1、藥理學(xué),主 編 楊寶峰 主 講 李 萍 課 時(shí) 48學(xué)時(shí),第一章 緒 論,一、基本概念,1、藥物：是指用于預(yù)防、治療、診斷疾病及具有某些特殊用途（避孕、墮胎）的化學(xué)物質(zhì)。,3、藥理學(xué)：研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用 的規(guī)律及其原理的科學(xué)。,2、食物、藥物、毒物關(guān)系,第一節(jié) 藥理學(xué)的基本概念,【學(xué)習(xí)要求】 1掌握藥物、藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的概念。 2熟悉藥理學(xué)的任務(wù)和學(xué)科性質(zhì)。,二、藥理學(xué)的內(nèi)容,1、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）：研究藥物對(duì)機(jī)體作用的內(nèi)容，包括藥物的作用、作用機(jī)制（原理、機(jī)理）、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。,2、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）：研究機(jī)體對(duì)藥物作用的內(nèi)容，包括藥物在機(jī)體內(nèi)的吸

2、收、分布、代謝及排泄的過程， 特別是血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。,1、闡明藥物與機(jī)體相互作用的基本規(guī)律和原理，包括生理、生化、病理過程。 2、指導(dǎo)臨床合理用藥，發(fā)揮藥物的最佳療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。 3、開發(fā)新藥。 4、為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供研究方法。,三、藥理學(xué)的主要任務(wù),1、本草學(xué)和藥物學(xué)階段：,神農(nóng)本草經(jīng)是世界上第一部藥物書 新修本草是我國第一部藥典 本草綱目是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典著作,2、現(xiàn)代藥理學(xué)階段,（1）有效成分的提取 （2）作用機(jī)理的研究 （3）發(fā)展分支學(xué)科,第二節(jié) 藥物與藥理學(xué)的發(fā)展簡史,現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展和理論體系的建立需要藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法的建立和發(fā)展。 1、實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：以健康正

3、常動(dòng)物為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，分整體和離體兩種，進(jìn)行藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的研究。 2、實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法：將正常動(dòng)物造成類似于人體疾病的病理模型，進(jìn)行藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)研究。 3、臨床藥理學(xué)方法：以健康志愿者或病人為對(duì)象，研究藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和藥物的不良反應(yīng)，并對(duì)藥物的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。,藥理學(xué)研究必須遵循科學(xué)研究的一般規(guī)律，進(jìn)行科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)、均衡的原則）和嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)操作。,第三節(jié) 藥理學(xué)的研究方法,藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度。既取決給藥劑量的大小，又取決于藥物的體內(nèi)過程，它對(duì)藥物的起效時(shí)間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有很大影響。,第二章 藥物的體內(nèi)變化藥動(dòng)學(xué),

4、【學(xué)習(xí)要求】 1熟悉藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（脂溶擴(kuò)散及影響因素、膜孔擴(kuò)散、易化擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）。 2掌握藥物的吸收及影響因素；分布及影響因素；轉(zhuǎn)化的方式、步驟及意義；排泄及影響因素。 3熟悉藥代動(dòng)力學(xué)的一些基本概念（時(shí)間-藥物濃度曲線、藥物消除類型、房室模型的基本概念、藥峰時(shí)間和藥峰濃度）及主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（時(shí)量曲線下面積、生物利用度、表觀分布容積、半衰期、清除率、多次給藥的時(shí)-濃曲線和穩(wěn)態(tài)濃度）。,第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),一、定義： 1、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布、轉(zhuǎn)化及排泄的過程， 必須先跨過多層生物膜進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。 2、生物膜：細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱。,二、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 （一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（下

5、山轉(zhuǎn)運(yùn)） 特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）不耗能 （3）不需要載體參與 （4）無飽和現(xiàn)象及競爭性抑制,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分為簡單擴(kuò)散和濾過擴(kuò)散兩種。,1、簡單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）：大多數(shù)藥物是通過該方式轉(zhuǎn)運(yùn) 影響因素：a、藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量、解離度 b、膜面積和膜兩側(cè)的濃度差 c、藥物的pKa與體液的pH值 對(duì)弱酸性藥物：解離型藥物/非解離型藥物=10pH-pKa 對(duì)弱堿性藥物：解離型藥物/非解離型藥物=10pKa-pH ,歸納：凡是能與體液發(fā)生中和反應(yīng)的藥物解離多，吸收少，排泄多；反之則解離少，吸收多，排泄少。,2、濾過擴(kuò)散（膜孔或水溶擴(kuò)散）：指水溶性小分子藥物受流體靜壓或滲透壓的影響，通

6、過生物膜膜孔的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式。如尿素、水、乙醇等。,問題：阿司匹林的pKa=3.5,請(qǐng)估計(jì)其在胃中的吸 收難易情況(胃的pH=1.5)。,（二）載體轉(zhuǎn)運(yùn),1、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（上山轉(zhuǎn)運(yùn)） 特點(diǎn)：（1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）耗能 （3）需要載體參與 （4）有飽和現(xiàn)象及競爭性抑制,2、易化轉(zhuǎn)運(yùn) 特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）不耗能 （3）需要載體參與,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)吸收,一、吸收,定義：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。,靜脈注射和靜脈滴注直接進(jìn)入血液，沒有吸收過程。 吸收速率：吸入i.m. s.c.舌下 p.o.直腸經(jīng)皮,常用的給藥途徑： 一、口服給藥 影響因素： 1、藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、

