1、抗菌藥物的合理應(yīng)用,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬一院 周建英,問題,二十年來大量新藥問世,感染率和病死率居高不下,這種反?，F(xiàn)象引起反思. 診斷 細(xì)菌耐藥,痰培養(yǎng)半定量.定量只表明細(xì)菌的生長狀況,不能等同體內(nèi)原菌及微生物致病力. 病原學(xué)檢查-標(biāo)本不合格(20%-30%),細(xì)菌培養(yǎng)不規(guī)范,介入技術(shù),非致病菌-致病菌多耐藥菌,新致病菌 胸片檢查,共性不得已用藥要有限度.原則,細(xì)菌耐藥全球性難題,19201960年 G+菌 葡萄球菌鏈球菌 19601970年 G-菌 銅綠假單胞等 70年代末今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐萬古霉素腸球菌 PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs 超廣譜

2、B-內(nèi)酰胺酶（G-） AmpC -內(nèi)酰胺酶（G-）,對策,根據(jù)藥代動力學(xué)特點 序貫治療 廣覆蓋 聯(lián)合用藥,聯(lián)合指征,病原學(xué)不明的嚴(yán)重感染 復(fù)數(shù)菌感染 高耐或多重耐藥菌感染 單藥易產(chǎn)生耐藥,非發(fā)酵菌的主要種類,銅綠假單胞菌 其他假單胞菌 不動桿菌屬 產(chǎn)堿桿菌 伯克霍德爾菌 黃桿菌屬 嗜麥芽窄食單胞菌,特點 引起院內(nèi)感染 免疫缺陷病人感染 耐藥性特別強 多重耐藥 臨床療效差 可選擇的有效抗生素少,非發(fā)酵糖G-致病菌,近年G+菌逐漸增加，但G-菌仍占主導(dǎo)地位，約2/3 G-菌感染主要為 腸桿菌科：埃希菌屬的大腸埃希菌 克雷伯菌屬的肺炎克雷伯菌 腸桿菌屬的陰溝腸桿菌 非發(fā)酵菌群：假單胞菌屬的銅綠假單胞

3、菌 不動桿菌屬的鮑曼不動桿菌 嗜麥芽窄食假單胞菌近年有所增加,我國院內(nèi)感染致病菌流行分布,中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究-G-桿菌耐藥狀況調(diào)查-北京大學(xué)臨床藥理研究所 李家泰 NPRS研究結(jié)果-北京協(xié)和醫(yī)院細(xì)菌室 陳民鈞,一. 抗菌藥物合理應(yīng)用原則,對病原菌有效(李斯特菌，奴卡氏菌等）; 感染部位能達(dá)到有效濃度; 兼顧病人生理、病理、免疫狀況； 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),二. 臨床常見抗菌藥物,-內(nèi)酰胺類抗生素 氨基糖苷類 大環(huán)內(nèi)酯類 喹諾酮類藥物 其它抗菌藥物,-內(nèi)酰胺類（-lactams）抗生素,青霉素類 頭孢菌素類 非典型-內(nèi)酰胺類,青霉素類,青霉素G 半合成青霉素類 半合成耐酶青霉素 半合成廣譜青霉素 復(fù)合青

4、霉素,青霉素G,主要使用在鏈球菌、腦膜炎雙球菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌等的感染，葡萄球菌及許多革蘭陰性菌如大腸桿菌等大多耐藥（產(chǎn)生各種-內(nèi)酰胺酶滅活青霉素G),半合成青霉素類,半合成耐酶青霉素：主要使用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品種有苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林，成人每日2-4g。甲氧西林主要用于實驗室檢測耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,半合成廣譜青霉素：因?qū)Ω鞣N-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性差，臨床使用逐漸減少 阿莫西林：抗菌譜與氨芐西林相似，抗菌活性是氨芐西林的2倍，主要用于呼吸道、泌尿道及皮膚軟組織感染。 哌拉西林：對綠膿桿菌、肺炎克雷白菌等革蘭陰性菌的抗菌活性相對較強，主要用于臨床輕、

