1、2020/8/6,1,抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)概述,端木宏謹(jǐn) 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所 2010年8月,結(jié)核病的歷史,紀(jì)元前一萬(wàn)年,紀(jì)元前500年,漢唐隋時(shí)代,1650年,命名結(jié)核,1865年,證實(shí)結(jié)核病具有傳染性,1882年,發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌,1921年,卡介苗,1944年,1908年,結(jié)核菌素皮試,鏈霉素,1952年,異煙肼,1966年,利福平,1971年,短程化療,1995年,DOTS策略,STOP TB策略,2005年,化療時(shí)代前結(jié)核病的治療,19世紀(jì)療養(yǎng)法 1882年人工氣胸 1911年胸廓成形術(shù) 1933年人工氣腹法 1937年萎陷療法 1940年肺切除術(shù),抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn),1944年鏈霉素

2、 1946年對(duì)氨基水楊酸、結(jié)核胺 1950年乙胺丁醇 1951年異煙肼 1952年吡嗪酰胺 1955年環(huán)絲氨酸 1956年乙硫異煙胺、卡那霉素 1962年卷曲霉素 1965年利福平,1950,2008,1952 Triple-agent regimen: Streptomycin (S) PAS Isoniazid (H),1963 Rifampin (R) discovered,1974 BMRC Trials add R 在美國(guó)還有 INH 生物利用度差的發(fā)現(xiàn)； 泰國(guó)南方地區(qū)有變質(zhì)受損的乙胺丁醇存在,2020/8/6,42,5、賦形劑的影響 在制備制劑的過(guò)程中，為使制劑成型和穩(wěn)定需要加入各

3、種賦形劑。 理論上，輔料應(yīng)為“惰性”物質(zhì)，性質(zhì)穩(wěn)定不與主藥發(fā)生反應(yīng)，無(wú)生理活性。 實(shí)際上，藥品制劑中的其他成分往往并非“惰性”物質(zhì)，最新研究表明，無(wú)活性的賦形劑是不存在的。藥品活性成分可能僅占口服固體制劑的很少部分，而其中大部分為賦形劑等載體成分。,2020/8/6,43,賦形劑的影響(2) 抗結(jié)核藥鹽酸乙胺丁醇由于原料性質(zhì)特殊，給制劑生產(chǎn)帶來(lái)很大困難。原用CMC-Na溶液作粘合劑，但CMC-Na溶液易染菌及易變色等缺點(diǎn)。通過(guò)多次試驗(yàn)，選用6的HPMC水溶液作粘合劑，不但解決了染菌問(wèn)題，也使生產(chǎn)操作較為簡(jiǎn)便。,2020/8/6,44,6. 藥品的雜質(zhì) 化學(xué)藥品的制取是多方面的，制備的過(guò)程又較復(fù)

4、雜，因此在藥品生產(chǎn)中可能混入微量高分子雜質(zhì)，藥品中含有一定量雜質(zhì)時(shí)，可能引起不良反應(yīng)，并能妨礙或降低藥品的治療作用。藥品中的雜質(zhì)很可能就是一些病例發(fā)生不良反應(yīng)的原因之一。,2020/8/6,45,7.劑型的影響 反應(yīng)的發(fā)生與給藥方式等有關(guān)，與所用藥品無(wú)關(guān)，可以改變和應(yīng)用不同劑型來(lái)避免由此帶來(lái)的不良反應(yīng)的發(fā)生。,2020/8/6,46,8. 藥品不良相互作用的影響 通常情況下，患者在接受治療時(shí)，不是只用一種藥物，而是多種藥物。多種藥品合用常會(huì)發(fā)生藥品相互作用，包括有益相互作用和不良相互作用。 藥品不良相互作用(adverse drug interaction)會(huì)造成藥物治療作用減弱，導(dǎo)致治療失敗