7、分子量、解離度等 2、藥物的劑型 3、藥物的制劑工藝 4、首過消除（首關(guān)效應(yīng)）：口服給藥后，有些藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟就被代謝滅活大部分，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的此現(xiàn)象稱為之。具有飽和性。 5、吸收環(huán)境：胃排空的速度、腸蠕動(dòng)的快慢、胃腸道的血容量、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)等。,二、直腸給藥 大部分直腸給藥避免不了首過消除，唯一優(yōu)點(diǎn)是防止藥物對(duì)上消化道的刺激性。 三、舌下給藥 由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，無首過消除，適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素,四、注射給藥（sc、im） 與口服給藥比較優(yōu)點(diǎn)：吸收迅速、完全；適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收

8、的藥物（青霉素G、慶大霉素）；適用于肝中首過消除明顯的藥物（利多卡因）；藥物產(chǎn)生效應(yīng)更快。 但有些藥物注射后因?yàn)樽⑸洳课话l(fā)生理化性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。,五、吸入給藥 氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，以局部治療為主要目的 六、經(jīng)皮給藥 僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、陰囊）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加。藥物加入促皮吸收劑,第三節(jié) 分 布,一、定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器 官的過程。,藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決藥物分布進(jìn)入靶器官的速度和濃度，消除

9、的快慢取決藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。,（一）藥物與血漿蛋白的結(jié)合率,二、影響藥物分布的因素：,藥物與血紅蛋白結(jié)合后的特點(diǎn)： 差異性； 暫時(shí)失活，暫時(shí)貯存； 可逆性； 具飽和性及競爭性。,由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合的非特異性，出現(xiàn)兩個(gè)問題：當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；同時(shí)使用兩種以上的藥物時(shí)，相互競爭與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。 當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒。 研究此規(guī)律，預(yù)測藥

10、物作用、毒性及藥物間相互作用，對(duì)調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。,（二）細(xì)胞膜屏障 （1）血腦屏障：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。 （2）胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。大多數(shù)藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程度和快慢不同。 另外還有血-眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障,（四）其他因素 1、藥物與組織的親和力 2、組織器官的血流量 吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布。,（三）體液的pH 體液的pH決定藥物分布重要因素，細(xì)胞內(nèi)液pH略低于細(xì)胞外液，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃

11、度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。利用這一原理對(duì)藥物中毒進(jìn)行解毒。,一、定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué) 結(jié)構(gòu)的改變,第四節(jié) 轉(zhuǎn)化（代謝）,二、轉(zhuǎn)化的場所：肝臟、腸、腎、肺。,三、轉(zhuǎn)化的步驟、方式、意義： （一）轉(zhuǎn)化的步驟,（三）代謝的意義： 1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物； （滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象。） 2、少數(shù)藥物仍有藥理活性； （活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢?性的現(xiàn)象。 ） 3、藥物經(jīng)代謝后生成水溶性和極性增加的代謝產(chǎn)物。,（二）轉(zhuǎn)化的方式 氧化、還原、水解、結(jié)合,三、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)： 1、非專一性酶：是混合功能氧化酶系統(tǒng)，稱為細(xì)胞色素P

12、-450酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶，主要功能是促進(jìn)多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化,2、專一性酶（非微粒體酶） ：專一性強(qiáng)，主要催化水溶性較大的藥物。如膽堿脂酶（AchE）、單胺氧化酶（MAO）。,四、藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑 藥酶的特點(diǎn)：選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。 藥酶誘導(dǎo)劑：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時(shí)，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。 藥酶抑制劑：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時(shí)，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。,第五節(jié) 排 泄,一、定義：藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。,二

13、、途徑：腎臟、膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺,（一）腎臟排泄： （1）腎小球?yàn)V過： （2）腎小管被動(dòng)重吸收： （3） 腎小管主動(dòng)分泌： 腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的pH和腎血流量有關(guān),弱酸性藥物在尿中非解離型多，重吸收多，排泄慢； 弱堿性藥物在尿中非解離型少，重吸收少，排泄快。,（二）膽汁排泄 肝腸循環(huán)：有些藥物在肝臟與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽中，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收進(jìn)入體循環(huán)的過程稱為肝腸循環(huán)。洋地黃毒苷、地高辛、地西泮等有明顯肝腸循環(huán)，其半衰期會(huì)延長 （三）其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較

