1、一、工藝驗(yàn)證二、清潔驗(yàn)證三、分析方法驗(yàn)證,主要內(nèi)容,驗(yàn)證與產(chǎn)品可靠性 工藝設(shè)計與工藝驗(yàn)證 技術(shù)轉(zhuǎn)移與工藝驗(yàn)證 變更與驗(yàn)證,驗(yàn)證與產(chǎn)品可靠性,基于科學(xué)的判斷,中試放大,中試,工藝優(yōu)化,小試放大,小試,工藝篩選,商業(yè)批生產(chǎn),處方篩選,藥品工藝研究的基本流程,實(shí)驗(yàn)室研究,技術(shù) 轉(zhuǎn)移 工藝 驗(yàn)證,可靠性,工藝驗(yàn)證是風(fēng)險控制的關(guān)鍵,廠房及設(shè)備驗(yàn)證,公用系統(tǒng)驗(yàn)證,檢驗(yàn)方法驗(yàn)證,清潔驗(yàn)證,工藝驗(yàn)證,生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定的風(fēng)險時間評估,藥品生產(chǎn)周期不同階段目的與質(zhì)量管理要素,藥物研發(fā),技術(shù)轉(zhuǎn)移,生產(chǎn),產(chǎn)品終止,藥物開發(fā)活動的目標(biāo)是設(shè)計產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝以持續(xù)提供預(yù)期的性能 和滿足患者，保健專家，藥政機(jī)構(gòu)和內(nèi)部客戶的要

2、求。,技術(shù)轉(zhuǎn)移活動的目標(biāo)是將產(chǎn)品和工藝知識在生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)或之間從開發(fā) 轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)以達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)。這種知識是生產(chǎn)工藝，控制戰(zhàn)略，工藝 驗(yàn)證方法和持續(xù)改進(jìn)的基礎(chǔ)。,生產(chǎn)活動的目標(biāo)包括達(dá)到產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)，建立和維持控制狀態(tài)及促進(jìn)持續(xù)改 進(jìn)。制藥質(zhì)量體系應(yīng)確保能經(jīng)常達(dá)到理想的產(chǎn)品質(zhì)量，能獲得適宜的 工藝性能，控制系列是合適的，確定改定機(jī)會，且知識能持續(xù)拓展。,產(chǎn)品終止活動的目標(biāo)是有效地管理產(chǎn)品生產(chǎn)周期的最后階段,工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)的應(yīng)用,驗(yàn)證-工藝性能-質(zhì)量控制體系,良好質(zhì)量 控制體系,組織管理,設(shè)備設(shè)施,。,人員管理,工藝驗(yàn)證,物料控制,良好工藝性能,驗(yàn)證-工藝性能-質(zhì)量控制體系,工

3、藝設(shè)計與工藝驗(yàn)證,產(chǎn)品開發(fā)-工藝開發(fā),定義產(chǎn)品,設(shè)計工藝,商業(yè)化,放大,開發(fā)工藝,優(yōu)化工藝,開 發(fā),技術(shù) 轉(zhuǎn)移 工藝 驗(yàn)證,概述 -工藝驗(yàn)證的階段,第一階段,第二階段,第三階段,工藝設(shè)計：在 該階段，基于 從開發(fā)和放大 試驗(yàn)活動中 得到的知識 確定工業(yè)化 生產(chǎn)工藝,工藝確認(rèn)：在 這一階段，對 已經(jīng)設(shè)計的工 藝進(jìn)行確認(rèn)， 證明其能夠進(jìn) 行重復(fù)性的商 業(yè)化生產(chǎn),持續(xù)工藝核實(shí)： 工藝的受控狀態(tài) 在日常工作中得 到持續(xù)的保證,概述 -工藝驗(yàn)證活動不同階段的關(guān)聯(lián)性,第一階段,第三階段,第二階段,技術(shù)轉(zhuǎn)移 工藝確認(rèn),再驗(yàn)證與 變更驗(yàn)證,工藝設(shè)計,驗(yàn)證的一般步驟,工藝驗(yàn)證要求,檢查可用資源,檢查設(shè)備確認(rèn)和校

