1、重癥大皰型藥疹的早期診斷和處理,2014.3.19 湖北省婦幼保健院 兒童重癥醫(yī)學(xué)科 夏治,概述,藥疹表現(xiàn)形式：臨床和病理上呈現(xiàn)顯著的異質(zhì)性（heterogeneity）； 大皰型藥疹（bullous drug eruption, BDE):部分類型藥疹可表現(xiàn)為水皰或大皰，見于固定型藥疹、血管炎型藥疹、紫癜型和假性紫癜性藥疹（pseudoporphyria drug eruption）、大皰型類天皰瘡、天皰瘡、重癥多形紅斑等,重癥大皰型藥疹：（Severe bullous drug eruptions, SBDEs）,重癥多形紅斑（erythema multiforme major, EMm）

2、 Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome,SJS） 中毒性表皮壞死松解（Toxic epidermal necrolysis, TEN）國內(nèi)常稱 “大皰性表皮壞死松解 ”（Bullous epidermal necrolysis, BENL）,重癥多形紅斑（erythema multiforme major, EMm）,Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnson syndrome,SJS）,中毒性表皮壞死松解（Toxic epidermal necrolysis, TEN）,歷史回顧,Von Hebra（1866）首報

3、“多形性滲出性紅斑 ” Stevens 及Johnson（1922）報告：急性皮膚粘膜損害為主要表現(xiàn)的“ Stevens-Johnson綜合征” Lyell（1956）首報“ 中毒性表皮壞死松解”，統(tǒng)稱“ Lyell 綜合征 ” Melish及Glasgow （1970）證實以表皮內(nèi)皰為主的病例由金葡菌噬菌體組55/71型引起，命名為“ 葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征”（Staphylococcal scalded skin syndrome， SSSS）,關(guān)注SBDEs的理由,發(fā)病有增多趨勢； 生命威脅較大； 命名含義的混亂及病因?qū)W解釋不一樣； 治療對策需再認識。,SBDE的早期診斷意義,及時發(fā)

4、現(xiàn)，及時停藥 早期治療，提高療效 改善預(yù)后，減少糾紛,SBDE的早期診斷三要素,共同特征：以紅斑、水皰、粘膜出血、糜爛為主； 發(fā)熱：常為早期癥狀，而且可以發(fā)生在皮疹出現(xiàn)前； 粘膜受累：粘膜受累的頻率依次為口咽部、眼、生殖器和肛門，通常于皮損前13天出現(xiàn)。,SBDE的早期診斷三個富有挑戰(zhàn)的診斷點,麻疹樣紅斑： 感染（麻疹、CMV、EBV） 333:1600,SBDE的病因診斷容易忽視的藥物,人工合成的抗生素（喹諾酮類藥物等）； 生物制劑的使用問題（IFN等）； 中藥（“純中藥”等）； 食品添加劑中的藥物成分或交叉過敏問題,分型共識,對SBDEs分類根據(jù)： 單個皮損特征 表皮剝脫（Skin det

5、achment）占體表面積（Body surface area, BSA）比例 （Bastuji-Garin等，1993）,分型共識A：皮疹特征界定,靶樣損害常為SBDEs的特征性表現(xiàn)， 具有重要診斷價值，但并非關(guān)鍵。,典型的靶形損害界定,典型靶樣疹：三層同心帶區(qū)（紫紅色盤形斑、水腫性隆起、紅斑性外環(huán)）,不同皮損類型的界定,類型皮損表現(xiàn)特征 典型靶形損害 單個圓形不規(guī)則的環(huán)狀損害，直徑3cm，界限 （typical target） 清楚，至少可以分出3個帶區(qū) 高起的不典型靶形損害 圓形、水腫性可觸性損害，類似于EM，但僅 （raised atypical target） 有2個帶區(qū)，或界限不清

