1、.,1,GCP與藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證,.,2,GCP（Good Clinical Practice）,1964年 赫爾辛基宣言 1977年 FDA guideline 1989年 日本GCP 加拿大GCP 1992年 EU GCP 1993年 WHO GCP 1997年 ICH GCP,.,3,我國(guó)GCP發(fā)展的歷史,1998年 衛(wèi)生部頒發(fā)了藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī) 范（試行） 1999年 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了藥品臨 床試驗(yàn)管理規(guī)范 2003年 SFDA修訂并頒布藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量 管理規(guī)范,.,4,GCP,目的：保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可 靠；保障受試者的權(quán)益與安全。 定義：臨床試驗(yàn)全

2、過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè) 計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析 總結(jié)和報(bào)告。 范圍：藥物各期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度或生 物等效性試驗(yàn)。,.,5,臨床試驗(yàn)的原則,倫理原則 赫爾辛基宣言:公正、尊重人格、力求使 受試者最大程度受益和盡可能避免傷害 科學(xué)原則 法規(guī)原則,.,6,目前我國(guó)臨床試驗(yàn)中存在的問(wèn)題（一）,申辦者和/或研究者對(duì)GCP缺少了解 沒(méi)有或沒(méi)有得到病例的知情同意書(shū) 試驗(yàn)未經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn) 缺乏臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)專(zhuān)業(yè)人員 設(shè)計(jì)書(shū)中沒(méi)有試驗(yàn)病例數(shù)計(jì)算依據(jù) 臨床試驗(yàn)藥品沒(méi)有發(fā)放、回收、銷(xiāo)毀的記錄 出現(xiàn)失訪(fǎng)和中途退出者時(shí)隨意增補(bǔ)病例,.,7,目前我國(guó)臨床試驗(yàn)中存在的問(wèn)題（二）,不遵守試驗(yàn)方案 記

3、錄不準(zhǔn)確或記錄缺失 試驗(yàn)中修改設(shè)計(jì)未通知試驗(yàn)各方 缺乏臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制機(jī)制 沒(méi)有臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP） 試驗(yàn)結(jié)束后有關(guān)文件和數(shù)據(jù)不及時(shí)歸檔 未獲得藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)即開(kāi)始試驗(yàn),.,8,質(zhì)量保證,質(zhì)量保證（QA），指一類(lèi)有計(jì)劃的、系統(tǒng) 的行動(dòng)，其建立是為了確保試驗(yàn)的執(zhí)行和 數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、記錄的提供及報(bào)告符合GCP 和現(xiàn)行管理法規(guī)要求。(ICH）,.,9,臨床試驗(yàn)的質(zhì)量,有關(guān)人員的資格和職責(zé)（研究者、申辦者、監(jiān)查員、倫理委員會(huì)） 臨床試驗(yàn)的條件、程序及方案 試驗(yàn)資料的記錄、報(bào)告和保存 試驗(yàn)用藥品的準(zhǔn)備、分發(fā)和回收 SOP的制定和遵循 多環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證體系,.,10,研究者的資格,在醫(yī)療機(jī)構(gòu)

4、中具有行醫(yī)資格 有權(quán)支配參與該項(xiàng)試驗(yàn)的人員和使用該項(xiàng)試驗(yàn)所需的設(shè)備 經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)技術(shù)和GCP培訓(xùn),.,11,研究者的職責(zé),嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案 在藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn) 保證將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表 記錄并報(bào)告AE/SAE 應(yīng)接受監(jiān)查、稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量 修改試驗(yàn)方案和知情同意書(shū)應(yīng)通知試驗(yàn)各方 在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候中止試驗(yàn),.,12,申辦者的職責(zé),申辦者負(fù)責(zé)發(fā)起、申請(qǐng)、組織、監(jiān)查和稽查一項(xiàng)臨床試驗(yàn) 申辦者選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者 獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)并取得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件 申辦者任命合格的監(jiān)查員 申辦者應(yīng)建立對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，

