1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),01醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念,人類遺傳學(xué)（human genetics） 人類遺傳學(xué)主要從人種和人類發(fā)展史的角度來已研究人的遺傳性狀，例如人體形態(tài)的測量以及人種的特征，同時(shí)廣泛地研究形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能上的變異，例如毛發(fā)的顏色、耳的形狀等。在臨床上，這些變異并不干擾或破壞正常的生命活動(dòng)，其臨床意義不大。,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medical genetics） 是用人類遺傳學(xué)的理論和方法來研究這些“遺傳病”從親代傳至子代的特點(diǎn)和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機(jī)制、病變過程及其與臨床關(guān)系（包括診斷、治療和預(yù)防）的一門綜合性學(xué)科。,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念,遺傳醫(yī)學(xué)（gene

2、tic medicine） 在許多場合等同與臨床遺傳學(xué)。隨著人類基因組研究的深入及其在臨床上的應(yīng)用，又出現(xiàn)了基因組醫(yī)學(xué),它側(cè)重于疾病的分子（基因）診斷、分子（基因）治療和分子（基因）預(yù)防（預(yù)測）。,遺傳病,一、什么是遺傳??？ 按經(jīng)典的概念，遺傳病是其發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，并通過這種遺傳基礎(chǔ)、按一定方式傳于后代發(fā)育形成的疾病。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，遺傳病的概念有所擴(kuò)大，遺傳因素不僅僅是一些疾病的病因，也與環(huán)境因素一起在疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起關(guān)鍵性作用。因此在了解醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)時(shí)，既要把握經(jīng)典的遺傳病概念，也要對遺傳病的新進(jìn)展有所認(rèn)識(shí)。,遺傳病,人類遺傳病的分類 （一）單基因病 （二）多基因病 （三

3、）染色體病 （四）體細(xì)胞遺傳病 （五）線粒體遺傳病,單基因病,單基因病是疾病的發(fā)生是由“單”基因的突變所致。 單基因病不多見，但由于其遺傳性，危害很大,多基因病,多基因病是有一定家族史、但沒有單基因性狀遺傳中所見到的系譜特征的一類疾病，如先天性畸形及若干人類常見?。ǜ哐獕?、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。,染色體病,染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病。從本質(zhì)上說，這類疾病涉及一個(gè)或多個(gè)基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，因此其對個(gè)體的危害往往大于單基因病和多基因病，其中最常見的染色體

4、異常為Down綜合征。,體細(xì)胞遺傳病,單基因病、多基因病和染色體病的遺傳異常發(fā)生在人體所有細(xì)胞包括生殖細(xì)胞（精子和卵子）的DNA中，并能傳遞給下一代，而體細(xì)胞遺傳?。╯omatic cell genetic disorder）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在經(jīng)典的遺傳病中，并不包括這一類疾病。,染色體病在臨床上和遺傳上一般有如下特點(diǎn),染色體病患者均有先天性多發(fā)畸形（包括特殊面容）、生長、智力或性發(fā)育落后、特殊膚紋 絕大多數(shù)染色體病患者呈散發(fā)性，這類患者往往無家族史 少數(shù)染色體結(jié)構(gòu)畸變的患者是由表型正常的雙親遺

5、傳而得，這類患者常伴有家族史。,線粒體遺傳病,線粒體是細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)重要細(xì)胞器，是除細(xì)胞核之外惟一含有DNA的細(xì)胞器，具有自己的蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)和遺傳密碼。線粒體遺傳病就是由線粒體DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遺傳性視神經(jīng)病等。,線粒體與細(xì)胞死亡,細(xì)胞凋亡的研究已經(jīng)從細(xì)胞核控制凋亡過程的研究部分地轉(zhuǎn)移到線粒體控制凋亡過程的研究上來?，F(xiàn)在人們已接近達(dá)成一個(gè)共識(shí)，即接受線粒體是決定細(xì)胞死亡的又一“戰(zhàn)場”。 線粒體對外界環(huán)境因素的變化很敏感，一些環(huán)境因素的影響可直接造成線粒體功能的異常，因此線粒體的改變是一些疾病的表現(xiàn)； 線粒體本身也可能成為疾病發(fā)生的原因。,遺傳病,遺傳病在臨床實(shí)踐中的一些問題