14、多自乳汁排泄，應(yīng)注意。,第六節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)的基本概念 一、時(shí)間-藥物濃度曲線 定義：以藥物濃度（C）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間（t）為橫坐標(biāo)繪出曲線圖，稱為時(shí)間-藥物濃度曲線，簡稱時(shí)濃曲線或時(shí)量曲線。,二、藥物消除類型 1一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)又稱恒比消除，即單位時(shí)間內(nèi)，藥物總是按血藥濃度的恒定比例進(jìn)行消除，其消除速率總是與血藥濃度成正比。大多數(shù)藥物的消除都屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。而且藥物吸收、分布中的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，也是按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式進(jìn)行的。 2零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)又稱恒量消除，即單位時(shí)間內(nèi)，藥物始終以一個(gè)恒定的數(shù)量進(jìn)行消除，其消除與血藥濃度無關(guān)。藥物吸收、分布中的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)及易化擴(kuò)散則多是按零級(jí)動(dòng)力學(xué)方式進(jìn)行的。 3

15、米氏消除動(dòng)力學(xué)：是指包括零級(jí)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除在內(nèi)的混合型消除方式。,三、房室模型的基本概念 為預(yù)測藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過程，我們可以從數(shù)學(xué)的角度把機(jī)體概念化為一個(gè)系統(tǒng)，并按動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)將系統(tǒng)分為若干房室來進(jìn)行研究，稱為房室模型。 1一室開放模型是假定機(jī)體是由一個(gè)房室組成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型。,2二室開放模型是假定機(jī)體是由二個(gè)房室組（即中央室與周邊室），并有二種速率消除的模型。,四、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的主要參數(shù) （一）藥峰時(shí)間和藥峰濃度 1、藥峰時(shí)間是指用藥以后，血藥濃度達(dá)到峰值所需的時(shí)間。 2、藥峰濃度又稱峰值，是指用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度。,（二）時(shí)量曲線下面積（AUC）

16、又稱曲線下面積，是指由坐標(biāo)橫軸與時(shí)間-藥物濃度曲線圍成的面積。它代表一段時(shí)間內(nèi)，血液中的藥物的相對(duì)累積量，也是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo)。,（三）生物利用度（F） 生物利用度是指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。生物利用度也是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)十分重要的指標(biāo)。通常用吸收百分率表示。,相對(duì)F 是評(píng)價(jià)廠家產(chǎn)品質(zhì)量的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。一般藥典上都規(guī)定藥廠生產(chǎn)的制劑，生物利用度的差距不應(yīng)超過10%。,生物利用度的意義： 從機(jī)體方面而言，劑量、劑型甚至制劑都完全相同的藥物，因?yàn)樵诓煌砘虿±項(xiàng)l件下應(yīng)用，也可引起生物利用度的改變?nèi)缈崭购惋柺澈蠼o藥，或肝、腎功能不全時(shí)給藥，均可因生物利用度的改

17、變，而使時(shí)間-藥物濃度曲線發(fā)生改變。 從制劑方面而言，劑量和劑型相同的藥物，如果廠家的制劑工藝不同，甚至同一藥廠生產(chǎn)的同一制劑的藥物，僅因批號(hào)不同，都可以使藥物的晶型、顆粒大小或其他物理特性，以及藥物的生產(chǎn)質(zhì)量控制等發(fā)生改變，從而影響藥物的崩解和溶解度，使藥物的生物利用度發(fā)生明顯的改變。,（四）表觀分布容積（Vd） Vd 是指藥物在理論上應(yīng)占有的體液容積量（以L 或L/kg 為單位）。是一個(gè)計(jì)算所得的理論數(shù)值，而并非指藥物在體內(nèi)所實(shí)際占有的體液真正容積，也不代表某個(gè)特定的生理空間，故稱為表觀分布容積。Vd 值的大小可反映藥物在體內(nèi)分布的廣泛程度，它常用體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值來表示：（A

18、為體內(nèi)藥物的總量，C 為血藥濃度）,（五）半衰期（t1/2） 1、半衰期就是指消除半衰期。即指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。t1/2是反映藥物在體內(nèi)消除的一個(gè)重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。,2、臨床指導(dǎo)意義： （1）確定給藥的間隔時(shí)間； （2）預(yù)測按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需時(shí)間為57個(gè)t1/2 ； （3）預(yù)測病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時(shí)間為5 7個(gè)t1/2,（六）清除率（CL） CL 是指單位時(shí)間內(nèi)有多少表觀分布容積（Vd）的藥物被清除，其單位為ml/min。CL 僅表示藥物從血中清除的速率，并不是被清除藥物的具體量。其計(jì)算公式為：CL=Vdk 式中k 為消除速率常數(shù)，Vd 為表觀分布容積。 大多數(shù)藥物在體內(nèi)主要是通過肝代謝和腎排泄而清除，因此，藥物的總清除率（CLtotal）相當(dāng)于肝清除率（CLh）和腎清除率（CLr）的總和。,（七）穩(wěn)態(tài)濃度和多次給藥的時(shí)間-藥物濃度曲線 1、定義：給藥量與消除量達(dá)到相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡，稱穩(wěn)態(tài)濃度Css）或稱坪值。若能將穩(wěn)態(tài)濃度的波動(dòng)控制在有效治療血藥濃度范圍內(nèi)是最理想的狀況。 2、多次給藥的時(shí)間-藥物濃度曲線,第一節(jié) 藥物作用的基本作用,第三章