1、,垂體瘤與垂體癌的診治策略,一：垂體瘤,1.垂體解剖 2.下丘腦垂體靶器官軸 3.垂體前葉腫瘤 4.垂體瘤的發(fā)生情況 5.垂體瘤的臨床類型 6.垂體瘤的臨床表現 7.垂體腫瘤的診斷及治療 8.影像學檢查 9.垂體瘤的治療原則 10.手術治療 11.放射治療 12.藥物治療,1.垂體解剖,定位：蝶鞍內 形狀：卵圓形 大小: 左右 9-12mm 前后 7-9mm 高度 6-9mm 重量: 0.5 g 妊娠不超過1g,2.下丘腦-垂體-靶器官軸,3.垂體前葉的腫瘤,小腺瘤: Incidental finding or the cause of serious disease,大腺瘤,計算機 3D 成

2、像,4.垂體瘤的發(fā)生情況,垂體瘤: 占顱內腫瘤的15%左右， 垂體前葉（占大多數),后葉（極少） 每100 000人口中有垂體腺瘤患者7.5 例 在尸檢中有報告發(fā)現率為20%-25%。(約1/4人群) 正常人群隨機MRI檢查時垂體腺瘤發(fā)現率為10%-38.5% 垂體腺瘤的“偶然發(fā)現率”越來越高 有明顯臨床癥狀者占垂體腫瘤的10%-15%,5.垂體瘤的分類,大小分類:大腺瘤 10mm ，微腺瘤 10mm 病理分類：大多數為良性腺瘤，少數為增生或腺癌 垂體瘤細胞內顆粒染色性質分類： 嗜酸性、嗜鹼性 、嫌色性和混合性 功能分類：功能性、 無功能性 多數按所分泌的激素種類分類,6.垂體腫瘤臨床類型,催

3、乳素瘤 生長激素瘤 促腎上腺皮質激素瘤 促性腺激素瘤 促甲狀腺素瘤,7.垂體腫瘤的臨床表現,無癥狀垂體瘤大部分起病隱襲進展緩慢，大小瘤早期都可無癥狀 有癥狀依激素分泌種類、腫瘤大小、對周圍結構的影響程度而不同： 垂體功能亢進 垂體功能減低 腫瘤壓迫垂體及周圍組織癥群 垂體卒中,壓力增高 （Pressure effects） 頭痛 視交叉受壓所致的視覺障礙 正常垂體前葉細胞受壓所致分泌功能受損 激素分泌增多 （Hormones excess states）,8.垂體腫瘤的診斷及治療,病史 體檢 激素測定及功能試驗 影像學檢查 病理學,手術: 放療 藥物 ：,抑制實驗: OGTT GH抑制試驗；地

4、塞米松抑制試驗 刺激實驗: 胰島素興奮實驗、TRH試驗和CRH刺激試驗,首選MRI: 對垂體瘤定位十分精確. 可以顯示2-3mm的 微腺瘤,以及垂體周圍和下丘腦結構 垂體CT掃描: 能發(fā)現直徑3mm以上的微腺瘤 蝶鞍線檢查: 垂體瘤較大時平片可見蝶鞍擴大、鞍底 下移、鞍背骨質破壞,9.影像學檢查,10.垂體瘤的治療,垂體瘤的治療原則： 減輕或消除腫瘤占位病變的影響 糾正腫瘤分泌過多的激素 盡可能保留垂體功能 防止腫瘤對鄰近結構的損毀 治療前后出現垂體功能低下給予激素替代,是垂體瘤治療的主要手段 有可能實現根治垂體瘤的首選療法,11.手術治療,手術方式：經額骨；經蝶骨的微創(chuàng)手術,蝶竇,放療的目的

5、是在提高腫瘤治療療效的前提下，保護瘤周正常垂體組織、血管、神經組織和腦功能 主要用于手術后的輔助治療 不宜或拒絕手術以及較小腫瘤和視功能相對較好可以單純放療 伽碼刀主要適合于術后有腫瘤殘留或復發(fā)者，對于垂體微腺瘤的伽碼刀治療仍存在爭議,不主張對青少年和育齡婦女采用伽碼刀治療 放療后終生都有發(fā)生垂體功能低下的危險, 前10年的發(fā)生率大約5070%,12.放射治療,13.藥物治療,催乳素瘤 首選溴隱停（多巴胺激動劑） 縮小腫瘤,使PRL降至正常,長期服用 生長激素瘤 奧曲肽 溴隱停 庫欣病 賽庚啶 美替拉酮等 垂體功能減退 靶腺激素替代治療,GH受體拮抗劑（ 如已上市的培維索孟Pegvisoman