5、中度感染，劑量8-16g/天。,替卡西林：對綠膿桿菌作用較好，對其它G-菌作用強于阿莫西林。 阿洛西林：對G+，G-及部分厭氧菌均有良好抗菌活性，尤其對綠膿桿菌有明顯療效，成人每日4-8g。 美洛西林：抗菌譜與阿洛西林相似，對綠膿桿菌抗菌活性較強，常用于需氧及厭氧菌混合感染的腹腔和婦科感染，成人每日4-8g。,復(fù)合青霉素,一種半合成廣譜青霉素加上一種半合成耐酶青霉素：克菌（阿莫西林250mg+雙氯西林125mg） 半合成廣譜青霉素加上一種-內(nèi)酰胺酶抑制劑,頭孢菌素,一代頭孢菌素：頭孢唑啉，頭孢拉啶 二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克羅、頭孢丙烯 三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢甲肟

6、、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢哌酮+舒巴坦、頭孢噻肟+舒巴坦 四代頭孢菌素：頭孢匹羅、頭孢吡肟,一代頭孢菌素,對G+菌（除腸球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差 半衰期短，不易透過血腦屏障 有一定腎毒性 常用品種：頭孢唑啉，頭孢拉啶,二代頭孢菌素,兼顧G+及G-菌（銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、沙雷菌、枸櫞酸桿菌、MRSA、腸球菌等無效） -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性增加 血半衰期較短，無顯著腎毒性 常用品種頭孢呋辛、頭孢克羅、頭孢丙烯,三代頭孢菌素,G-菌作用強，G+作用大多較差 大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 膽汁，腦脊液中濃度高 基本無腎毒性 常用品種：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭

7、孢他啶、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮、頭孢哌酮+舒巴坦、頭孢噻肟+舒巴坦,四代頭孢菌素,細(xì)胞膜的穿透性更強 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定更強，親和力低 對球菌作用增強 常用品種：頭孢匹羅、頭孢吡肟,其它-內(nèi)酰胺類抗生素,頭霉素類：抗需氧菌作用與頭孢菌素類似；對厭氧菌作用強；適用于需氧、厭氧的混合感染，如盆腔、腹腔、婦科感染。常用品種：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦 碳青霉烯類：抗菌譜最廣，抗菌作用最強；對嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥假單胞菌（伯克霍爾德）作用差。常用品種：亞胺培能、美洛培能、帕尼培能（克蓓寧）。,單環(huán)酰胺類：對G-菌包括綠膿有強效，對G+菌、厭氧菌無效。主要品種：氨曲南（君刻單） 氧頭孢烯

8、類：拉氧頭孢（噻嗎靈）、氟氧頭孢（氟嗎寧）,-內(nèi)酰胺類使用注意事項,半衰期短，大多半衰期為0.52小時，需分次給藥（頭孢曲松為68小時） 溶液易分解，現(xiàn)用現(xiàn)配。（青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸+體內(nèi)蛋白、青霉噻唑蛋白 IgE結(jié)合 過敏性休克）（0.1%腎上腺素0.5 1.0ml肌注） 存在交叉過敏,氨基糖苷類,對G-菌有強效 對部分G+菌（葡萄球菌）有效 對厭氧菌無效,氨基糖苷類使用注意事項,堿性條件下抗菌作用強 耳、腎毒性 神經(jīng)肌肉接頭阻滯（不能靜脈推）,大環(huán)內(nèi)酯類,對G-、G+菌抗菌活性不強 主要使用在內(nèi)酰胺抗生素?zé)o效的非典型病原體：支原體，衣原體，軍團(tuán)菌等,喹諾酮類藥物,是近年來發(fā)展最

9、快的化學(xué)合成抗菌藥物，作用于細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶。對G+，G-菌均有較強的作用，對厭氧菌也有一定的作用。常用品種諾氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星、加替沙星、莫西沙星等,其它抗菌藥物,磷霉素：是化學(xué)合成的廣譜抗生素、作用于細(xì)胞壁合成的早期，分子量180，無抗原性，很少引起過敏。 萬古霉素（去甲萬古霉素）對G+菌有強效，對G-菌無效。注意滴注速度，滴速過快可引起紅人綜合癥。 替考拉寧（他格適）：新的糖肽類抗生素，半衰期長（27-37h），一天一次給藥，僅用于G+菌感染。,其它抗菌藥物,四環(huán)素類：四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等 林可霉素類：林可霉素、克林霉素等 多

