1、Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)： Suzuki反應(yīng)和Heck反應(yīng) Mar 10, 2008,第一部分：Suzuki反應(yīng),1. 前言,1.1 Suzuki反應(yīng)的通式 在鈀催化下，有機(jī)硼化合物與有機(jī)鹵素化合物進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)，稱之為Suzuki反應(yīng)，或Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。,1. 前言,1.2 Suzuki反應(yīng)的機(jī)理 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得催化循環(huán) 過(guò)程通常認(rèn)為先是Pd(0)與鹵代芳烴發(fā)生氧化-加成反應(yīng)生成 Pd()的絡(luò)合物，然后與活化的硼酸發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)生成Pd()的絡(luò)合物，最后進(jìn)行還原-消除而生成產(chǎn)物和Pd(0)。,1. 前言,1.3 Suzuki反應(yīng)的特點(diǎn)及研究方向 這類偶聯(lián)反應(yīng)有一些突

2、出的優(yōu)點(diǎn)：1. 反應(yīng)對(duì)水不敏感；2. 可允許多種活性官能團(tuán)存在；3. 可以進(jìn)行通常的區(qū)域和立體選擇性反映,尤其是,這類反應(yīng)得無(wú)機(jī)副產(chǎn)物是無(wú)毒的并且容易除去,這就使得其不僅適用于實(shí)驗(yàn)室而且可以用于工業(yè)化生產(chǎn). 其缺點(diǎn)是氯代物( 尤其是空間位阻大的氯代物)及一些雜環(huán)硼酸反應(yīng)難以進(jìn)行. 目前, Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的研究主要在以下幾個(gè)方向: 1.合成并篩選能夠在溫和條件下高效催化鹵代芳烴(特別是氯代芳烴)的配體; 2. 多向催化體系的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)研究; 3. 應(yīng)用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得新合成方法研究.,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,1. 在整個(gè)Suzuki-coupling反應(yīng)循環(huán)中,

3、Pd(0)與鹵代芳烴發(fā)生氧化加成反應(yīng)生成Pd()的絡(luò)合物這一步被認(rèn)為是起決定作用的步驟. 底物鹵代芳烴中離去基團(tuán)的相對(duì)活性有如下特征: I TfO Br Cl. 2. 芳基和烯烴上若帶有基團(tuán)， 則吸電子基團(tuán)對(duì)氧化-加成的促進(jìn)作用要比給電子基團(tuán)強(qiáng)。在Pd()的絡(luò)合物的還原-消除得到偶聯(lián)產(chǎn)物的步驟中，相對(duì)速率為：aryl-aryl n-propyl-n-propyl ethyl-ethyl methyl-methyl 3. 應(yīng)用于Suzuki反應(yīng)的催化劑最經(jīng)典的是Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2 , Pd(AcO)2, PdCl2(dppf), Pd(Ph3)Cl2和NiCl2(dppf)等

4、等, 他們分別具有一些如后處理簡(jiǎn)單, 空氣敏感度低等特點(diǎn), 在具體的反應(yīng)上有成熟的應(yīng)用. 有些反應(yīng)還需要另外一些高催化活性的配體的參與,它們具有的共性就是電負(fù)性較強(qiáng)和空間位阻大,這是因?yàn)殡娯?fù)性較強(qiáng)的配體飾有利于氧化-家常反應(yīng);空間位阻大的配體有利于還原消除,開(kāi)發(fā)高效廉價(jià)的新催化劑和配體是一個(gè)研究的方向.,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,2.1 普通的芳鹵和芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián) 這一類反應(yīng)使最經(jīng)常碰到的, 所用的方法即位Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的普通操作:在水的存在下,加入催化劑、堿和有機(jī)溶劑, 加熱回流一段合理的時(shí)間完成反應(yīng), 但反應(yīng)體系必須全程嚴(yán)格控制在無(wú)氧的環(huán)境下. 通常如果反應(yīng)可行的話

5、,這種方法所得到的產(chǎn)率也是較高的. 堿多用K2CO3, 也有K3PO4、Na2CO3、CsF、Cs2CO3、t-BuONa等等, 一般不用NaHCO3, 溶劑體系一般用toluene/EtOH/H2O, 也有CH3CN/H2O或dioxane/H2O.,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,2.2 大位阻芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 芳基硼酸的立體位阻對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響比芳基鹵的立體位阻對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得影響大的多. 當(dāng)芳基硼酸的鄰位是二取代五時(shí),反應(yīng)的速率很慢, 收率很低. 加入強(qiáng)堿水溶液如NaOH或B(OH)2, 以苯和DME為溶劑對(duì)反應(yīng)有顯著的加速作用,堿的強(qiáng)度對(duì)2,4,6