6、 扁平的不典型靶形損害 圓形損害類似于EM，但僅有2個帶區(qū)，界限 （flat atypical target） 不清，呈扁平，除中央因水皰可高起 斑疹伴或不伴水皰非可觸性紅斑或紫癜樣斑丘疹。邊緣不規(guī)則， (macules with or without blister) 可以相互融合。水皰可發(fā)生在部分或全部斑疹,分型共識B： 各型特點界定,EMm 除粘膜損害外，具典型的靶樣皮疹或高起的非典型靶樣皮疹。 SJS 除粘膜損害外，常為泛發(fā)性紫癜性斑疹或扁平的非典型靶樣皮疹；表皮剝脫面 30% BSA 。 SJS/TEN 皮損具SJS及TEN 特點；表皮剝脫范圍在1030% BSA。,SBDE臨床分型

7、,分型臨床表現(xiàn) 大皰型多型紅斑 表皮剝脫30%BSA，廣泛性紫癜樣斑疹，伴扁平 （TENwith spots）不典型靶形損害。 不伴斑疹的TEN表皮剝脫30%BSA，大片表皮剝脫，無紫癜樣斑疹 (TEN without spots),SBDE的治療,病因治療 針對病理生理治療 支持治療 創(chuàng)面處理,病因治療的原則,原則：停用一切可疑的致敏藥物； 愈早停用致敏藥物的病例，其預(yù)后越好； 基礎(chǔ)疾病和SBDE的權(quán)衡問題 關(guān)鍵治療藥物的停用和替代 抗結(jié)核藥物：同類中選擇（INHPASRFP） 喹諾酮藥物 抗生素類：氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等 鎮(zhèn)靜抗癲癇藥物：安定的使用,病因治療中的病毒感染問題,病毒感染可增

8、加藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率； 病毒感染中以單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒、HIV等為主； 人皰疹病毒6型（HHV-6）存在再激活現(xiàn)象，表現(xiàn)為藥物介導(dǎo)的遲發(fā)性 ，異型淋巴細胞、顯著淋巴結(jié)腫大和多峰型病情波動表現(xiàn) 抗病毒治療價值有限（已經(jīng)激活的免疫反應(yīng)無價值）,針對病理生理治療,藥物選擇（皮質(zhì)激素、IGIV、環(huán)孢素等） 藥物劑量 療程,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用,目前觀點：及時、足量 效果：促進皮損愈合，改善全身情況，縮短 病程，降低病死率。 給藥方式： 根據(jù)臨床類型和使用時機，可用氫化可的松200600mg/日，病情平穩(wěn)后逐漸緩慢減量，療程1014天。 必要時可采用沖擊療法，如甲潑尼松，每日1g，連用3天。

9、 近期主張依患者體重、病情進展程度先用亞劑量療法，即每日0.5g，連用23天后視病情變化減量或逐漸增加劑量。,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用注意的問題,注意點： 24h連續(xù)(或分2次)、緩滴； 勿隨意更換制劑品種； 勿隨意改變給藥途徑； 病情穩(wěn)定后緩慢減量； 靜滴停止后酌用維持量； 密切觀察副反應(yīng)。 治療后病情反復(fù)需注意排除I激活,大劑量丙種球蛋白沖擊療法,皮質(zhì)激素沖擊療法不能阻止病情發(fā)展，或有并發(fā)重癥感染的征象，可按0.20.4g/kg/日劑量靜脈注射丙種球蛋白，連用3天 ； 大劑量注射丙種球蛋白可出現(xiàn)一系列副反應(yīng)，輕者可有惡寒、發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、顏面潮紅、血壓變化、惡心和胸痛等，重者偶可發(fā)生休克、無菌性

10、腦脊髓膜炎、急性腎衰、血小板減少和肺水腫,支持治療,抗感染治療問題 臟器功能支持 水電酸堿失衡的糾正 對癥治療,處理原則-臟器功能支持,腎功能衰竭 1.分析原因（腎前性、腎性、腎后性，注意并發(fā)急性腎小管壞死） 2.觀察指標(biāo)（記錄出入量、血壓等） 3.氮質(zhì)血癥（生化指標(biāo)、原因分析、由此引起的并發(fā)癥） 4.處理（高血容量、高鉀血癥、透析等）,處理原則臟器功能支持,肝臟功能衰竭 1.常見藥物及其分析 2.肝損害指標(biāo)判斷 3.處理（保肝、支持等）,處理原則臟器功能支持,呼吸衰竭 1.分析原因（多繼發(fā)于肺部感染或其他臟器功能衰竭或原發(fā)?。?2.臨床判斷（呼吸、血氣分析等） 3.處理（呼吸道通暢、吸氧、正