6、（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性 （二）再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率 （三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷 （四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理,確定患者所患疾病是否有遺傳性,遺傳病患者（與非遺傳病患者一樣）在向醫(yī)師主訴自己的病癥時(shí)，只能說明其某些感覺上異常，而不能告訴醫(yī)生自己什么基因有什么異常。因此，需要醫(yī)師正確地區(qū)分患者所患疾病是不是一種遺傳病。但這并不是一件輕而易舉的事情，它不僅需要醫(yī)師具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)、全面的遺傳學(xué)知識(shí)，還需要足夠的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)（包括分子診斷）來輔助診斷。,再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率,再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率（recurrence risk）是遺傳病在臨床醫(yī)學(xué)中常遇到的問題之一。所謂再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率，是病人所患的遺傳性疾病在家系親屬中再

7、發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)率。,遺傳性疾病的群體負(fù)荷,這里的負(fù)荷是指遺傳病在群體中的嚴(yán)重程度，通常用發(fā)生率來表示。發(fā)生率越高，群體中的遺傳有害性越高，人類需要的對應(yīng)措施越多，也可以說是負(fù)荷也越大。,遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷問題。這包括：產(chǎn)前診斷技術(shù)上的安全性；產(chǎn)前診斷實(shí)施后對患病胎兒的醫(yī)學(xué)措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。 遺傳病的癥狀前診斷問題。這涉及：是否有有效的醫(yī)學(xué)措施使癥狀前患者免受“未來”疾病的困擾；個(gè)人隱私問題。 基因診斷和基因治療問題。這包括：基因診斷、基因治療在技術(shù)上的安全性問題；診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問題；基因治療措施對人類基因組的安全控制問題等等。,遺

8、傳病與醫(yī)學(xué)倫理,02人類基因,基因的概念,現(xiàn)代遺傳學(xué)認(rèn)為，基因（gene）是決定一定功能產(chǎn)物的DNA序列。這種功能產(chǎn)物主要是蛋白質(zhì)和RNA。 一個(gè)基因的結(jié)構(gòu)除了編碼特定功能產(chǎn)物的DNA序列外，還包括對這個(gè)特定產(chǎn)物表達(dá)所需的鄰接DNA序列。,人類基因組,人類基因組（genome）是人的所有遺傳信息的總和。它包括兩個(gè)相對獨(dú)立而相互關(guān)聯(lián)的基因組：核基因組與線粒體基因組。通常人類基因組指的是核基因組。,基因表達(dá),基因表達(dá)（gene expression）：是把基因所儲(chǔ)存的遺傳信息轉(zhuǎn)變?yōu)橛商囟ǖ陌被岱N類和序列構(gòu)成的多肽鏈，再由多肽鏈構(gòu)成蛋白質(zhì)或酶分子，從而決定生物各種性狀（表型）的過程。 基因表達(dá)包括

9、兩個(gè)步驟：以DNA為模板轉(zhuǎn)錄合成mRNA；將遺傳信息翻譯成多肽鏈中相應(yīng)的氨基酸種類和序列,03基因突變,誘發(fā)基因突變的因素,根據(jù)基因突變發(fā)生的原因，可將突變分為自發(fā)突變和誘發(fā)突變。 在自然條件下，未經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變?yōu)樽园l(fā)突變（spontaneous mutation）。 經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變是誘發(fā)突變（induced mutaion）。 能誘發(fā)基因突變的各種內(nèi)外環(huán)境因素統(tǒng)稱為誘變劑（mutagen）。 物理因素:1.紫外線;2.電離輻射 化學(xué)因素:1.羥胺;2.亞硝酸或含亞硝基化合物;3.烷化劑;4.堿基類似物;5芳香族化合物。,單基因遺傳病,單基因遺傳病概念：某種疾病的發(fā)生主要受一對