6、-三甲基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)得影響次序是: B(OH)2 NaOH K3PO4Na2CO3NaHCO3. 但是, 用弱堿往往比用強(qiáng)堿反應(yīng)干凈一些.,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,2.3 含敏感官能團(tuán)的芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 2-醛基苯硼酸和2-碘甲苯在Na2CO3水溶液和DME中80反應(yīng), 目標(biāo)化合物的手率只有39%. 提高收 率的一個(gè)方法是: 使用相應(yīng)的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以無(wú)水K3PO4為堿,用DMF做溶劑, 收率可以提高到89%.,如果芳基硼酸酯或芳鹵本身帶有其它對(duì)水敏感的基團(tuán), 如易水解的酯基(尤其是甲酯) 、氰基等, 這時(shí)也可以應(yīng)用這種方法, 實(shí)驗(yàn)證明在無(wú)水的條件下,即使

7、堿不溶解, 很多底物也可以進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng).,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,芳基硼酸頻哪酯和芳基鹵代物的Suzuki偶聯(lián)示例,帶著酯基底物的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)示例,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,2.4 雜環(huán)芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 雜環(huán)環(huán)芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)同樣可以得到好的結(jié)果.,3-吡啶基二乙基硼烷是一個(gè)對(duì)空氣和水分穩(wěn)定的化合物, 可以用來(lái)做雜環(huán)的芳化反應(yīng).,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,2.5 烷基硼烷參與Suzuki反應(yīng) 對(duì)于芳鹵和甲基硼酸(酯)參與的Suzuki反應(yīng), 收率一般很低. 一個(gè)改進(jìn)的方法是用劇毒的TlOH或Tl2CO3 做堿, Suzuk

8、i反應(yīng)的收率有所提高,近來(lái)有報(bào)道用甲基三氟硼酸酯代替甲基硼酸取得了較好的結(jié)果. 這種方法突出的優(yōu)點(diǎn)是 試劑易于制備, 對(duì)空氣穩(wěn)定, 并且用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)一般可以得到較好的結(jié)果.,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,2.6 烯基溴參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,2.7 Triflate參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)有時(shí)候會(huì)因?yàn)樵诜磻?yīng)初期, 催化劑配體PPh3容易和Triflate反應(yīng), 從而導(dǎo)致催化劑分解破壞為鈀黑. 如果反映體系中加入和催化劑等當(dāng)量的LiBr或KBr就足以阻止這種分解反應(yīng).,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,2.8 芳基

9、氯參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) Mitchell等報(bào)導(dǎo)了用dppf做鈀的配體, 能夠有效地催化氯代芳雜環(huán)同芳基硼酸進(jìn)行Suzuki反應(yīng),產(chǎn)率高達(dá)98%; 之后Wang Shen等用三環(huán)己基磷做鈀的配體,發(fā)現(xiàn)此配體比三苯基磷有更多的電子,因而可以增加鈀 氧化插入芳氯鍵的能力,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在Pd(PCy3)Cl2催化下, 鄰對(duì)位吸電子取代芳氯能更有效的進(jìn)行反應(yīng).,Adam等發(fā)現(xiàn),以P(t-Bu)3為配體, 芳氯同硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)也有很好的收率.,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,2.9 鎳催化體系用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) Syun Satio等研究發(fā)現(xiàn), 在零價(jià)鎳催化下氯代芳烴和芳基硼酸在80可高產(chǎn)率地發(fā)生

10、偶聯(lián)反應(yīng),零價(jià)鎳由Ni(dppf)Cl2(10 mol%) 和 n-BuLi(40 %) “一鍋”反應(yīng)來(lái)制備, 而氯代芳烴可帶有各種吸電子或給電子基團(tuán). 此方法中鎳催化劑成本低, 同時(shí)選用廉價(jià)的氯代芳烴作為反應(yīng)物,因而有很高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值, 也有人研究使用Ni(PPh3)2Cl2來(lái)催化烷基取代硼酸和溴代物的偶聯(lián)反應(yīng), 在室溫下以80%的高產(chǎn)率合成了生物活性化合物.,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,2.10 其它方法 研究發(fā)現(xiàn),對(duì)某些碘甙五,一些無(wú)磷配體催化劑可以在較為溫和的條件下高效地催化反應(yīng), 如PdCl2, Pd(OAc)2, Pd/C等. 同時(shí), 也可以避免反應(yīng)中配體所形成的雜質(zhì)對(duì)產(chǎn)品分

11、離過(guò)程產(chǎn)生的困擾. Hiroa等以水作溶劑, 室溫下Pd/C催化碘代苯酚與芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)取得了非常好的結(jié)果.這個(gè)方法號(hào)稱清潔生產(chǎn), 對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)具有很大的意義.,2. Suzuki 偶聯(lián)的應(yīng)用,D.S.Ennis等用Pd/C作催化劑大批量的進(jìn)行Suzuki-coupling反應(yīng),以生產(chǎn)抗抑郁藥物, SB-245570.,直接用Pd(OAc)2用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),第二部分：Heck反應(yīng),1. 前言,通常把在堿性條件下鈀催化的芳基或乙烯基鹵代物和活性烯烴之間的偶聯(lián)反應(yīng)稱之為Heck反應(yīng). 自從20 世紀(jì)60年代末Heck和Morizoki獨(dú)立發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)以來(lái), 通過(guò)對(duì)催化劑和反