5、可組織對(duì)臨床試驗(yàn)的稽查以保證質(zhì)量,.,13,獨(dú)立的倫理委員會(huì)（IEC）,對(duì)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的科學(xué)性、倫理道德進(jìn)行審 查，審議內(nèi)容： 研究者 試驗(yàn)方案 知情同意書(shū) 嚴(yán)重不良事件（SAE） 試驗(yàn)方案或知情同意書(shū)修改 必要時(shí)可邀請(qǐng)非委員的專(zhuān)家參會(huì)，但不投票,.,14,臨床試驗(yàn)方案的重要性,藥物臨床試驗(yàn)的主要文件 由申辦者和主要研究者共同討論制定。 反映了雙方對(duì)本項(xiàng)試驗(yàn)的目的規(guī)定和技術(shù)； 是研究者實(shí)施臨床試驗(yàn)的科學(xué)依據(jù)； 是監(jiān)查員對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督與稽查的工作依據(jù)； 是協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)； 是組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗(yàn)，保證多中心研究可比性的工作依據(jù)。,.,15,試驗(yàn)方案（一）,試驗(yàn)題目

6、； 試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能； 申辦者的名稱(chēng)和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址； 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平； 受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法； 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)； 試驗(yàn)用藥物的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明；,.,16,試驗(yàn)方案（二）,擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等； 試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄

7、、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件； 臨床觀察、隨訪(fǎng)和保證受試者依從性的措施； 中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定； 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析； 受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)； 不良時(shí)間的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪(fǎng)的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸； 試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；,.,17,試驗(yàn)方案（三）,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇； 數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定； 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證； 試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)； 臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期； 試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪(fǎng)和醫(yī)療措施； 各方承擔(dān)的職責(zé)及其他

8、有關(guān)規(guī)定； 參考文獻(xiàn)。,.,18,記錄的作用,記錄是安全性、有效性的評(píng)價(jià)和報(bào)告依據(jù), 也是遵循GCP的證據(jù), 只有存在記錄: 才能證明相關(guān)行為發(fā)生過(guò)； 才能在發(fā)生任何問(wèn)題時(shí)追根溯源； 才能證明試驗(yàn)是嚴(yán)格按照GCP、有關(guān)法規(guī)、SOP及試驗(yàn)方案進(jìn)行的。,.,19,試驗(yàn)資料的記錄、報(bào)告與保存,試驗(yàn)中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實(shí)地記錄于病歷和正確地填寫(xiě)至病例報(bào)告表中，不得隨意更改，確因填寫(xiě)錯(cuò)誤，作任何更正時(shí)應(yīng)保持原記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和時(shí)間。 臨床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙?bào)告復(fù)印件粘貼在病例報(bào)告表上。,.,20,原始文件CRF總結(jié)報(bào)告中的數(shù)據(jù) 一致性 準(zhǔn)確

9、性 CRF vs 試驗(yàn)方案 CRF vs 原始記錄 CRF vs 數(shù)據(jù)庫(kù) 數(shù)據(jù)庫(kù) vs 統(tǒng)計(jì)報(bào)告 統(tǒng)計(jì)報(bào)告 vs 總結(jié)報(bào)告,.,21,資料管理原則,保存GCP要求的文件 專(zhuān)人管理 分類(lèi)管理 及時(shí)歸檔 安全保存 保存時(shí)間,.,22,試驗(yàn)用藥品的管理,試驗(yàn)用藥品的各種記錄完整 試驗(yàn)用藥品劑量和用法與試驗(yàn)方案一致 剩余的試驗(yàn)用藥品退回申辦者 專(zhuān)人管理試驗(yàn)用藥品 試驗(yàn)用藥品僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者 試驗(yàn)用藥品不得轉(zhuǎn)交和轉(zhuǎn)賣(mài),.,23,藥品發(fā)放記錄應(yīng)包括,基本的識(shí)別代碼（方案編號(hào)，醫(yī)院名稱(chēng)等） 受試者編號(hào)和姓名拼音縮寫(xiě) 治療/包裝編號(hào) 發(fā)藥日期和數(shù)量 返回日期和數(shù)量 發(fā)藥和收回藥品人員的簽名 對(duì)不一致的