10、粘菌素類：多粘菌素B,妊娠期抗菌藥物的應(yīng)用 藥代動力學(xué)改變：,吸收：胃排空減慢，吸收減少，達(dá)峰延遲，生物利用度不變，吸收過程影響不大-常規(guī)劑量 分布：妊娠期血容量增多，血漿蛋白量減少，血藥濃度較正常為低-劑量可適當(dāng)大一點 排泄：血流增速，經(jīng)腎臟清除加快-略高于一般劑量 代謝：肝臟負(fù)荷增加，易發(fā)生肝損，四環(huán)素、紅霉素酯化物應(yīng)避免使用,抗菌藥物對胎兒的影響：,禁用有致崎及明顯毒性藥物：四環(huán)素類（骨骼影響）、磺胺藥（新生兒黃疸）、氯霉素（再障）、甲硝唑和利福平（早期禁用） 避免使用對母體和胎兒有一定毒性的藥物：氨基糖苷類、萬古霉素、喹諾酮類藥物等 較安全的藥物：-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類（酯化物例外）、

11、磷霉素,哺乳期抗菌藥物的使用： 分泌至乳腺的量；自乳腺吸收的量,磺胺藥、異煙肼分泌至乳液中的量較多，與母體血藥濃度相當(dāng) 氯霉素、紅霉素、四環(huán)素分泌至乳液中的量是母體血藥濃度的一半 -內(nèi)酰胺類抗生素在乳液中的分泌量較少,中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的抗菌藥物選擇,病原菌 根據(jù)病人的年齡及入侵途徑進(jìn)行推測。,選用殺菌藥; 易透過血腦屏障; 鞘內(nèi)給藥; 療程: 流腦5-7天;肺炎球菌腦膜炎14天左右;G-桿菌腦膜炎不少于4周; 結(jié)腦1.5-2年;隱腦用兩性霉素的總劑量為2-4g,療程至少3個月 。 目前主張G-桿菌腦膜炎治療開始的前三天加用DXM。,抗菌藥物的選擇,抗菌藥物在血腦屏障的通透性,初始治療72h后

12、癥狀無改善或一度改善復(fù)又惡化，視為治療無效，其原因和處理,藥物未能覆蓋致病菌或細(xì)菌耐藥。結(jié)合實驗室痰培養(yǎng)結(jié)果并評價其意義，審慎調(diào)整抗菌藥物，并重復(fù)病原學(xué)檢查。,特殊病原體感染如結(jié)核分枝桿菌、真菌、卡氏肺孢子蟲、病毒或地方性感染性疾病。應(yīng)重新對有關(guān)資料進(jìn)行分析并進(jìn)行相應(yīng)檢查包括對通常細(xì)菌的進(jìn)一步檢測，必要時采用侵襲性檢查技術(shù)，明確病原學(xué)診斷并調(diào)整治療方案。,出現(xiàn)并發(fā)癥(如膿胸、遷徙性病灶)或存在影響療效的宿主因素(如免疫損害)。應(yīng)進(jìn)一步檢查和確認(rèn)，進(jìn)行相應(yīng)的處理。 非感染性疾病誤診為肺炎。應(yīng)認(rèn)真收集病史、仔細(xì)體檢和進(jìn)行有關(guān)檢查，以便確診。,病原學(xué)檢查結(jié)果的“臨床意義”不易判定重癥肺炎的活組織標(biāo)本

13、難以獲取，即便可行，也往往不可能在肺炎發(fā)病初期取得，也不可能代表最初的病原體，而且經(jīng)驗性抗生素治療以及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用常使培養(yǎng)結(jié)果及組織學(xué)表現(xiàn)變得不可靠。,抗生素耐藥使抗生素選擇更加困難，療效難測。此外，體外藥敏結(jié)果與臨床療效不一致、在如何判讀體外藥敏結(jié)果等問題上存在諸多困惑和爭議。這些都會影響抗生素的選擇與合理應(yīng)用。,難以克服的宿主因素如免疫抑制、意識障礙、營養(yǎng)不良和全身衰弱，不能及早撤停機械通氣和拔除鼻(胃)管，以及心、肝、腎功能損害，若不能有效解決，肺炎治療就難以獲效。感染控制措施不力,治療無效有4種表現(xiàn),病情持續(xù)惡化； 肺炎持續(xù)存在或擴展； 一度好轉(zhuǎn)，72h后復(fù)又惡化； 治療反應(yīng)緩慢，