10、等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。 分子病 血紅蛋白病、血漿蛋白病、受體病、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病 先天性代謝缺陷,多基因遺傳,微效基因（minor gene） 人類的一些遺傳性狀或某些遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對主基因，而是幾對基因，每一對基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的。,多基因遺傳,多基因遺傳 性狀或疾病的遺傳方式取決于兩個(gè)以上微效基因的累加作用，還受環(huán)境因子的影響，因此這類性狀也稱為復(fù)雜性狀或復(fù)雜疾?。╟omplex disease）。,人類線粒體基因組,線粒體內(nèi)還含有DNA分子，被稱為人類第25號染色體，是細(xì)胞核以外含有遺傳信息和表達(dá)系統(tǒng)的細(xì)胞

11、器，其遺傳特點(diǎn)表現(xiàn)為非孟德爾遺傳方式，又稱核外遺傳。1981年Anderson等人完成了人類線粒體基因組的全部核苷酸序列的測定。,線粒體基因的突變,一、點(diǎn)突變 二、大片段重組 三、mtDNA數(shù)量減少 四、mtDNA突變的修復(fù),07基因變異的 群體行為,基因變異是人類進(jìn)化的基礎(chǔ),構(gòu)成了群體中的個(gè)體多樣性 群體是由一群可以相互婚（交）配的個(gè)體組成 研究群體中基因的分布及逐代傳遞中影響基因頻率和基因型頻率的因素，追蹤基因變異的群體行為，應(yīng)用數(shù)學(xué)手段研究基因頻率和相對應(yīng)的表型在群體中的分布特征和變化規(guī)律，這就是群體遺傳學(xué)的研究內(nèi)容,染色體（chromosome） 是遺傳物質(zhì)(基因)的載體。它由DNA和

12、蛋白質(zhì)等構(gòu)成，具有儲(chǔ)存和傳遞遺傳信息的作用。 染色質(zhì)（chromatin）間期細(xì)胞核中伸展開的DNA蛋白質(zhì)纖維。 染色質(zhì)和染色體實(shí)質(zhì)上是同一物質(zhì)在不同細(xì)胞周期、執(zhí)行不同生理功能時(shí)不同的存在形式。 染色體組（chromosome set) 一個(gè)正常生殖細(xì)胞（配子）中所含的全套染色體稱為一個(gè)染色體組 基因組（genome） 一個(gè)染色體組所含的全部基因,08 人類染色體,染色體畸變是指體細(xì)胞或生殖細(xì)胞內(nèi)染色體發(fā)生的異常改變。 分類 數(shù)目畸變、結(jié)構(gòu)畸變 自發(fā)畸變（spontaneous aberration） 誘發(fā)畸變（induced aberration） 化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑

13、 物理因素：射線 生物因素：生物類毒素 、病毒等 母親年齡,09 人類染色體畸變,遺傳性免疫缺陷病,一、遺傳性無丙種球蛋白血癥 二、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病 三、補(bǔ)體缺陷,遺傳性自身免疫病,自身免疫病的分類舉例,16 遺傳與腫瘤發(fā)生,一、單基因遺傳的腫瘤,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家系 A：AD遺傳家系； B：散發(fā)性病例家系,二、多基因遺傳的腫瘤,多基因遺傳的腫瘤大多是一些常見的惡性腫瘤，這些腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患者一級親屬的患病率都顯著高于群體患病率。,三、染色體畸變與腫瘤,大多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞的染色體為非整倍體，而且在同一腫瘤內(nèi)染色體數(shù)目波

14、動(dòng)的幅度較大。 在腫瘤細(xì)胞內(nèi)常見到結(jié)構(gòu)異常的染色休，如果一種異常的染色體較多地出現(xiàn)在某種腫瘤的細(xì)胞內(nèi)，就稱為標(biāo)志染色體（marker chromosome）。 腫瘤特異的染色體標(biāo)志,四、某些遺傳性缺陷或疾病具有易患腫瘤的傾向性,（一）共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 （二）Bloom綜合征 （三）著色性干皮病 （四）Fanconi貧血癥,癌基因,一、癌基因是一類控制細(xì)胞正常生長與發(fā)育的基因,病毒癌基因（viral oncogene，v-onc） 原癌基因（proto-oncogene，pro-onc） 細(xì)胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）,二、原癌基因的突變與腫瘤發(fā)生,細(xì)胞中原