6、t）是相對較新的一類藥物，其特點是起效快：快速降低IGF-1水平。缺點是安全性尚未得到國際大規(guī)模研究的認可,二：垂體癌,1.垂體癌概述 2.垂體癌的診斷 3.垂體癌的治療及預后 4.手術治療 5.放射治療 6.激素靶向藥物治療 7.化療 8.替莫唑胺治療 9.替莫唑胺治療適應癥 10.替莫唑胺治療給藥方法 11.替莫唑胺治療療效評估 12.分子靶向治療 13.病例分析 14.病例影像資料 15.疑問 16. 英文文獻中關于替莫唑胺治療垂體癌的研究,1.垂體癌概述,垂體癌是較罕見的腫瘤，僅占垂體腫瘤的0. 1%左右，是世界上最致命的惡性腫瘤之一，多發(fā)生于30 50 歲的垂體腺瘤患者，只有當其出現

7、鞍區(qū)以外的垂體腫瘤轉移灶才能診斷為垂體癌。很多侵襲性垂體腺瘤侵潤、侵襲鞍區(qū)周圍結構，如骨質、硬膜、神經、血管、海綿竇、腦組織等，但其僅局限在鞍區(qū)，不能稱之為垂體癌。另外，其他惡性腫瘤轉移到垂體的轉移灶也應與垂體癌區(qū)別。大約88% 的垂體癌是激素泌類型的，常見的是促腎上腺皮質激素( adrenocorticotropic hormone，ACTH) 型和泌乳素（prolaction，PL) 型，而無功能型垂體癌較少見。垂體癌的轉移灶多為腦、脊髓、腦膜，而遠處器官包括肝、骨、心臟、卵巢和淋巴結。,2.垂體癌的診斷,在垂體腺癌和不典型垂體腺瘤、侵襲性巨大垂體腺瘤之間，沒有明顯的組織學差別。垂體腺癌的

8、診斷確定往往是在轉移灶發(fā)現之后確定，而且也只有出現轉移灶才能稱為垂體癌，而它在轉移前只表現為一個單純的垂體腺瘤的臨床特點，因此垂體癌的診斷常延遲滯后，早期診斷困難。實際上，75% 的垂體癌是在尸檢時發(fā)現的垂體癌的診斷需要腫瘤向遠處播散的病灶的出現，因此認識了解從良性垂體腺瘤發(fā)展到惡性的潛伏期是很重要的。Pernicone 等報道從最初的診斷為腺瘤到轉變成癌的間隔期為0. 3 18 年( 平均6. 6 年) ，PL 型垂體癌的潛伏期約為5 年，而ACTH 型垂體癌的潛伏期約為10 年。同時發(fā)現原發(fā)灶和轉移灶是很罕見的。垂體癌的判定需要原發(fā)灶與轉移灶的病理診斷以及影像的支持。如果能在轉移之前預測哪

9、些垂體腺瘤會發(fā)展成為垂體癌，實現垂體癌的早期診斷，那么對于其治療和預后會大有幫助。,但是，到目前為止，尚沒有方法能夠區(qū)別垂體腺瘤和早期垂體癌。Ki-67 標記指數曾用來評價垂體癌和侵襲性垂體腺瘤的有絲分裂增殖活動的情況。Thapar 等Scheithauer 等為了研究Ki-67標記指數與臨床侵襲性的關系，對54 個垂體腺瘤和6個垂體癌進行了評估，發(fā)現垂體癌的Ki-67 標記指數遠高于侵襲和非侵襲垂體腺瘤。因此，對于不典型垂體腺瘤( Ki-67 標記指數 3%，p53 廣泛陽性) ，尤其是Ki-67 標記指數 20%的病例，需要密切隨訪。對于Ki-67標記指數 20%的垂體腫瘤，有學者建議診斷