4、驗(yàn),準(zhǔn)備驗(yàn)證方案,批準(zhǔn)驗(yàn)證方案,預(yù)先選定批執(zhí)行驗(yàn)證,評估數(shù)據(jù)、偏差報告,準(zhǔn)備批準(zhǔn)驗(yàn)證報告,驗(yàn)證成功,更新產(chǎn)品表,工藝被驗(yàn)證,修改驗(yàn)證方案,驗(yàn)證方案,否,否,是,驗(yàn)證報告,是,驗(yàn)證示例,小容量注射液驗(yàn)證報告,工藝確認(rèn)與再驗(yàn)證,確認(rèn)工藝設(shè)計能否進(jìn)行重復(fù)性商業(yè)化生產(chǎn),工藝確認(rèn)階段的要素,1.設(shè)施設(shè)計、設(shè)備與公用系統(tǒng)的確認(rèn) 公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認(rèn)可以作為單一的方案和整體方案的一部分。 2.性能確認(rèn) PQ 的方法應(yīng)當(dāng)基于成熟的科學(xué)知識以及生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品及工藝的總體理解水平。 應(yīng)使用從相關(guān)研究中累計的數(shù)據(jù)來建立PQ 的生產(chǎn)條件。,DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝,驗(yàn)證=DQ+IQ+OQ+PQ,DQ.I

5、Q.OQ.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝,DQ與生產(chǎn)工藝的聯(lián)系 需要做什么？DQ是用戶根據(jù)工藝提出的需求。 IQ需要考慮： 設(shè)備的設(shè)計特性如材質(zhì)、易清潔等 安裝條件如功能、介質(zhì)等 校準(zhǔn)、預(yù)防性維修、清潔計劃、安全特性 供應(yīng)商文件、照片、圖紙和手冊、軟件檔案 環(huán)境條件如溫度、濕度。 備件清單,DQ.IQ.OQ.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝,OQ需要考慮： 工藝過程的控制限度如時間、溫度、壓力、運(yùn)行速度） 軟件參數(shù)：原料的規(guī)格。 工藝過程運(yùn)行程序：物料處理要求。 工藝過程變更控制、培訓(xùn)、短期的工藝過程穩(wěn)定性和工藝過程的實(shí)際能力。范圍研究控制圖。 風(fēng)險分析和可能失敗的情形，采取的行動級別和最差狀況。,DQ.IQ.OQ

6、.PQ的聯(lián)系與生產(chǎn)工藝,PQ包括以下內(nèi)容： 實(shí)際的產(chǎn)品和在OQ中確立的運(yùn)行參數(shù)和程序 確認(rèn)在OQ中確立的工藝過程與實(shí)際能力 產(chǎn)品的可接受性 工藝過程的可重現(xiàn)性與可靠性,歐盟和中國 對工藝驗(yàn)證要求的差異,1、從驗(yàn)證的分類來看： 歐盟對工藝驗(yàn)證執(zhí)行回顧性驗(yàn)證（收集批號至少20批）或是同步驗(yàn)證（收集批號至少3批）沒有特別的要求。 但部分的歐盟檢查官認(rèn)為，API最先是在實(shí)驗(yàn)室合成成功以后，轉(zhuǎn)入生產(chǎn)的，因此應(yīng)有前驗(yàn)證，并在試驗(yàn)開發(fā)階段確立關(guān)鍵工藝參數(shù)，但當(dāng)解釋到我們多為老產(chǎn)品，檢查官對前驗(yàn)證沒有更多要求。但要求在實(shí)驗(yàn)室條件下，評估關(guān)鍵工藝參數(shù)。,2、從驗(yàn)證的內(nèi)容來看： 在工藝驗(yàn)證中，歐盟檢查官會關(guān)注如下