5、，也會(huì)使毒副作用增加或治療作用過(guò)度增強(qiáng)而危害機(jī)體。,2020/8/6,47,藥品不良相互作用的影響(2) 異煙肼引發(fā)肝損害的發(fā)生率為 01，但與利福平合用時(shí)發(fā)生率高10倍，這是由于利福平對(duì)異煙肼水解酶具有誘導(dǎo)作用，使異煙肼的代謝產(chǎn)物乙酰肼釋放增加，而乙酰肼具有肝毒性。 藥品不良相互作用造成的危害，有時(shí)是可以根據(jù)其藥理作用進(jìn)行預(yù)測(cè)，但大多數(shù)是在造成危害后才發(fā)現(xiàn)。因此，聯(lián)合用藥應(yīng)該合理，并加強(qiáng)觀察，預(yù)防ADR的發(fā)生。,2020/8/6,48,（二） 機(jī)體方面的因素 1. 種族差異 種族不同發(fā)生的藥品不良反應(yīng)有所不同。例如，日本人和愛(ài)斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用異煙肼易產(chǎn)生肝損害；而英國(guó)人和

6、猶太人中慢乙酰化者達(dá)6070，這些人使用異煙肼易產(chǎn)生周?chē)窠?jīng)炎。 對(duì)于心得安減慢心率的作用，中國(guó)人比美國(guó)人敏感，同樣的治療劑量，美國(guó)人表現(xiàn)為治療作用，而中國(guó)人就可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。,2020/8/6,49,2. 性別 Hurtwity報(bào)告,不良反應(yīng)男性發(fā)生率占7.3%(50/682)， 女性則為14.2%(68/478)。 妊娠結(jié)核是嚴(yán)重危害母嬰健康的妊娠并發(fā)癥之一，抗結(jié)核藥物治療以及不良反應(yīng)處理等將影響妊娠結(jié)核的母嬰健康。,2020/8/6,50,3. 年齡 老年人、少年、兒童對(duì)藥品反應(yīng)與成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期為0.55小時(shí)，而老年人則為1小時(shí)，老年人由于血漿蛋白濃度減少，與藥

7、品結(jié)合能力也降低。 乳幼兒藥品代謝速度較成人慢，腎排泄較差，作用點(diǎn)上藥品作用的感受性較高，且易進(jìn)入人腦內(nèi)等。,2020/8/6,51,4. 個(gè)體差異 不同個(gè)體對(duì)同一劑量的相同藥品有不同反應(yīng)，這是正常的“生物學(xué)差異”現(xiàn)象。 水楊酸鈉治療，約有2/3的病人在總量為6.513.0g時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)，但在總量?jī)H為3.25g時(shí)，已有少數(shù)病人出現(xiàn)反應(yīng)，也有個(gè)別病人在總量達(dá)30.0g左右時(shí)才出現(xiàn)反應(yīng)，引起反應(yīng)的劑量在不同個(gè)體中相差可達(dá)10倍。,2020/8/6,52,5. 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 飲食的不平衡亦可影響藥品的作用，如異煙肼引起的神經(jīng)損傷，當(dāng)處于維生素B6缺乏狀態(tài)時(shí)則較正常情況更嚴(yán)重。對(duì)缺乏煙酸飼養(yǎng)的動(dòng)物，當(dāng)用

8、硫噴妥鈉麻酔時(shí)，作用增強(qiáng)。營(yíng)養(yǎng)不良者較一般病人易于出現(xiàn)不良反應(yīng)。,2020/8/6,53,6. 病理狀態(tài) 乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽(yáng)性或曾有肝病史的結(jié)核病人，其肝損害發(fā)生率明顯高于一般結(jié)核病人。 HIV+、糖尿病患者、慢性酒精中毒者以及丙肝病毒攜帶也是出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。,2020/8/6,54,四、藥品不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),判斷病人是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：有明確記錄的相關(guān)用藥史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查異常，與所用藥品有關(guān)的因果關(guān)系、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、強(qiáng)度分級(jí)，按衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)（ADRs）監(jiān)測(cè)中心指定的原則和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判。出現(xiàn)ADRs后,再次使用同樣藥品又出現(xiàn)同樣的癥狀者,視為“肯定”;未再使用者

9、視為“很可能”,以此兩項(xiàng)確定藥品不良反應(yīng)。,2020/8/6,55,藥品不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),診斷藥品性肝炎應(yīng)有以下依據(jù)：應(yīng)用抗結(jié)核藥品史；治療前肝功能正常；有肝損害的癥狀及體征；血清學(xué)檢查肝功能異常；除外其他原因引起的肝病，特別是病毒性肝炎，以及是否同時(shí)使用其他可致藥品性肝炎的非抗結(jié)核藥品。臨床上藥品性肝炎的診斷多采用逐一排除法，慎用激惹法（再次藥品攻擊）。,2020/8/6,56,五、提高對(duì)藥品不良反應(yīng)(ADR)知識(shí)的認(rèn)識(shí),調(diào)查醫(yī)務(wù)工作者947名，只有44.9%表示對(duì)以往所服用藥物的ADR知道的比較清楚,人群對(duì)ADR發(fā)生的判斷正確率在60%以上,絕大多數(shù)調(diào)查對(duì)象(占88.5%)表示ADR發(fā)生