10、為垂體原位癌,3.垂體癌的治療及預后,多數垂體癌早期就表現出侵襲性，對其進行各種干預治療，效果均不佳，手術后很快復發(fā)，并進展成為惡性。盡管對垂體癌采取了手術、放療和化療等綜合治療，但只是起緩解作用，預后較差。全身轉移的垂體癌平均生存期為12 個月，中樞神經系統(tǒng)轉移的患者平均生存期為2. 6 年。,4.手術治療,手術治療垂體癌廣泛侵襲鞍底、斜坡或者海綿竇，因此外科手術很難治愈。為控制垂體腺癌，可能需要一次或多次手術切除，手術可以做到大部切除、次全切，有時甚至可以全切。同時，為了控制轉移灶引起的相關癥狀，還需要切除轉移灶，多數病例的死亡是難以控制的占位效應。手術可以解除對周圍視神經、垂體柄、垂體等

11、的壓迫，尤其當轉移到脊椎時，可解除對脊髓和神經根的壓迫，立刻緩解癥狀;可以幫助最終診斷; 可以反復手術切除轉移灶，與放、化療協(xié)同控制腫瘤。神經內鏡在顱底手術入路 的發(fā)展使得它在一些情況下比開顱手術具有更大優(yōu)勢。,5.放射治療,雖然分割放療和立體定向放射治療已普遍用于對藥物和/或手術治療耐受的垂體腺瘤，但尚無大量病例系統(tǒng)評價分析垂體癌放射治療效果。報道的大多數病例報告也只是短期控制，長期效果較差。放療一般用來抑制次全切除的垂體腫瘤和轉移灶的再生長，抑制垂體癌的轉移播散，放療能一定程度上改善癥狀，但對治療及預后并無根本決定作用。與放療相比，手術相對更為重要，因手術切除腫瘤可以迅速緩解癥狀并為明確診

12、斷提供價值，為放療減少腫瘤負荷。有研究顯示術后接受放療，放療的病例增殖指數比未接受放療的患者有所降低，且減少中樞神經轉移。,6.激素靶向藥物治療,對于PL 型垂體腺癌，與垂體腺瘤相比，往往需要更高劑量的藥物。多巴胺受體激動劑最初能使血清PL 水平下降及腫瘤縮小，但很快腫瘤會發(fā)生逃逸機制，使血清PL 水平迅速反彈，腫瘤增大。對于垂體腺癌這些藥物往往是無效的，。生長抑素類似物對于生長激素垂體腺癌 具有一定療效，能夠使血清生長激素水平下降、腫瘤 回縮，但也有報道生長抑素類藥物奧曲肽和蘭曲肽并不能抑制激素分泌性的垂體腺癌的腫瘤生長。ACTH 型垂體腫瘤主要表達生長抑素受體亞型5，而新一代生長抑素類似物

13、帕瑞肽能與受體亞型5 緊密結合。有報道帕瑞肽與替莫唑胺聯(lián)合治療1 例ACTH 型垂體癌，可以抑制ACTH 的分泌，使顱內、脊髓和肝的轉移灶縮小,7.化療,最常用的治療方法包括環(huán)己亞硝脲和5-氟尿嘧啶的聯(lián)合治療，能延緩垂體癌的進展，但全身化療結果令人失望，這可能是因為垂體腺癌細胞分化良好的特性。2006 年，首次報道了1 例PL 垂體腺癌患者應用替莫唑胺后效果明顯。之后，更多的研究報道了替莫唑胺治療垂體腺癌取得令人鼓舞的效果。有研究15 例PL 和ACTH 型垂體腺癌患者，經替莫唑胺治療后，9 例( 60%) 替莫唑胺治療效果好，同時發(fā)現甲基鳥嘌呤甲基轉移酶蛋白低表達的患者對替莫唑胺反應更好。,

14、8.替莫唑胺治療,Lim認為TMZ 具有易通過血腦屏障的特性，且為細胞周期非特異性藥物，可以抑制各期的腫瘤細胞生長，具有廣譜的抗腫瘤作用，TMZ 更適合像垂體腫瘤這種緩慢生長的腫瘤。Sheehan等用垂體瘤細胞系進行TMZ 抑制細胞增殖及減少 激素分泌試驗，認為TMZ 對治療侵襲性垂體瘤是有效的。Kovacs等通過組織學、免疫組化及電子顯微鏡等方法對經TMZ 治療的腫瘤標本及未經TMZ 治療的腫瘤標本進行對比研究，發(fā)現經TMZ 治療的腫瘤標本呈現壞死、出血、結締組織增生、炎癥反應、神經元變性等病理現象，因此認為TMZ 可以治療難治性垂體瘤、垂體癌。,9.替莫唑胺治療適應癥,國內外的學者普遍將T