10、地方進(jìn)行說(shuō)明,.,24,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）：為有效地實(shí)施和 完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的 標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書(shū)面規(guī)程。,.,25,制訂SOP的意義,統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 明確職責(zé) 保障條件 保障數(shù)據(jù)質(zhì)量 寫(xiě)所要做的，做所已寫(xiě)的,.,26,SOP的實(shí)施,試驗(yàn)相關(guān)人員接受SOP培訓(xùn) 試驗(yàn)相關(guān)人員嚴(yán)格執(zhí)行SOP SOP的保存應(yīng)便于隨時(shí)查閱參考 SOP的修訂、修改、生效、分發(fā)、銷(xiāo)毀均應(yīng)記錄、存檔 SOP應(yīng)及時(shí)修訂,.,27,質(zhì)量保證的實(shí)施,QC 監(jiān)查 稽查 視察,.,28,QC,監(jiān)查 monitor,稽查 audit,檢查 inspection,質(zhì)量,質(zhì)量保證體系 Quality Assuran

11、ce System,.,29,質(zhì)量控制（QC）,質(zhì)量控制：指在質(zhì)量保證系統(tǒng)范圍內(nèi)執(zhí)行 的操作技術(shù)和活動(dòng)，為了保證與試驗(yàn)相關(guān) 的活動(dòng)的質(zhì)量已經(jīng)符合要求。（ICH）,.,30,質(zhì)量控制,實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量保證 定期驗(yàn)證試驗(yàn)系統(tǒng)和校準(zhǔn)儀器設(shè)備 測(cè)定方法的質(zhì)量控制 重復(fù)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定 提交加盲的重復(fù)樣本，檢查測(cè)定的重現(xiàn)性 及時(shí)收集數(shù)據(jù)，經(jīng)常進(jìn)行自查，PI檢查CRF 等記錄并簽名,.,31,質(zhì)量控制,獨(dú)立的、完善的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng) 臨床研究人員對(duì)已完成的記錄表格目視檢查無(wú)效數(shù)據(jù)、缺失數(shù)據(jù)和錯(cuò)誤數(shù)據(jù)（手工監(jiān)控） 同步數(shù)據(jù)輸入 雙人或雙次錄入 編輯計(jì)算機(jī)程序?qū)斎霐?shù)據(jù)檢查無(wú)效編碼或缺失數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)問(wèn)題表 監(jiān)控進(jìn)度報(bào)告 數(shù)據(jù)

12、分析 建立計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的SOP,.,32,監(jiān)查,監(jiān)查，指監(jiān)督和檢查一項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)展的 過(guò)程，和確保臨床試驗(yàn)的實(shí)施、記錄和報(bào) 告符合試驗(yàn)方案、SOPs、GCP和現(xiàn)行管理法 規(guī)的行為。（ICH）,.,33,監(jiān)查員的職責(zé),作為申辦者和研究者之間的聯(lián)系橋梁 選擇并培訓(xùn)研究者 在試驗(yàn)前、中、后期定期訪(fǎng)查研究者 核查試驗(yàn)是否嚴(yán)格按照方案和SOP進(jìn)行 受試者是否均簽署知情同意書(shū) 記錄是否完整 CRF是否和原始記錄一致 試驗(yàn)進(jìn)度 不良時(shí)間是否記錄和報(bào)告 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)回收資料和剩余試驗(yàn)藥品,.,34,稽查,稽查，指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行 的一種系統(tǒng)性檢查，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施、 數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn) 操作規(guī)程以及藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)要求 相符。,.,35,稽查,類(lèi)型 機(jī)構(gòu)稽查 項(xiàng)目稽查 系統(tǒng)稽查,.,36,視察,視察，藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)一項(xiàng)臨床試驗(yàn) 的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其它方面進(jìn)行 官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位、申辦者 所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。,.,37,視察,類(lèi)型 機(jī)構(gòu)檢查 項(xiàng)目