10、需要報(bào)告。整體認(rèn)知得分,3545歲年齡組得分最高(25.863.55),各年齡組得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=21.73,P0.05).此外,不同級(jí)別醫(yī)院HP的得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=11.68,P0.05) 。,2020/8/6,57,提高對(duì)藥品不良反應(yīng)(ADR)知識(shí)的認(rèn)識(shí),對(duì)綜合性醫(yī)院299名不同職稱的醫(yī)師、護(hù)師和藥師進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，醫(yī)務(wù)人員對(duì)合理使用抗菌藥知識(shí)了解和掌握的程度。按百分制計(jì)分，299名醫(yī)務(wù)人員的平均得分為67.414.7。 在不同職業(yè)中，藥師的得分明顯高于醫(yī)生和護(hù)師；內(nèi)科系醫(yī)務(wù)人員的得分略高于外科系；中級(jí)職稱醫(yī)務(wù)人員得分最高，其次分別為高級(jí)和初級(jí)職稱人員。,2020/8/6,58,

11、六、加強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)的預(yù)防和處理,第一、抗結(jié)核藥品，要按藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行采購(gòu)，嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)；并要作好防潮、防霉、防過(guò)期等情況的發(fā)生。防止藥品包裝破裂、出現(xiàn)裂縫和藥品霉變等。對(duì)抗結(jié)核藥品的包裝、儲(chǔ)存的培訓(xùn)以及建立分發(fā)、清單管理、質(zhì)量保證和督查的完整體系是重要的保障措施。,2020/8/6,59,加強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)的預(yù)防和處理（2） 其次，要正確使用抗結(jié)核藥品，要在有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行抗結(jié)核治療，合理地選用藥品，采用適當(dāng)?shù)膭┝俊⒎椒ê童煶獭?第三、對(duì)易于出現(xiàn)不良反應(yīng)的病人，如乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽(yáng)性或曾有肝病史及HIV+、糖尿病患者以及丙肝病毒攜帶者、老年人、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病、慢性酒精中毒者的結(jié)核病

12、人，在應(yīng)用抗結(jié)核藥品時(shí)要嚴(yán)密觀察，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)處理。 第四、為避免SM對(duì)第8對(duì)顱神經(jīng)損害，要嚴(yán)格限制使用劑量，療程不宜過(guò)長(zhǎng)。老年人、兒童、孕婦及腎臟功能不良者應(yīng)慎用或不用。,2020/8/6,60,加強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)的預(yù)防和處理（3） 第五、初治肺結(jié)核治療方案以乙胺丁醇替代鏈霉素，除可避免注射痛苦，減少交叉感染外，有效地防止了鏈霉素的不良反應(yīng)。 第六、少用氨基糖苷類藥，氨基糖苷類(鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)主要經(jīng)腎排泄，有腎毒性，長(zhǎng)期用藥可能引起尿毒癥。即使肝腎功能正常者也應(yīng)慎用，如有必需也應(yīng)減量、間歇、短療程使用。 第七、 乙胺丁醇、對(duì)氨基水楊酸主要由腎排泄，腎功能減損者慎用，否則發(fā)生藥品蓄積中毒。,2020/8/6,61,加強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)的預(yù)防和處理（4） 第八、全程督導(dǎo)、監(jiān)測(cè)肝功變化。為及時(shí)發(fā)現(xiàn)少數(shù)人的藥品不良反應(yīng)，針對(duì)其中最為重要的肝損害，是否應(yīng)對(duì)結(jié)核病控制項(xiàng)目中的肺結(jié)核病人進(jìn)行常規(guī)肝功能檢查，也應(yīng)引起有關(guān)方面的重視。 臨床醫(yī)生對(duì)藥品不良反應(yīng)的識(shí)別、及時(shí)處理，不但關(guān)系到病人治療的依從性、治療的合理性，還關(guān)系到較少病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，獲得良好的成本效益等社會(huì)問(wèn)題。,2020/8/6,62,