1、狼瘡性腎炎的診治進展,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科 吳永貴,SLE發(fā)生率,國外 6-35/ 10萬人 我國 11-70 / 10萬人 黑人及亞裔人群發(fā)病率高于歐美人 多見于青年女性，男女之比約為 1:9 發(fā)病年齡高峰 1340 歲，60歲約5%,臨床狼瘡性腎炎的發(fā)生率與病程長短有關(guān) 確診SLE時，臨床LN為24.24%； 半年后為42.42%； 1年為61.29%； 2年時為72.4%； 4年時高達92.31%。 可見SLE患者若不在早期死於腎外疾患，絕大多數(shù)病例最終都會發(fā)生LN,狼瘡性腎炎(LN)發(fā)生率,Am j med 2002;112: 726-9,Am j med 2002;112:

2、 726-9,LN為最常見的繼發(fā)性腎臟病,自體腎活檢(2917/25787例)11.31% 繼發(fā)性腎臟病(2917/7931例)36.78% 全身疾病所致腎損害(2917/4475例)65.18%,南京軍區(qū)總醫(yī)院提供,LN診斷標(biāo)準(zhǔn),尿蛋白定量0.5/24或4g/(kg); 尿5個/(離心尿); 腎功能異常包括腎小球和(或)腎小管功能; 腎活檢異常。,LN臨床分型,孤立性血尿和(或)蛋白尿型 急性腎炎型 腎病綜合征型 急進性腎炎型 慢性腎炎型 腎小管-間質(zhì)損害型 亞臨床型,免疫復(fù)合物在腎內(nèi)沉積的機制,2003年LN病理分型標(biāo)準(zhǔn),I型： 輕微病變型LN II型：系膜增殖性LN III型：局灶性LN

3、 IV型：彌漫增殖性LN V型： 膜性LN VI型：終末硬化性LN,2003年LN病理分型標(biāo)準(zhǔn),I型：輕微病變型LN 光 鏡：腎小球正常， 免疫熒光：腎小球免疫復(fù)合物沉積 電 鏡：腎小球有或無致密物沉積,II型：系膜增殖性LN,2003年LN病理分型標(biāo)準(zhǔn),光 鏡：系膜細(xì)胞增殖和系膜基 質(zhì)增多，伴系膜區(qū)免疫 復(fù)合物沉積，光鏡下無 上皮側(cè)內(nèi)皮下沉積 免疫熒光：外周血管袢可見散在孤 立性沉積物 電 鏡：外周血管袢可見散在孤 立性沉積物,III型：又稱局灶性LN,2003年LN病理分型標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)病變性質(zhì)：活動性（A） 活動性/慢性硬化性（A/C） 慢性硬化性（C）,病變累及50%的腎小球，病變包括活動

4、性和硬化病變，活動性病變常表為節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞增殖，可伴袢壞死和新月體形成，內(nèi)皮下沉積物往往是節(jié)段性分布。,IV型：彌漫增殖性LN，病變累及50%的腎小球 病變呈節(jié)段性或球性分布，毛細(xì)血管內(nèi)或 毛細(xì)血管外增殖性病變，伴彌漫內(nèi)皮下沉 積物伴或不伴系膜增殖性病變。 IV-S：S(A)、S(A/C)、 S(C) IV-G：G(A)、G(A/C)、 G(C),2003年LN病理分型標(biāo)準(zhǔn),V型：膜性LN,2003年LN病理分型標(biāo)準(zhǔn),光 鏡：球性或節(jié)段性上皮側(cè)免疫性沉積 物，常同時伴系膜區(qū)沉積及不同 程度的系膜細(xì)胞增殖。如果見到 內(nèi)皮下沉積物，根據(jù)沉積范圍， 應(yīng)考慮III型合并V型或IV型合并 V型LN的診

5、斷。 免疫熒光：上皮下散在免疫復(fù)合物沉積。 電 鏡：上皮下散在免疫復(fù)合物沉積。 慢性化病變：包括節(jié)段和球性硬化，無增殖 性病變。如果腎小球硬化病變 的性質(zhì)提示它的形成與增殖、 袢壞死或新月體有關(guān)，應(yīng)考慮 III型合并V型或IV型合并V型 的可能。,VI型：終末硬化性LN 腎小球球性硬化90%，不伴任何活動性病變,2003年LN病理分型標(biāo)準(zhǔn),LN預(yù)后相關(guān)因素人口學(xué)資料,黑種人 西班牙人 男性 起病年齡極端 醫(yī)療資源缺乏 貧窮,LN預(yù)后相關(guān)因素臨床,高血壓 腎外嚴(yán)重活動(特別是神經(jīng)精神性狼瘡) 不能獲得或明顯延遲的腎臟緩解 LN反復(fù)復(fù)發(fā) 妊娠,LN預(yù)后相關(guān)因素實驗室,腎病尿沉碴 氮質(zhì)血癥 貧血 血

