血風(fēng)險增加但沒有口服抗凝治療禁忌； 或其他具有中等程度危險因素患者但不能耐受標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝。,ACC/AHA心房顫動指南2006-關(guān)于抗凝強(qiáng)度的

6、建議,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,肝臟,保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶 胺碘酮,西咪替丁 奧美拉唑 胺碘酮,巴比土酸鹽利福平 卡馬西平,飲酒,+,基因,P450 CYP2C9,葉綠醌,-,中草藥,華法林的劑量？,初始劑量 維持劑量,非瓣膜病房顫住院患者華法林應(yīng)用情況,Hu D, e

7、t al. 2004 Chin J Intern Med;,n=433（1月3年），平均年齡61歲，平均劑量 2.77mg0.83（1-6mg）,華法林抗凝監(jiān)測INR分布情況,非瓣膜病房顫住院患者INR監(jiān)測情況,24,Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med,華法林的劑量與年齡及體重的關(guān)系,30-40 40-50 50-60 60-70 70-80,平均每日劑量,40-80,平均每日劑量,年齡（歲）,體重（kg）,前瞻、隨機(jī)、對照研究，華法林平均劑量 3.190.69mg,華法林維持劑量與體重的關(guān)系,77例瓣膜置換術(shù)后患者,中華心血管病雜志2005年2月第33卷第

8、2期,CYP2C9與華法林的劑量和出血風(fēng)險,9項研究，2775例患者，20%突變 劑量低，出血風(fēng)險高,基因 劑量減少*（mg/日） 出血風(fēng)險（OR） CYP2C9*2 0.85(0.601.11) 17% 1.91 (1.163.17) CYP2C9*3 1.92 (1.372.47 ) 37% 1.77 (1.072.91 CYP2C9*2/*3 1.47 (1.241.71) 27% 2.26 (1.363.75),HuGEnet systematic review and meta-analysis, Genet Med 2005:7(2):97104.,*與野生型比較，華法林劑量的變化

9、,VKORC1基因多態(tài)性與華法林的初始劑量相關(guān),J. Med. Genet. published online 12 Apr 2006;,1542 G/G 、 2255C/C 及1173C/C純合子患者的華法林周劑量倍增（27mg 47mg）,中國人VKORC1基因型研究,唐和年，等，中國優(yōu)生與遺傳雜志2007年第15卷第3期,華法林的個體差異基因多態(tài)性,FDA修改華法林的說明書,華法林劑量的調(diào)整,INR 劑量調(diào)整 起始劑量 23mg（510mg） 1.5 增加劑量20% 1.5-1.9 復(fù)查，或增加劑量10%* 2.0-3.0 維持劑量 3.1-3.9 復(fù)查，或減少劑量10%* 4.0-5.

10、0 停用一次，減少劑量10-20%，復(fù)查,尋找原因，如合并疾病和合并用藥、食物的相互作用，藥物問題，檢驗誤差等，如一次測定在上述范圍內(nèi)可復(fù)查或暫不作調(diào)整,為何指南沒有付諸實踐？,獲益 血栓栓塞高危,風(fēng)險 出血高危 嚴(yán)重合并疾病 抗凝調(diào)控復(fù)雜 年齡？,患者因素 摔倒、認(rèn)知；酒精；依從性,華法林抗凝禁忌證的社區(qū)調(diào)查,嚴(yán)重出血的發(fā)生率,華法林抗凝出血的絕對風(fēng)險,中國住院AF病人華法林抗凝的安全性,Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med,P=0.001,華法林 阿司匹林 非抗栓,1.4%,6.3,3.3%,抗栓治療總出血發(fā)生率,輕微出血（5.3%） 嚴(yán)重出血（1%）,出

11、血發(fā)生率 %,中國RCT研究中的出血事件,Event Rate (% ),嚴(yán)重出血,嚴(yán)重 + 輕微出血,P0.05,6.86%,2.44%,0.0%,1.49%,0.0%,0.89%,顱內(nèi)出血,INR 2.0-3.0,150-160mg,華法林治療出血事件,10 8 6 4 2,%,INR,0,1.0-1.9,1.0,2.0-2.9,3.0-3.9,4.0-4.9,5.0-5.9,輕微出血 嚴(yán)重出血,5例嚴(yán)重出血事件的INRs： 4.75 , 4.98, 5.76, 5.24, 3.85,華法林抗凝出血事件INR監(jiān)測情況,例數(shù),住院病人回顧性研究,華法林抗凝并發(fā)出血的危險因素,p=0.259,

12、65 62,OR=3.73 (p=0.001),接受華法林治療的房顫病人發(fā)生嚴(yán)重出血的危險因素：HEMORR2HAGES,Am Heart J 2006;151:713-719,肝、腎疾病 1 酒精濫用1 惡性腫瘤1 老年1 血小板計數(shù)減少1 再次出血危險2 高血壓1 貧血1 遺傳因素- 額外的跌倒危險1 中風(fēng)1,ACC/AHA心房顫動指南2006,PCI或血運重建術(shù)后心房顫動患者的抗凝治療 抗凝同時給與小劑量阿司匹林（100mg）和/或氯吡格雷（75mg），但是沒有經(jīng)過評價，并且會導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。 依據(jù)支架種類停用氯比格雷后，如無冠脈事件，可以單獨應(yīng)用抗凝治療。如果聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林或

13、氯吡格雷時，需要注意調(diào)節(jié)抗凝的劑量強(qiáng)度。,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,芬蘭6家醫(yī)院2003-2004調(diào)查,嚴(yán)重出血,腦卒中,心肌梗死,支架血栓,房顫患者進(jìn)行PCI的抗栓治療,Gregory Y. H. Lip and Manas Karpha Chest 2006;130;1823-1827,長期抗凝治療患者的介入治療,進(jìn)行PCI的患者中大約有5%存在長期抗凝治療的適應(yīng)證。 此時，最佳的抗栓治療策略證據(jù)有限，應(yīng)該個體化。 因最佳的抗血小板治療時間不確定，因此應(yīng)該平衡血栓栓塞、出血和支架血栓的風(fēng)險。 進(jìn)行血運重建前應(yīng)該仔細(xì)評價冠脈病變。