11、壓呼吸等）,影響B(tài)ENL預(yù)后的多因素分析 1.年齡： 51歲 6/12死亡(50%)。 治愈組32例，平均35.6歲； 病死組11例，平均59.8歲。 2.皮損范圍：病死組幾均為全身性，伴粘膜損害；治愈組8/32為非全身性，4例無粘膜損害。,3.血漿尿素氮： 病死組10/11增高(8.9mmol/L ); 治愈組無一例增高。 4.激素起用時間： 病后4日內(nèi)起用，3/31(9.7%)病死； 病后525日起用，8/12(66.7%)病死。 5.并發(fā)感染： 病死組均伴一種以上感染； 治愈組7/32伴感染。,常見其他皮疹,SSSS 川崎病 藥物超敏反應(yīng) 手足口病 麻疹 紅人綜合征 。,川崎病,萄球菌性

12、燙傷樣皮膚綜合癥（staphylococcal scalded skin syndrome ）,本癥是以全身泛發(fā)性紅斑、松弛性大庖及大片表皮剝脫為特征的急性皮膚病。大多數(shù)發(fā)生于嬰兒，偶見于成人。 主要為凝固酶陽性的噬菌體組71型金黃色葡萄球菌，此菌產(chǎn)生的毒素可以引起小兒的皮膚松解壞死，其他病原菌為鏈球菌、溶血性鏈球菌,【臨床表現(xiàn)】 1.面部（尤其口周）或頸部開始出現(xiàn) 2. 兩、三天內(nèi)擴展全身 3.局部皮膚潮紅，基底上出現(xiàn)水皰 4.觸痛明顯，皰壁薄易破，尼氏征陽性 5.發(fā)熱、腹瀉 【并發(fā)癥】 支氣管肺炎、敗血癥、膿腫、壞疽 、噬血細胞綜合癥,紅人綜合征,常見于首次靜脈使用萬古霉素的患者。多在開始

13、輸液 410 min后發(fā)生。也可在輸完液以后不久出現(xiàn)。其他途徑使用萬古霉素（如口服、腹膜內(nèi)注藥）及其他藥物，如環(huán)丙沙星、兩性霉素 B、利福平 、替考拉寧等也可引起該綜合征。,藥物超敏綜合征,藥物超敏綜合征是具有藥物過敏和病毒感染復(fù)合特征的一種疾病,致敏藥物較為局限,具有遲發(fā)性、遷延性,常伴有重要臟器損害等特點。 藥疹是由于藥物過敏引起的,但近年來對于重癥藥疹的臨床研究發(fā)現(xiàn),部分患者雖然祛除了致敏藥物,其病情仍進行性惡化,深入研究發(fā)現(xiàn),此類患者體內(nèi)存在潛伏感染病毒的再激活,常見者為人皰疹病毒6型(human herpes virus 6,HHV-6)。這類藥疹的致敏藥物較為局限,潛伏期一般在服藥后3周以上,曾稱之為過敏綜合征。,臨床表現(xiàn),初發(fā)皮損多為斑丘疹或多形紅斑樣損害,大多伴有顏面部腫脹,口周及口唇部可以出現(xiàn)伴有鱗屑的紅斑或丘疹,但無Stevens-Johnson綜合征(SJS)樣的壞死性損害,皮損逐漸相互融合,發(fā)展成為紅皮病 頸部淋巴結(jié)增大;肝、腎功能異常; 外周血白細胞升高、出現(xiàn)異形淋巴細胞、嗜酸性粒