6、小板減少 血栓性微血管病(伴或不伴APS) 低補體血癥 高滴度抗ds-DNA抗體 持續(xù)重度腎病綜合征(動脈硬化與栓塞傾向),LN預(yù)后相關(guān)因素腎臟病理,腎臟縮小 增生性腎炎(III與IV型) 膜型與增生型混合(III+V與IV+V型) 細(xì)胞新月體 纖維素樣壞死 活動性指數(shù)高 中高慢性指數(shù) 活動性特別是細(xì)胞新月體與慢性化特別是間質(zhì)纖維化并存 上皮下免疫復(fù)合物沉積,LN不同治療方法對預(yù)后的影響,LN臨床治療藥物概述,狼瘡性腎炎激素治療及減量方案,強的松1.0mg/kg/d，8周后減量至0.25mg/kg/qod 甲基強的松龍1.0g/m2/d 3天,常用于快速進展性腎衰竭與新月體性腎炎,常與CTX沖

7、擊治療聯(lián)合,環(huán)磷酰胺治療LN的發(fā)展歷程,嘗試,標(biāo)準(zhǔn)化,探索,1976-1983 1981-1992 1986-1996 1997-,發(fā)展,環(huán)磷酰胺,NIH方案,Kidney Int 1996;49(suppl. 53):S88S92,-N Engl J Med 1986; 314:614-9,107例狼瘡腎中未發(fā)生腎衰的患者的比率,CTX小沖擊（mini-pulse）治療SLE (Euro-Lupus Nephritis Trial, Houssiau 等),方法： 9個國家 18家醫(yī)院 多中心隨機開放性對照研究， 納入90例狼瘡性腎炎，平均隨訪41個月。 小劑量組：CTX 500mg，每兩周

8、一次，連續(xù)6次 大劑量組：CTX 0.51g/m2，每月一次，最多不 超過1.5g/次, 然后改硫唑嘌呤 1-2mg/kgd,-Arthritis Rheum 2002; 46(8): 2121-31,40 35 30 25 20 15 10 5 0,0 3 6 12,LN患者對治療的反應(yīng)性,1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0,血肌酐（mg/dl),0 3 6 12,4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,蛋白尿(g/d),0 3 6 12,4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 0.0,血清白蛋白(g/dl),1

9、00 90 80 70 60 50 0,0 3 6 12,C3 (mg/dl),8 7 6 5 4 3 2 1 0,ECLAM Score,0 3 6 12,0 3 6 12,強地松龍(mg/day),Arthritis Rheum2002; 46:2121-2131,90例患者(73個月)未發(fā)展為終末期腎病的比率,0,60,40,0,20,80,100,1,6,5,4,3,2,7,46,44,43,45,42,44,40,42,35,37,31,27,19,22,8,8,無終末期腎病 (%),P=0.34,HD,LD,LD,HD,(年),LD: 500mg 每兩周一次 HD: 1500mg(

10、Max) 每月一次,Houssiau. Arthritis Rheum 2004；3934-3940.,狼瘡腎患者治療過程中緩解的可能性,緩解比率（%）,0 12 24 36 48 60,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,（月）,42 41,19 22,8 9,6 4,1 0,LD HD,LD,HD,LD:500mg/每兩周 HD:0.5 g/m2 1500mg /月,Houssiau, Arthritis Rheum 2002;46:2121,治療前后臨床指標(biāo)比較,小劑量CTX沖擊的療效評價,不同劑量CTX沖擊治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較,小劑量CTX沖擊方案,Arthritis Rhe

11、um 2002;46:2121-2131,驍悉與CTX誘導(dǎo)治療LN的對照研究,多中心、隨機、開放、對照研究 活動性狼瘡腎炎 (WHO Class III, IV, or V) 患者140例，平行對照 治療方案: 24周 MMF：0.5g bid x 1w, 0.75g bid x 1w, 1.5g bid, IVCY：0.5g/m2/m，漸增至1.0g/m2/m Pred: 1mg/kg/d，4周后每1-2周減10%-20%,Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28,24周時狼瘡活動指標(biāo),Ginzler EM, et al. NEJM 2

