1、抗血小板藥的故事,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 藥學(xué)部 李平,抗栓藥知多少？,出處：維基百科2013,Franchi, F. 抑制血液中的腺苷脫氫酶, 減少腺苷分解, 并抑制腺苷再攝取, 腺苷含量增加可激活腺苷酸環(huán)化酶, 使血小板內(nèi)cAMP 合成增加 抑制磷酸二酯酶, 減少cAMP 分解;抑制血小板生成A2(TXA2), 并能增加前列環(huán)素(PGI2)合成與活性, 降低血小板聚集作用。臨床主要用于治療和預(yù)防心絞痛、心肌梗死及血栓栓塞性疾病,雙嘧達(dá)莫-抗氧化作用,氧化低密度脂蛋白(ox -LDL)在動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生和發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用, 可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、單核細(xì)胞向內(nèi)皮下

2、游走, 清道夫受體攝取ox -LDL 成泡沫細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)增殖及遷移等。近期研究證明, DIP 具有較普羅布考更強(qiáng)的抗氧化作用, 可阻止ox-LDL 形成, 有可能成為有效的調(diào)血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥,雙嘧達(dá)莫-抗病毒作用,大量研究證明, DIP 具有選擇性廣譜抗病毒作用, 對(duì)DNA 病毒和RNA 病毒均有明顯的抑制作用, 并增強(qiáng)某些抗病毒藥的作用。研究證明, 在雞瘟病毒感染的雞胚細(xì)胞中, DIP 能完全抑制病毒導(dǎo)致的細(xì)胞突變作用。DIP 在雞胚內(nèi)能抑制流感病毒滬防68 -1 的增殖, 使感染流感病毒的雞胚尿囊液的病毒血凝幾何平均效價(jià)為0 臨床報(bào)道用DIP 治療有效的病毒感染

3、性疾病, 包括急性病毒性肝炎、流行性乙型腦炎、水痘、流行性腮腺炎、嬰幼兒秋冬季腹瀉、普通感冒等, 均取得了不同程度的療效,雙嘧達(dá)莫-抗腫瘤作用,DIP 的抗腫瘤作用主要為逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性, 與抗腫瘤藥物合用產(chǎn)生協(xié)同或增效作用, 或影響抗腫瘤藥物的藥動(dòng)學(xué)。體內(nèi)或體外單用DIP 抗腫瘤的研究尚未見報(bào)道。 DIP 抗腫瘤作用機(jī)制, 可能與其抑制核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)和誘導(dǎo)干擾素生成有關(guān)。DIP 是一種核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑, 可阻止尿苷、胞苷、鳥苷、胸苷、脫氧胞苷及次黃嘌呤等的轉(zhuǎn)運(yùn)和摻入,阻斷核苷酸合成的補(bǔ)救途經(jīng), 抑制瘤細(xì)胞DNA 和RNA 的合成, 從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。DIP 也是一種低分子量的干擾素誘生劑,

4、其誘生干擾素的動(dòng)力學(xué)具有明顯的劑量依賴性。 DIP 對(duì)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)作用 DIP 與抗腫瘤藥物的協(xié)同作用,我院的雙嘧達(dá)莫應(yīng)用情況,老藥，價(jià)廉，利潤(rùn)低，藥廠供應(yīng)不穩(wěn)定 銀杏達(dá)莫注射液中含雙嘧達(dá)莫 兒腎臟科使用 兒心臟科使用（不能耐受阿司匹林的川崎?。?P2Y12抑制劑,噻氯匹啶(ticlopidine)是70 年代合成的新一代廣譜抗血小板藥物, 國(guó)外自 80 年代起廣泛用于治療心腦血管病、周圍血管及微血管疾病。 1978 年首次在法國(guó)上市 1991 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)在美國(guó)上市,而是抑制由ADP 和其它血小板激活劑(如腎上腺素、花生四烯酸、凝血酶、血小板活化因子等)誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng),