15、癌基因可以通過一些機(jī)制而被激活，出現(xiàn)基因表達(dá)或過表達(dá)，從而使細(xì)胞癌變。不同的癌基因其激活的機(jī)制與途徑不同，一般分為四類。 （一）點(diǎn)突變 （二）染色體易位 （三）基因擴(kuò)增 （四）病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入,腫瘤抑制基因,腫瘤抑制基因也稱抑癌基因或隱性癌基因（recessive oncogene）。腫瘤抑制基因的概念最初是60年代在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞雜交研究的基礎(chǔ)上提出的。正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞融合形成的雜交細(xì)胞不具備腫瘤細(xì)胞表型，此外，正常細(xì)胞的染色體可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞表型。因此，人們提出了正常細(xì)胞中可能存在抑制腫瘤發(fā)生的基因，稱為腫瘤抑制基因。,出生缺陷,出生缺陷（birth defect）也稱為先天畸（

16、congenital malformation），是患兒在出生時(shí)即在外形或體內(nèi)所形成的（非分娩損傷所引起的）可識(shí)別的結(jié)構(gòu)或功能缺陷。,出生缺陷的發(fā)生因素,（一）遺傳因素 （二）環(huán)境因素 1生物性致畸因子 2物理性致畸因子 3致畸性藥物 4“三廢”、農(nóng)藥、食品添加劑和防腐劑 5酗酒、大量吸煙、吸毒、缺氧、嚴(yán)重營養(yǎng)不良 （三）環(huán)境因素與遺傳因素在畸形中的相互作用 在畸形的發(fā)生中，環(huán)境因素與遺傳因素的相互作用是非常明顯的，這不僅表現(xiàn)在環(huán)境致畸因子通過引起染色體畸變和基因突變而導(dǎo)致出生缺陷，而且更表現(xiàn)在胚胎的遺傳特性，即基因型決定和影響胚胎對致畸因子的易感程度。,遺傳疾病的診斷,遺傳疾病診斷的主要內(nèi)容

17、,（一）病史采集 （二）癥狀與體癥 （三）家系分析 （四）染色體檢查 1染色體檢查的指征 2染色體檢查技術(shù) （五）生化檢查,產(chǎn)前診斷,產(chǎn)前診斷主要從三個(gè)方面進(jìn)行： 遺傳學(xué)檢查，如細(xì)胞培養(yǎng)、染色體檢查、分子診斷等； 生化檢查，如特殊蛋白質(zhì)、酶、代謝底物、中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物等； 物理診斷，如B超、X線、胎兒鏡、電子監(jiān)護(hù)等。,分子診斷,分子診斷的策略,目前的分子診斷（基因和蛋白的診斷）主要集中在結(jié)構(gòu)和種類診斷上，也就是說進(jìn)行基因突變的檢測。 mRNA檢測也是基因診斷的一個(gè)方面 基因連鎖檢測方法 基因診斷除了應(yīng)用于遺傳病外，后天基因突變引起的疾病也可以進(jìn)行,分子診斷常用技術(shù),基因診斷的基本技術(shù) 1核酸雜交 2聚合酶鏈反應(yīng) 3DNA測序 4基因芯片技術(shù) 5其它常用的技術(shù),遺傳病的治療,遺傳病治療的策略,遺傳病治療包括： 針對突變基因的體細(xì)胞基因的修飾與改善； 針對突變基因轉(zhuǎn)錄的基因表達(dá)調(diào)控； 蛋白質(zhì)功能的改善； 在代謝水平上對代謝底物或產(chǎn)物的控制； 臨床水平的內(nèi)、外科治療以及心理治療等。,傳統(tǒng)的遺傳病的治療方法,一、手術(shù)治療二、藥物治療三、飲食療法,基因治療,基因治療（gene therapy）作為治療疾病的一種新手段，正愈來愈受到人們的重視和關(guān)注。所謂基因治療就是運(yùn)用重組DNA技術(shù)，將具有正常基因及其表達(dá)所需的序列導(dǎo)入到病變細(xì)胞或體細(xì)胞中，以替代或