12、005;353:2219,毒副作用,Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219,15,6,43,狼瘡腎炎的序貫治療研究,單中心，開放，隨機、對照研究 59例：III型12例；IV型46例；V型1例 誘導(dǎo)緩解 CTX：0.5-1.0g/m2/m, 7個月 糖皮質(zhì)激素：不多于0.5mg/kg/d 維持治療隨機分為3組1-3年 每3個月靜點CTX AZA：1-3mg/kg/d MMF：0.5-3.0g/d,Contreras G et al. NEJM 2004; 350: 971,Contreras et al： NEJM 2004; 350 :971,SLE患者存

13、活率,Contreras et al： NEJM 2004; 350 :971,SLE患者復(fù)發(fā)率,驍悉與CTX誘導(dǎo)治療LN的對照研究,多中心、隨機、開放、對照研究 活動性狼瘡腎炎 (WHO Class III, IV, or V) 患者370例，平行對照 治療方案: 24周 MMF：0.5g bid x 1w, 1.0g bid x 1w, 1.5g bid, IVCY：0.5g/m2/m，漸增至1.0g/m2/m Pred: 1mg/kg/d，每1-2周減10%-20%,Appel GB, et al. j am soc nephrol 2009;20:1103-12,24周時狼瘡活動指標(biāo),

14、Appel GB, et al. j am soc nephrol 2009;20:1103-12,毒副作用,MMF治療的評價,MMF聯(lián)合強的松是治療彌漫增生性狼瘡的有效措施 其療效和毒副作用與環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤序貫治療相仿。,環(huán)孢素與硫唑嘌呤維持治療LN的對照研究,多中心、隨機、開放、對照研究 活動性狼瘡腎炎 (WHO Class III, IV, or V) 患者69例，平行對照 治療方案: 2年 誘導(dǎo)治療，CTX:2 mg/kg/d x 3月;Pred : 1mg/kg/d，每1-2周減10%-20% 6個月后進入維持治療 環(huán)孢素： 4mg/kg/d x 1月, 2.53mg/kg/d,

15、 硫唑嘌呤：2mg/kg/d x 1月 ，1.5mg/kg/d Pred : 0.5mg/kg/d,Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32,肌酐清除率變化情況,Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32,24小時尿蛋白變化情況,Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32,環(huán)孢素組和硫唑嘌呤組血壓的變化,Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32,

16、Cyclosporine,毒副作用,激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素治療LMN的對照研究,多中心、隨機、開放、對照研究 活動性狼瘡腎炎 (WHO Class V) 患者42例，平行對照 治療方案: 年 誘導(dǎo)治療， Pred : 1mg/kg/d8，每1-2周減10%-20% 0.5mg/kg/d CTX：0.5-1.0g/m2/2w 6次， 環(huán)孢素： 5mg/kg/d x 11月,Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11,SLE患者緩解率,Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11,

17、24小時尿蛋白變化情況,Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11,腎病綜合征復(fù)發(fā)率,Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11,毒副作用,Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11,他克莫司誘導(dǎo)治療LN,隨機、開放、前瞻研究 活動性狼瘡腎炎 (WHO Class IV) 患者78例， 治療方案: 6月 Pred: 0.6 mg/kg/day x6W ，每1周減5mg到10 mg/天 他克莫司：0.1 mg/kg/d

18、ay x 2月, 0.06 mg/kg/dayx 5月,CHI C M, et al. kidney int 2005;68:813-17,治療后的生化指標(biāo)變化,CHI C M, et al. kidney int 2005;68:813-17,副作用,他克莫司誘導(dǎo)治療LN的對照研究,多中心、隨機、開放、對照研究 活動性狼瘡腎炎 (WHO Class III, IV, orV) 患者63例，平行對照 治療方案: 28周 他可莫司：3 mg/dx28w, Pred: 劑量不變 對照組：安慰劑,Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009;,63例患者治療 他可莫司

19、 28例 安慰劑35例,63例患者入選 他可莫司 28 安慰劑35,完成治療63例患者 他可莫司 18例 安慰劑 21例,退出24例患者 他可莫司 10例 安慰劑14例,Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009;,LN活動性指數(shù)(LNDAI)變化,Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009;,24小時尿蛋白變化情況,Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009;,血漿C3變化情況,Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009;,副作用,他可莫司治療評價,短期小劑