5、 通過改變血小板膜及干擾膜 纖維蛋白原的相互作用而阻斷血小板膜上糖蛋白b/ a 受體, 是一種作用更強(qiáng)的抗血小板聚集藥物, 故在理論上優(yōu)于ASA 口服后24 48 小時(shí)產(chǎn)生最大效應(yīng), 停藥一周其作用才完全消失, 與血小板壽命相一致, 表明它對(duì)血小板功能有持續(xù)抑制效應(yīng)。推薦給藥方案是每天兩次, 每次250mg 可達(dá)最大效應(yīng), 且具最佳胃腸道耐受性。,Van Belle 等報(bào)道冠脈內(nèi)支架植術(shù)后, 隨訪3個(gè)月噻氯匹啶500mg/ d 加ASA200mg/ d 可以替代全身的抗凝治療, 從而減少抗凝治療引起的出血并發(fā)癥。 噻氯匹啶可預(yù)防PTCA 術(shù)后的早期閉塞,而ASA 不能預(yù)防冠脈內(nèi)支架的閉塞 Sc

6、homig 等報(bào)道, 噻氯匹啶可增加冠脈支架的開放, 他發(fā)現(xiàn)肝素治療12小時(shí)后隨之噻氯匹啶每日兩次250mg 治療4周, 較5 10天肝素合并雙香豆素治療1個(gè)月的支架血栓形成率更低, 且后一方案更易引起出血,噻氯匹啶逐漸被淘汰的原因,噻氯匹啶最常見的副作用是胃腸道反應(yīng), 其中又以腹瀉報(bào)道最多, 約有20 %的發(fā)生率;但與ASA 相比, 顯著低于ASA , 而且發(fā)展致消化性潰瘍的病人數(shù)也顯著低于ASA。 最嚴(yán)重的副作用是骨髓抑制, 包括各類血細(xì)胞減少, 這一副作用常發(fā)生于開始治療的3 個(gè)月內(nèi), 故應(yīng)治療的頭3 個(gè)月內(nèi), 應(yīng)反復(fù)檢查血常規(guī), 發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞1 109/ L, 或血小板80000/ mm

7、3 , 應(yīng)停用。長(zhǎng)期口服噻氯匹啶和ASA 后致總膽固醇水平升高的發(fā)生率分別為9%和2%, 兩者相比差異有顯著性。,P2Y12抑制劑 氯吡格雷,氯吡格雷, 商品名為“波立維” (Plavix), 也是由法國(guó)SANOFI 公司研制。氯吡格雷與噻氯匹定同屬噻吩并吡啶衍生物, 作用機(jī)制與噻氯匹定類似, 但作用強(qiáng)度和耐受性均高于噻氯匹定 2001年進(jìn)入中國(guó) 氯吡格雷比噻氯匹定的抗血小板活性高6倍。安全性卻大大提高(噻氯匹定引起粒細(xì)胞及血小板減少的概率是2 % 3 %, 而氯吡格雷卻只有0.1 % 0.26 %)。噻氯匹定起效慢, 需要4 6 天才能達(dá)到最大作用, 這一點(diǎn)不利于急性冠狀動(dòng)脈閉塞患者。 人體

8、首劑氯吡格雷300 mg 時(shí), 其抗血栓形成作用在90 min 即顯現(xiàn), 在6 h 內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài), 可降低血小板血栓形成達(dá)70 %。,氯吡格雷在體外無活性, 需口服后經(jīng)肝細(xì)胞色素P450 -1A 酶系轉(zhuǎn)化產(chǎn)生具有活性的代謝物。它的生物藥效率不受食物和抗酸劑的影響。從服用氯吡格雷患者得到的血漿導(dǎo)致了沒有處理過的血小板的聚集,可以證明活性代謝物的存在, 其結(jié)構(gòu)式如下,P450（CYP2C19）酶氧化,活性產(chǎn)物,氯吡格雷合成工藝涉及劇毒物,現(xiàn)代化學(xué)藥物的發(fā)展歷程,手性藥物,晶體藥物,藥效成分以特定晶型狀態(tài)存 在的固體藥物,說明書對(duì)比,如何回答患者,國(guó)產(chǎn)泰嘉與進(jìn)口波立維主要成分相同，療效基本相當(dāng) 醫(yī)保規(guī)