15、MZ 當成一種挽救式的治療方法用于治療難治性垂體瘤和垂體癌。Syro等初步總結了使用TMZ 的適應證: 對溴隱亭或卡麥角林抵抗的侵襲性泌乳素瘤患者，經手術和放療后仍持續(xù)生長者; 侵襲性促腎上腺皮質激素型垂體瘤患者，尤其是手術和放療未治愈的克魯克細胞和Nelson 綜合征變異者; 復發(fā) 及經多次手術和放療后仍持續(xù)生長的無功能垂體瘤患者; 復發(fā)及由于腫瘤質硬及纖維化致多次手術和放療仍不能成功切除、并繼續(xù)生長的垂體瘤患者; 垂體腺癌。,10.替莫唑胺治療給藥方法,目前的給藥方法主要有以下2 種: 標準給藥方案: 這是目前大多數作者所采用的方法，每一治療周期為28 d，劑量為按體表面積口服一次150

16、200 mg /m2，1/d，連續(xù)服用5 d。劑量密集方案( dose-dense schedule) : Bush 等人采用2 種方式進行治療: 75 mg /m2，1/d，連續(xù)服用21 d， 28 d 為一治療周期。75 mg /m2，1/d，連續(xù)服用18 d，28 d 為一治療周期。這種療法具有減少腫瘤細胞的甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶( low O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT) ，從而防止因腫瘤缺乏啟動子甲基化而產生耐藥。使用TMZ 治療難治性垂體瘤及垂體癌的最佳周期數目前尚未見報告，在目前所查及的文獻中，使用TMZ 的周期數各

17、異，多數為12 個周期，最多的見于averot 等報道的24 個周期。,11.替莫唑胺治療療效評估,根據腫瘤的組織學進行療效預估 。averot等認為TMZ 的療效因垂體瘤的性質不同而有所不同，在垂體癌和侵襲性垂體瘤中具有分泌功能的腫瘤其TMZ 療效比無功能腫瘤好; 在有分泌功能的垂體瘤中泌乳素型垂體腫瘤TMZ 的療效比促腎上腺皮質激素型垂體腫瘤好。 免疫組化。Ortiz 等認為MGMT 的表達水平和TMZ 的療效存在負相關性，即MGMT 高表達的垂體腫瘤對TMZ 不敏感，而MGMT 低表達的垂體腫瘤對TMZ 較敏感，MGMT 可以用來預估TMZ 的療效。,12.分子靶向治療,依維莫司是哺乳動

18、物雷帕霉素靶蛋白抑制劑。垂體腺瘤磷酸肌醇3 位羥基激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路表達上調，依維莫司已被證明能延長高級別胰腺神經內分泌腫瘤患者的無進展生存期，給垂體癌的治療帶來新的希望。另一個值得進一步研究的藥物是抗血管成劑貝伐單抗，它是一種單克隆抗體，該抗體結合與拮抗阻止血管內皮生長因子。作為一種強效的血管生成抑制劑，能延緩腫瘤生長，并被批準用于治療轉移性結腸癌、高級別非小細胞肺癌、轉移性腎細胞癌以及復發(fā)性多形性膠質母細胞瘤。,13.病例分析,患者，吳某，男，41歲，因“垂體癌術后1月”入院。 于2016.3.22在我院門診就診“以左側視野缺損查因”收住院 2016年04.05在全麻下經鼻蝶竇入路鞍底開顱鞍區(qū)占位性病變切除術， 鞍區(qū)占位病理結果提示垂體腺癌 2016-7-8頭顱MRI示：符合鞍區(qū)占位切除術后改變 患者入院后行立臥位醛固酮檢查：結果提示偏高,14.病例影像資料,3.20 頭顱MRI,8.15 頭顱MRI,8.15 顱底MRI提示有頸部淋巴結轉移可能,15.疑問,是否給病人用替莫唑胺，在什么時期用？,16. 英文文獻中關于替莫唑胺治療垂體癌的研究,averot 等對8 例患者( 5 例垂體癌，其中3 例分泌泌乳素