20、量的他可莫司聯(lián)合強的松治療：呈腎病綜合征表現(xiàn)、活動性IV型LN 安全有效（臨床、病理） 可減少糖皮質(zhì)激素的用量,中國實用內(nèi)科雜志2003,FK+MMF聯(lián)合治療LN前瞻性觀察,誘導(dǎo)期6個月 FK+MMF FK506: 4mg/d，體重50kg， 3mg/d MMF:1.0g/d 激素：IV.MP:0.5g/d3; pred:0.6mg/d4W; 逐漸減量10mg/d,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,維持期 FK506:2 mg/d MMF:0.751.0g/d pred:10mg/d IVCY組 CTX:0.75g/m2 6

21、月，三個月一次(總量9g) 硫唑嘌呤激素維持,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,40例患者同意后,隨機分組,多靶點治療(n=20),IVCY (n=20),退出：肺炎(n=1) 失防(n=1),退出：肺炎(n=1) 肌酐翻倍(n=1),6個月內(nèi)完全緩解N=10 69個月內(nèi)完全緩解N=3 沒有緩解N=5 退出 N=2,6個月內(nèi)完全緩解N=1 69個月內(nèi)完全緩解N=2 沒有緩解N=15 退出 N=2,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,LN治療6、9個月緩解情況

22、,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,達到完全緩解的可能,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,24小時尿蛋白變化,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,尿紅細(xì)胞排泄變化,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,藥物劑量和血漿濃度,Hao Bao, et al. J Am Soc Nephrol, 2008 ,19: 2001-10,

23、副作用,來氟米特在LN誘導(dǎo)治療中應(yīng)用,2005年全國多中心對照臨床試驗研究證實; 51例病理證實的活動性增殖型LN患者,既往從未接受過免疫抑制劑治療; 在應(yīng)用激素的基礎(chǔ)上分別口服來氟米特(A組, 20例)或靜點環(huán)磷酰胺(B組, 16例) ,對3個月前接受過免疫抑制劑和激素治療后復(fù)發(fā)者也給予來氟米特(C組, 15例)治療,隨訪6個月; 治療方案： 強的松0.8mg/kg/d(40-60mg)，4周后減量，每2周減5mg至20mg/d后每2周減2.5mg，直至維持量510mg/d; 來氟米特1mg/kg(60mg)連續(xù)口服3天后改30mg/d持續(xù)口服半年； CTX0.5g/m2體表面積(0.81.

24、0g)靜滴，每月1次，連續(xù)6月,治療前后24h尿蛋白的變化,治療前后Scr的變化,治療前后C3的變化,治療前后SLEDAI的變化,3組患者療效比較,患者不良反應(yīng)發(fā)生情況(率，%),來氟米特在LN維持治療中應(yīng)用,前瞻、隨機對照試驗; 選取122例病例; 隨機分為來氟米特(LEF)組( n =61, 強的松10mg/d+LEF20mg/d) 雷公藤多甙( TW)組( n = 61,強的松10mg/d+TW60mg/d) 隨訪6個月以上患者的復(fù)發(fā)率、副反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果顯示,在維持治療超過6個月的LN患者中, LEF的治療療效與TW相當(dāng),對月經(jīng)的影響明顯低于TW組; LEF組皮疹的發(fā)生率顯著高于TW

25、組,因而退出研究的比例高于TW組。,兩組患者復(fù)發(fā)率比較,隨訪期間兩組患者24h尿蛋白排泄率比較,隨訪期間兩組患者血白蛋白水平比較,隨訪期間兩組患者免疫學(xué)指標(biāo)比較,來氟米特聯(lián)合環(huán)孢素A治療2例IV型狼瘡性腎炎報道,2例為CTX沖擊治療6個月未獲得緩解患者，病理證實為IV型LN; 先接受MP沖擊治療，后改為潑尼松治療, 潑尼松首劑量每天口服0.8mg/kg,連用4周后減量,先以每2周5 mg遞減至20 mg/d,然后每2周減2.5 mg,直至維持量510 mg/d; 來氟米特20mg/d，CsA 2mg/kg/d; 誘導(dǎo)期6個月,2例患者治療后的生化指標(biāo)變化,生物制劑,抗CD20單抗rituxim

26、ab,針對前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞表面CD20抗原的單克隆抗體,是作用于B細(xì)胞的特異性靶向生物治療藥物； 多灶性白質(zhì)腦病、噬血細(xì)胞綜合征； 僅用于常規(guī)治療無效的難治性狼瘡性腎炎； 10例III、IV型LN，10例患者均對激素?zé)o效，其中5例對CTX治療無效，予rituximab 375mg/m2/周4次,并聯(lián)合pred0.5mg/kg/d，隨訪12月，4例完全緩解，4例部分緩解。,LJP 394/abetimus(阿貝莫司),一種與聚乙二醇連接的四聚雙鏈寡核苷酸 通過與B淋巴細(xì)胞的抗ds-DNA抗體表面的免疫球蛋白受體交叉結(jié)合而抑制B淋巴細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞間的信號傳導(dǎo),并終止B淋巴細(xì)胞的反應(yīng),致B淋巴