12、應(yīng)條件的不短改進(jìn)使其的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛, 使該反應(yīng)已經(jīng)成為構(gòu)成C-C鍵的重要反應(yīng)之一. 另外, Heck反應(yīng)具有很好的Trans選擇性.,2. Heck反應(yīng)機(jī)理,研究表明, Heck反應(yīng)的機(jī)理有一定的規(guī)律, 通常認(rèn)為反應(yīng)共分四步: 氧化加成: RX(R為烯基或芳基, X=I TfO BrCl)與Pd(0)L2的加成, 形成Pd() 配合物中間體; 配位插入: 烯鍵插入Pd-R鍵的過(guò)程; 順式-H消除； 催化劑的再生：加堿使催化劑重新回到零價(jià).,3. Heck反應(yīng)分類,Heck反應(yīng)可以認(rèn)為兩大類: 分子內(nèi)反應(yīng)和分子間反應(yīng) 第一篇分子間該反應(yīng)的報(bào)導(dǎo)時(shí)Heck在1972年發(fā)表,Mori 和Ban

13、于1977年首次報(bào)道了分子內(nèi)的Heck反應(yīng),4. 分子內(nèi)Heck反應(yīng),4.1 生成烯基取代的反應(yīng) 該類反應(yīng)主要用于生成環(huán)外雙鍵. 環(huán)外雙鍵是合成上的一大難題, 該反應(yīng)成功的應(yīng)用具有重大意義. 目前已有合成的報(bào)道.,該反應(yīng)還被Danishefsky應(yīng)用到全合成Taxol上.,4. 分子內(nèi)Heck反應(yīng),4.2 形成季碳中心的反應(yīng) 從20世紀(jì)80年代早期研究以來(lái)Heck反應(yīng)得到了廣泛的應(yīng)用. 1989年, Shibasaki 和Overman 首先報(bào)道不對(duì)稱Heck反應(yīng).,同一年, Overman及其工作組首先利用Heck反應(yīng)合成了手性季碳原子,4. 分子內(nèi)Heck反應(yīng),像天然產(chǎn)物physostig

14、mine的合成, 成功地運(yùn)用和Heck反應(yīng)構(gòu)成手性的季碳中心.,4. 分子內(nèi)Heck反應(yīng),4.3 多烯大環(huán)的合成 Zeigler利用Heck反應(yīng)成功合成十六元環(huán)的大環(huán)多烯化合物,也有多烯經(jīng)過(guò)多次分子內(nèi)Heck反應(yīng), 一部構(gòu)建多個(gè)碳碳鍵和多元環(huán). Overman就成功應(yīng)用Heck反應(yīng)一步構(gòu)建了二個(gè)環(huán)和 二個(gè)季碳中心.,5. 分子間Heck反應(yīng),5.1 常規(guī)分子間Heck反應(yīng) 端基烯烴與鹵代芳香烴發(fā)生分子間Heck反應(yīng),是研究最早的一類反應(yīng),這類反應(yīng)已經(jīng)成為芳烴烷基化的重要反應(yīng). 該類反應(yīng)在鹵代物中,鹵素的位的碳原子上不能有sp3雜化的氫原子. 主要是因?yàn)檫@類鹵代物形成烷基鈀絡(luò)合物時(shí), 氫化鈀的消

15、除速度大于烯烴的加成反應(yīng), 因此僅有消除產(chǎn)物. 鹵代芳烴、鹵代雜環(huán)、鹵化芐、鹵代乙烯等都能較好地反應(yīng). 但其它一些鹵素的位的碳原子上沒(méi)有sp3雜化的氫原子存在的化合物,由于種種原因也不能正常反應(yīng), 例如: 鹵代甲烷、鹵代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等. 該類反應(yīng)常用碘代物和溴代物為反應(yīng)底物,碘代物相對(duì)溴代物反應(yīng)活性要高. 氯代物反應(yīng)活性很差(幾乎不反應(yīng)或者收率很低).,5. 分子間Heck反應(yīng),決定烯烴活性的主要因素是烯烴雙鍵碳原子取代基的大小和數(shù)目.一般情況下,取代基越大, 數(shù)目越多, 反應(yīng)速度越小, 收率越低. 在大多數(shù)情況下, Pd-H的消除符合Curtin-Hammett動(dòng)力學(xué)控制規(guī)則, 即過(guò)渡態(tài)的能量反應(yīng)了順?lè)串悩?gòu)體的比例. 一般情況下, 除非R特別小(如CN), 反式異構(gòu)體使主要產(chǎn)物. 其選擇性甚至超過(guò)Wittig-Horner反應(yīng). 但由于存在異構(gòu)化, 熱力學(xué)控制時(shí)常常產(chǎn)生二者的混合物, 從而導(dǎo)致例外的情況出現(xiàn).,5. 分子間Heck反應(yīng),5.2 非常用力去基團(tuán)的Heck反應(yīng) 5.3.1 Beller 等人報(bào)道了重氮鹽參與的Heck反應(yīng),不需要膦催化