7、內(nèi)容： 關(guān)鍵工藝參數(shù)有哪些 關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)有哪些 成品的雜質(zhì)檔案如何（有關(guān)物質(zhì)） 驗(yàn)證批號及批數(shù)選擇的原則.,成品中殘留溶劑的量是否達(dá)到推薦的標(biāo)準(zhǔn) 驗(yàn)證時設(shè)備和儀器儀表的校驗(yàn)狀態(tài)是否得到確認(rèn) 驗(yàn)證批號是否有偏差出現(xiàn)，出現(xiàn)的偏差是否進(jìn)行調(diào)查并建立預(yù)防措施 純粹的產(chǎn)品工藝驗(yàn)證要覆蓋設(shè)備、工藝、校驗(yàn)、偏差、成品檢驗(yàn)等所有內(nèi)容,3、歐盟非常關(guān)注對變更的驗(yàn)證： 歐盟非常關(guān)注對變更的驗(yàn)證，特別是對起始物料和關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更。 這一類變更，一定要反映出變更前后雜質(zhì)檔案的變化。 變更起始物料和關(guān)鍵工藝參數(shù)，一條重要的標(biāo)準(zhǔn)是：物料的雜質(zhì)檔案(原料的雜質(zhì)檔案,成品的雜質(zhì)檔案)沒有發(fā)生變化，沒有新雜質(zhì)產(chǎn)生。 但中國

8、GMP對貨源變更驗(yàn)證往往不很重視。,4、歐盟非常關(guān)注對回收工藝的驗(yàn)證 對回收物料和回收溶媒進(jìn)行驗(yàn)證。 歐盟對回收物料的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)是： 通過驗(yàn)證建立回收物料和回收溶媒的回收工藝，制定處理程序。 對回收物料要建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行檢測。 回收物料不能無限期的循環(huán)，以防止雜質(zhì)的積累，應(yīng)限定循環(huán)次數(shù)或革除的條件。,5、歐盟非常關(guān)注對對再驗(yàn)證周期的要求 在產(chǎn)生變更時，隨時進(jìn)行變更驗(yàn)證； 在沒有變更的情況，間隔一定的周期（一般是4年）要定期進(jìn)行工藝再驗(yàn)證。,6、工藝驗(yàn)證中注意事項(xiàng) 確認(rèn)所有設(shè)備、儀器儀表已得到校驗(yàn)合格； 確認(rèn)對驗(yàn)證中所有偏差進(jìn)行記錄，并建立有效的預(yù)防措施； 確認(rèn)已建立合適的可接

9、受標(biāo)準(zhǔn)； 如可能，應(yīng)進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗(yàn)； 應(yīng)選取足夠的批數(shù),并說明選取原則.,清潔驗(yàn)證,清潔驗(yàn)證主要的5個內(nèi)容,1.法規(guī)對清潔驗(yàn)證的要求及背景 2.清潔方法的開發(fā)設(shè)計 3.清潔分析方法的驗(yàn)證 4.清潔驗(yàn)證示例及分析 5.清潔驗(yàn)證審計中經(jīng)常出現(xiàn)的問題,法規(guī)對清潔驗(yàn)證的要求,新版GMP的要求 第一百五十五條 清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染，清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備的使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度因素。,歐盟GMP的要求,36.為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證，應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確

10、認(rèn)產(chǎn)品的殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)，這個限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以達(dá)到的，能夠證實(shí)的。 37.應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的、檢出靈敏度高的檢驗(yàn)方法來檢測污染物，每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。 38.通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用及清潔的間隔時間，以及清潔設(shè)備可保留的時間，并通過驗(yàn)證確定清潔的間隔時間和清潔方法。,歐盟GMP的要求,39.對于相似產(chǎn)品和相似工藝而言，可從相似產(chǎn)品及工藝選擇一個具有代表性的產(chǎn)品和工藝進(jìn)行清潔驗(yàn)證， 40.為證明清潔方法的有效性，通常采用連續(xù)3個批次，并且檢驗(yàn)合格。 41.清潔驗(yàn)證不應(yīng)采用不斷測試，直至清潔

11、的方法。 42.如果實(shí)際產(chǎn)品存在毒性物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗(yàn)證中，可以例外的采用物理化學(xué)特性相似的無毒無害的物質(zhì)來模擬。,FDA的要求,1.檢測書面的SOP。其中必須包括各部件的清洗過程 2.必須建立書面的清洗方法驗(yàn)證通則 3.清洗方法驗(yàn)證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗(yàn)證負(fù)責(zé)人，批準(zhǔn)驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)、再驗(yàn)證時間。 4.對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進(jìn)行清潔驗(yàn)證之前，應(yīng)制定專一特定的驗(yàn)證計劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法。 5.按上述驗(yàn)證計劃進(jìn)行驗(yàn)證工作并記錄驗(yàn)證結(jié)果。 6.做出最終的驗(yàn)證報告，報告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn)，并說明該清潔方法是否有效。,清潔方法的開發(fā)設(shè)計,清潔方法的分類和特點(diǎn)： 手工清潔 在線