14、療效出現(xiàn)超過預(yù)期時間，且欠顯著。,抗生素治療失敗原因有,抗菌譜未有效覆蓋致病菌； 致病菌耐藥； 抗生素局部濃度低(藥動學(xué)原因)； 二重感染(肺內(nèi)、肺外)。 出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征和肺損傷。,浙江省2006-2007年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果參加的監(jiān)測單位,浙江省參加的3所監(jiān)測單位是： 浙江省人民醫(yī)院 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一醫(yī)院 杭州市第一人民醫(yī)院,浙江省2006-2007年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果革蘭陰性菌分布,共收集細(xì)菌6592株，其中革蘭陽性菌2049株；革蘭陰性菌4543株。 革蘭陰性菌中主要的菌株有大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌,4543株革蘭陰性菌分布,浙江省2006-2007年

15、細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果1063株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率,耐藥率(%),亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨芐西林/舒巴坦,環(huán)丙沙星,左氧沙星,頭孢吡肟,頭孢呋辛,頭孢唑啉,頭孢曲松,浙江省2006-2007年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果638株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率,耐藥率(%),亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨芐西林/舒巴坦,環(huán)丙沙星,左氧沙星,頭孢吡肟,頭孢呋辛,頭孢唑啉,頭孢曲松,浙江省2006-2007年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果168株陰溝腸桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率,耐藥率(%),亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨芐西林/舒巴坦,環(huán)丙沙星,

16、左氧沙星,頭孢吡肟,頭孢呋辛,頭孢唑啉,頭孢曲松,浙江省2006-2007年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果719株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率,耐藥率(%),亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,頭孢他啶,環(huán)丙沙星,頭孢吡肟,阿米卡星,浙江省2006-2007年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果791株鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率,耐藥率(%),亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,頭孢他啶,環(huán)丙沙星,阿米卡星,頭孢吡肟,浙江省2006-2007年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果303株嗜麥芽窄食單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率,耐藥率(%),頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,頭孢他啶,亞胺培南,頭孢吡肟,環(huán)

17、丙沙星,阿米卡星,衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知 2008年3月24日,加強對抗菌藥物臨床應(yīng)用的指導(dǎo)和監(jiān)管,地方各級衛(wèi)生行政部門要高度重視轄區(qū)內(nèi)細(xì)菌耐藥監(jiān)測情況，嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級管理規(guī)定，根據(jù)衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測2006-2007年度報告（附件2）的監(jiān)測結(jié)果，結(jié)合本地實際情況，逐步建立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機制，采取相應(yīng)的干預(yù)措施： （一）對細(xì)菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應(yīng)將預(yù)警信息及時通報有關(guān)醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員。 （二）對細(xì)菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應(yīng)該慎重經(jīng)驗用藥。 （三）對細(xì)菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)該參照藥敏試驗結(jié)果用藥。 （四）對細(xì)菌耐藥率超過7

18、5%的抗菌藥物，應(yīng)該暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果再決定是否恢復(fù)臨床應(yīng)用。,因為舒普深的低耐藥率，與常見的第四代頭孢菌素以及碳青霉烯類抗菌藥物不同， 舒普深所屬的酶抑制劑復(fù)合制劑未被列入“特殊用藥”的強效抗生素。 舒普深是衛(wèi)生部耐藥監(jiān)測報告中唯一所有常見的G-菌對其耐藥率均低于30%的抗生素,衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知 2008年3月24日,加強對氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用的管理,氟喹諾酮類藥物在我國臨床應(yīng)用普遍，使用量大，細(xì)菌耐藥率高，醫(yī)療機構(gòu)必須嚴(yán)格掌握氟喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用指征，加強管理。 應(yīng)參照藥敏試驗結(jié)果，應(yīng)用于消化和泌尿系統(tǒng)外的其他系統(tǒng)感染； 除泌尿系統(tǒng)外，不得作為其他系統(tǒng)的外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。,衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管