27、細(xì)胞失能和調(diào)亡產(chǎn)生耐受; LJP 394與抗ds-DNA抗體結(jié)合合成循環(huán)抗體,形成可溶性復(fù)合分子,然后被清除.,多中心安慰劑對照臨床試驗,LN患者230例,病理III、IV、V型，隨機分LJP394與安慰劑組治療76周 LJP394 100mg/周 靜脈注射16周,停藥8周再予LJP394 50mg/周 靜脈注射12周 主要終點腎病復(fù)發(fā)的時間，次要終點腎病復(fù)發(fā)的次數(shù)及使用大劑量激素或免疫抑制劑治療的時間 結(jié)果主要終點兩組沒有顯著差別，但次要終點LJP394 組優(yōu)于安慰劑組，對于伴有較差腎功能的患者(Scr132.6mol/L), LJP394 組與安慰劑組相比腎病復(fù)發(fā)的概率下降50%。,III

28、-V型LN治療方案,III、IV型LN治療方案,誘導(dǎo)治療 中型：中度危險因素 1.強的松1.0mg/kg/d8周 A:完全緩解：包括活動性尿沉渣及蛋白轉(zhuǎn)陰，補體正常，無狼瘡活動，逐漸將強的松減至0.25mg/kg/qod，監(jiān)測腎炎復(fù)發(fā)； B：沒有緩解或部分緩解或腎炎加重：CTX沖擊治療/月或MMF 2.中劑量強的松0.5mg/kg/d(6周后減量)+MMF2-3g/d 6-9月,III、IV型LN治療方案,重型：多重高危因素 1.強的松1.0mg/kg/d+ A：CTX0.75g/M2/月(如GFR正常1/3，予0.5g/M2/月)沖擊，可每月增加0.25g/M2，但不超過1.0g/M2/月，

29、共6月，每月聯(lián)合甲基強的松龍沖擊治療有協(xié)同作用。 B：MMF2-3g/d6-9月，但需更多的循征醫(yī)學(xué)證據(jù),其它誘導(dǎo)方案,強的松1.0mg/kg/d+ 1.甲基強的松龍1.0g/d共3天，可以每4周重復(fù)，共6-12月 2.CTX2mg/kg/d口服2-6月 3.口服沖擊劑量CTX：0.5g/m2/周或1.0g/m2/月,維持治療方案,快反應(yīng)者：治療前6月內(nèi)完全緩解，包括活動性尿沉渣及蛋白轉(zhuǎn)陰，補體正常，無狼瘡活動，停用CTX，單用強的松0.25mg/kg/qod維持， 大部分患者在6月內(nèi)不能完全緩解，需加用免疫抑制劑維持治療,維持治療方案,強的松減至0.25mg/kg/qod+ 1.Aza 2m

30、g/kg/d 2.MMF1-2g/d 3.CTX 沖擊治療/3月,維持治療時間,CTX每3月沖擊治療可在狼瘡緩解后1年停用； 無活動性尿沉渣、尿蛋白1g/d、補體及抗dsDNA抗體正常、低度腎外活動，但患者孤立性蛋白尿或持續(xù)高滴度dsDNA抗體沒有其它腎炎活動證據(jù)可考慮緩解，如不能確定，可重復(fù)腎活檢 隔日強的松：在腎炎完全緩解后3年可再減量直至停用 Aza與MMF：治療維持18-24月后逐漸減量直至停用,膜型狼瘡性腎炎治療方案,混合性膜型+增生型腎炎:參考增生型腎炎治療方案 膜型腎炎表現(xiàn)為腎病綜合征范圍蛋白尿 一線治療:大劑量隔日pred(1-2mg/kg)2月,在3-4月內(nèi)減至0.25mg/kg/qod 聯(lián)合治療: 1.CSA：5mg/kg/d 2.CTX沖擊治療：1g/m2/1-3月 3.甲基強的松龍+CTX：1，3，5月前3天予甲基強的松龍1g/d，后27天予強的松0.5mg/kg/d,2,4,6月予CTX 2mg/kg/d，共6月 4.CTX 口服：2mg/kg/d,膜型狼瘡性腎炎治療方案,膜型腎炎表現(xiàn)為非腎病綜合征范圍蛋白尿 考慮腎外疾病活