12、清潔 在線清潔的特點(diǎn)： 1.設(shè)備、容器、管道能夠自動清洗。 2.對容器采用噴淋法清潔，對管道采用壓力法清潔 3.極少的手工操作，重復(fù)性高。,層流、湍流,流速,清 潔 速 率,層流,湍流,20度水中圓形管道湍流所要求的流速和速度,備注：通常對于盲管或垂直管路，為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍 流所需要的流速1.52米每秒,防止容器底部積水,噴淋球覆蓋率的檢查,核黃素覆蓋測試檢查法： 1.把核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)表面 2.干燥 3.按照預(yù)定的清洗規(guī)程啟動CIP 4.干燥 5.采用黑光燈檢查 6.合格標(biāo)準(zhǔn)：無核黃素殘留，在黑光燈照射下無銀光,管道盲管,為有效和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng) 中的

13、分叉口和交接口的L/D小于2.0,儀表 閥門,L,D,制定清潔規(guī)程,制定SOP的清潔驗(yàn)證的先決條件 通常參照設(shè)備的說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每臺設(shè)備的清洗方法，并保證具有良好的重現(xiàn)性。 清潔規(guī)程的要點(diǎn)： 系統(tǒng)的拆卸 預(yù)清潔 清潔劑、濃度、溶液量、水質(zhì)量； 時間、溫度、流速、頻次、壓力 消毒（濃度、方法、用量） 裝配（按說明書要求） 干燥（明確干燥方式和參數(shù)） 檢查（符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)）,清潔方法設(shè)計總結(jié),1.湍流的清潔速率遠(yuǎn)大于層流的清潔速率 2.盲管與垂直管道的清潔液速率要大于湍流所要求的速率，通常要求大于1.52米每秒。 3.在設(shè)備設(shè)計時需要考慮盲管的清潔問題，通常要求L/D小于2.0 4.噴

14、淋球的覆蓋率檢查 5.CIP清洗過程中避免設(shè)備底部積水 6.有效、可靠和反復(fù)的清潔要求湍流。,清潔分析方法的驗(yàn)證,通常清潔分析方法驗(yàn)證包括：取樣方法驗(yàn)證與檢驗(yàn)方法驗(yàn)證。 棉簽取樣方法驗(yàn)證： 取樣過程需要經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性，通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般不低于70%，RSD不大于20%。 驗(yàn)證方法如下： 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面相同材質(zhì)。 在鋼板上畫出10*10cm的區(qū)域。 將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入經(jīng)校驗(yàn)的注射器。 其溶液應(yīng)盡量涂抹在10*10cm的區(qū)域表面。 自然干燥或電吹風(fēng)溫和干燥 用選定的擦拭溶劑潤濕棉簽進(jìn)行擦拭（示意圖如下）

15、重復(fù)以上規(guī)程3次,棉簽擦拭取樣方法驗(yàn)證,將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml，超聲。 用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計算回收率與RSD 下面是棉簽擦拭取樣的方法：,第一步,第二步,淋洗液取樣方法驗(yàn)證,通常淋洗液取樣方法不做回收率驗(yàn)證；定量檢查應(yīng)做回收率驗(yàn)證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量的分析物回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。 淋洗的取樣方法根據(jù)管路設(shè)計，選擇淋洗線路下游或最低點(diǎn)幾個取樣口，分別按照微生物取樣和化學(xué)取樣規(guī)程在最后一步淋洗近結(jié)束時取樣。 淋洗法的樣品可以直接檢測，也可以稀釋后檢測，但是無論是直接檢測還是稀釋檢測，如果外觀檢測有異物或色差，則可直接判斷不合格。,取樣方法和取樣點(diǎn)的