9、定波立維只能支架術(shù)后用1年，國(guó)產(chǎn)泰嘉則寬松，1年后還可以繼續(xù)吃 需要注意進(jìn)口波立維劑量75mg，國(guó)產(chǎn)泰嘉25mg，1粒波立維=3粒泰嘉 主要差別是國(guó)產(chǎn)藥保質(zhì)期比較短，容易受潮，價(jià)格比較強(qiáng) 嚴(yán)格按醫(yī)師處方服用，吃完藥蓋子要擰緊，避免受潮，開封3個(gè)月后剩下的藥片應(yīng)丟棄,氯吡格雷的活化,CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶,85%,15%,氯吡格雷：藥代動(dòng)力學(xué)特性,氯吡格雷是一個(gè)前體藥(自身沒有活性) 85%在腸道被脂酶水解滅活 15%在肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。 血漿半衰期為6小時(shí)，活性代謝物半衰期為30分鐘 4

10、倍劑量，可使活性代謝產(chǎn)物濃度加倍 肝硬化病人血藥濃度明顯增高，但活性代謝產(chǎn)物濃度和抗血小板藥效與健康人相似,氯吡格雷：藥效動(dòng)力學(xué)特性,活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結(jié)合,使血小板永久失活 口服后2小時(shí)逐漸顯效，連續(xù)用藥5天達(dá)穩(wěn)態(tài)(聚集率抑制50%) 停藥5天血小板聚集功能恢復(fù),氯吡格雷：藥物基因組學(xué),CYP2C19慢代謝者氯吡格雷的活化降底，活性代謝物減少，抗血小板活性降低 慢代謝者中間代謝者快代謝者、超快代謝者,我國(guó)漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比,CYP2C19多態(tài)性是氯吡格雷反應(yīng)多樣性的原因之一 我國(guó)漢族人中約14的人群屬CYP2C19慢代謝者，這部分人體內(nèi)的活性氯吡格雷生成

11、速率緩慢，所以不能減低氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量,(2),(70),(28),Data on file. 2010 Mar,CYP2C19慢代謝型受試者，增大氯吡格雷劑量可獲得更強(qiáng)的抗血小板聚集抑制作用,細(xì)胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA過度表達(dá)（ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代謝活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上調(diào),臨床因素 依從性差 劑量不足 吸收差 藥物間相互作用 其他：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板

12、反應(yīng)多樣性的可能機(jī)制,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遺傳因素 CYP基因多態(tài)性 GPIa基因多態(tài)性 P2Y12基因多態(tài)性 GPIIIa基因多態(tài)性 COX-1基因多態(tài)性,血小板反應(yīng)多樣性,遺傳學(xué)因素: 在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變化中只占15%!,氯吡格雷藥效較為穩(wěn)定,下列因素對(duì)藥效無顯著 影響,氯吡格雷和以下藥物無相互作用,年齡 性別 腎功能不全(輕度) 食物攝入,阿替洛爾 硝苯地平 地高辛 西米替丁 苯巴比妥 制酸劑 氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑間 存在一定的相互作用，尤以 奧美拉唑?yàn)轱@著，還有酮康唑等肝藥酶抑制劑盡量避免 長(zhǎng)期同服,P2Y12 新秀-替格瑞洛,P

13、2Y12受體抑制劑的分類,第三代： 普拉格雷,1991,1997,2009,Cl,N,S,OCH3,O,2011,III期研究階段,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考,可逆性P2Y12受體抑制劑的演變：從ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛,ATP 是ADP誘導(dǎo)聚集的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑 ATP不穩(wěn)定，效力低 尋找穩(wěn)定的，高親和力的類似物 取代第2位上的腺嘌呤 增加親和力 取代三磷酸根

14、上, 位上的甲基 增加穩(wěn)定性,半衰期短,CPTP,替格瑞洛,Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204.,ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：環(huán)戊基三唑嘧啶,替格瑞洛：雙重作用機(jī)制,替格瑞洛通過血小板(P2Y12)途徑和腺苷 (ENT-1) 途徑起作用 噻吩并吡啶類藥物只通過血小板途徑起作用,1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565. 3. Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111. 5. Husted

15、 S, et al. Eur Heart J 2006;27:10381047. 7. Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 9. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727. 11. Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol; In press.,2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977. 4.Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18

16、521856. 6. Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;6:277283. 8. van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172. 10. Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther;2014; 19(2):209-19.,CPTP, 環(huán)戊基三唑嘧啶; ENT, 平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體.,雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng),1.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30:1964-1977. 3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press.,AC, 腺苷酸環(huán)化酶; ADP, 二磷酸腺苷; cAMP, 環(huán)磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體.,紅細(xì)胞,替格瑞