16、確認(rèn),通常設(shè)備的清潔驗(yàn)證中如何確定合適的取樣方法和取樣點(diǎn)是驗(yàn)證方案的關(guān)鍵部分，取樣點(diǎn)的確認(rèn)必須有充分的理由，并且能代表是設(shè)備最難清潔點(diǎn)。,取 樣 方 法,優(yōu)點(diǎn)：能對最難清潔部位直接取樣，通過考察最難清潔部位評價 整套設(shè)備的清潔狀況。并通過選擇擦拭溶劑擦拭干結(jié)點(diǎn)的殘留。 缺點(diǎn)：很多情況下必須拆卸設(shè)備才能接觸到取樣部位，對取樣工 具、取樣人員的操作有一定的要求，取樣過程復(fù)雜。,優(yōu)點(diǎn)：取樣面大，對不便拆卸或不經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣，因 此適宜于擦拭取樣不能直接接觸的的表面，如較長的管路等。 缺點(diǎn)：溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而 有效的溶解殘留物，或殘留物不溶或殘留物干結(jié)在設(shè)備表

17、面時， 不能反映設(shè)備真實(shí)的清潔狀況。,設(shè)備清潔干燥后，在該設(shè)備內(nèi)進(jìn)行模擬物料處理，然后取一部分 進(jìn)行測試。法規(guī)部門強(qiáng)烈不推薦此法：第一，無人能確保殘留均 勻的遺留在整個設(shè)備表面。第二，較大顆粒的殘留不能均勻的分 散到模擬物料中。,擦拭,淋洗,模 擬 法,取樣 人員 經(jīng)培 訓(xùn)， 清潔 操作 人員 與取 樣人 員不 能為 同一 人,取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn),取樣點(diǎn),通常不可能擦拭設(shè)備的 全部表面，因此應(yīng)該選 擇設(shè)備的最難清潔部位 作為取樣點(diǎn)，這些區(qū)域 代表清潔難度和殘留水 平方面代表著清潔規(guī)程 最大程度的挑戰(zhàn)。,如果進(jìn)行微生物取樣， 應(yīng)包括微生物的可能 最差區(qū)域，例如較難 靠近的地方或可收集 水的排

18、水區(qū)域。,微生物取樣與化學(xué) 取樣應(yīng)不能在同一 個區(qū)域進(jìn)行,應(yīng)在方案 中體現(xiàn),清潔驗(yàn)證,清潔驗(yàn)證的定義 職責(zé) 清潔驗(yàn)證和清潔確認(rèn) 清潔驗(yàn)證的前提要求 清潔驗(yàn)證的評估 目標(biāo)化合物的選擇 接受標(biāo)準(zhǔn)的計算 取樣點(diǎn)的確認(rèn) 變更和驗(yàn)證狀態(tài)的回顧,定義,清潔驗(yàn)證是用書面證據(jù)證明批準(zhǔn)的清洗規(guī)程可以對設(shè)備進(jìn)行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝。 清潔驗(yàn)證的目的就是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上的殘留物達(dá)到規(guī)定的清潔限度要求，不會對即將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成污染 清潔驗(yàn)證包括： 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間（待清潔設(shè)備保留時間） 已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長保存時間（潔凈保留時間） 連續(xù)生產(chǎn)的最長時間。,職責(zé),項(xiàng)目經(jīng)理,系統(tǒng)負(fù)責(zé)人 用戶,實(shí)驗(yàn)室人員,技術(shù)支持 人員,驗(yàn)證人員,確保與清潔驗(yàn)證相關(guān)設(shè)備清洗規(guī)程的開發(fā)和批準(zhǔn)、分析方法的驗(yàn)證、目 標(biāo)活性成分的計算和選擇以及清潔規(guī)程的實(shí)施過程全部按計劃進(jìn)行。,定義設(shè)備清洗規(guī)程，確保設(shè)備按照清潔規(guī)程的要求進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證活動 在引入新的設(shè)備時負(fù)責(zé)評估對清潔驗(yàn)證的影響，確保在法規(guī)前提下對系 統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證和使用，確保系統(tǒng)的操作人員經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn),準(zhǔn)備相關(guān)的分析方法驗(yàn)證草案和報告，確保按照相關(guān)的規(guī)程進(jìn)行分析方 法驗(yàn)證，用經(jīng)驗(yàn)證的分析方法