1、乳腺癌術(shù)后輔助治療進(jìn)展,術(shù)后輔助化療 術(shù)后如何選擇化療方案 術(shù)后放療 術(shù)后內(nèi)分泌治療,全世界乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì) 2000年約100萬(wàn) 2005年約110萬(wàn) 2010年約140萬(wàn),中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)最新數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)每年乳腺癌發(fā)病人約20萬(wàn) 中國(guó)主要城市10年來(lái)乳腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)了37% 上海、北京、天津等大城市成為女性第1大癌癥，2537人/10萬(wàn),呈低齡化、城市化特點(diǎn)，我國(guó)女性發(fā)病高 峰4049歲，較西方女性提前1015年，白領(lǐng)女性高于普通女性。,我國(guó)大約3040的患者屬于偏晚的iii、iv期，而在美國(guó)，大約只有15。,降低乳腺癌患者死亡率,早發(fā)早診早治 乳腺癌綜合治療,乳腺癌輔助檢查,體格檢查

2、 胸部影像學(xué)、腹部b超 乳腺鉬靶片、b超 mri 、 ect 乳腺腫物活檢、溢液細(xì)胞學(xué) er/pr、her-2 、ki67等,her-2 狀態(tài)預(yù)示腫瘤對(duì)治療反映,蒽環(huán)類：相對(duì)敏感 紫杉類：相對(duì)敏感 內(nèi)分泌治療：her-2陽(yáng)性相對(duì)耐藥 cmf方案：her-2陽(yáng)性相對(duì)耐藥,乳腺癌以手術(shù)為主綜合治療，不斷的從擴(kuò)大根治，改良，保乳，重建，前哨等等這樣一個(gè)演變。,術(shù)后輔助化療可降低8%28%年死亡率,哪些病人術(shù)后需要輔助化療？,nccn指南,腋下淋巴結(jié)陽(yáng)性 乳腺腫塊直徑大于1.0cm ln(-):直徑0.5cm不需化療 ln(-):直徑0.61cm如有血管或淋巴管浸潤(rùn)、增殖活性高或分化差、 er/pr、

3、her-2、ki67等,2011年stgallen共識(shí)根據(jù)基因分析或者免疫組化結(jié)果乳腺癌分為5個(gè)亞型，分子分型為腫瘤預(yù)后以及個(gè)體化治療提供了依據(jù)。,乳腺癌亞型,luminal（管腔或激素受體陽(yáng)性）a luminal （管腔或激素受體陽(yáng)性）b her-2 過(guò)表達(dá)型 basal-like(基底樣)型 正常乳腺樣型(normal breast-like),luminala,er和(或)pr陽(yáng)性 her2陰性 ki-67低表達(dá)(小于14%) 單純內(nèi)分泌治療 一般不需要化療，但要結(jié)合臨床淋巴結(jié)狀況及其他危險(xiǎn)因素綜合而定 內(nèi)分泌治療敏感，化療不敏感，不需要靶向治療，預(yù)后好,luminal b,her-2（

4、陰性） er和（或）pr陽(yáng)性 ki-67高表達(dá)14% 內(nèi)分泌治療 細(xì)胞毒性治療 預(yù)后較好,her-2（陽(yáng)性) er和（或）pr陽(yáng)性 her-2過(guò)表達(dá)或增殖 ki-67任何水平 細(xì)胞毒性治療 +抗her-2治療 +內(nèi)分泌治療 預(yù)后較好,her-2過(guò)表達(dá)型,er和pr缺失 her-2過(guò)表達(dá)或增殖 細(xì)胞毒性治療 +抗her-2治療 對(duì)非常低危（如pt1a和淋巴結(jié)陰性）患者可能考慮不加用全身輔助治療 預(yù)后較差,正常乳腺樣型,無(wú)標(biāo)志物，基因表達(dá)與正常乳腺組織表達(dá)同 er（-）、her-2（-）及ck5/6、ck14、ck17、egfr（-） 化療，預(yù)后較好,basal-like (基底樣)型,三陰性（導(dǎo)

5、管） er和pr缺失 her-2陰性 細(xì)胞毒性治療 預(yù)后差 “三陰性”和“基底樣”患者有近80%重合，但前者還包含一些特殊組織學(xué)類型如低危（典型）髓樣癌及腺樣囊性癌,70歲以上患者輔助化療療效尚未確定,不同年齡乳腺癌術(shù)后輔助化療療效,年減少率 年齡（歲） 復(fù)發(fā)（） 死亡（） 40 377 278 40-49 345 275 50-59 224 144 60-69 184 84 70 資料不足 資料不足 p值 .00003 .00007,術(shù)后輔助化療 術(shù)后如何選擇化療方案 術(shù)后內(nèi)分泌治療 術(shù)后放療 晚期乳腺癌化療 化療注意事項(xiàng),乳腺癌輔助化療進(jìn)展,1960s 1970s 1980s 1990s

6、2000 2002,手術(shù),cmf1,蒽環(huán)類藥物 ac2, caf3,fec4,dose5,6,cef1207, 15 fec1008 ec9,meta-analysis12,紫杉類藥物10,11,13,di14 sequene 生物治療,1 bonadonna 1976 2 b-15,b-23,1990,2000 3 secsg 1994 4 coombes 1996,5 bonadonna1995 6 wood 1994 7 ma-05 1998 8 fasg 2001,9 belgium 2001 10 calgb 2000 11 b-28 2000 12 ebctcg 1998,2000

7、,13 tac vs fac 14 calgb 9741 15 ma.05 10 years!,cmf方案是首個(gè)有效的輔助化療方案 蒽環(huán)類仍然是乳腺癌化療不可替代的基石,含蒽環(huán)類藥物的方案常用的有caf和cef方案，或ac和ce方案，目前并無(wú)嚴(yán)格比較兩種方案哪個(gè)更好。,含紫杉醇的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是受體陰性患者的療效。 含多西他賽的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是13個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的療效。,ecog 1199研究比較了ac方案分別序貫紫杉醇3周療和多西他賽3周療的療效，發(fā)現(xiàn)含紫杉醇和多西他賽方案的5年dfs和os無(wú)差別，其中以紫杉醇周療方案的dfs和os為最優(yōu)。,紫杉醇和多西

8、他賽用于輔助治療的療效已在大量臨床研究中得到驗(yàn)證，但目前對(duì)兩者療效直接進(jìn)行比較的研究不多。目前仍無(wú)更確切的證據(jù)證實(shí)哪種紫杉類藥物療效更佳。,蒽環(huán)類后序貫應(yīng)用紫杉醇和多西紫杉醇的治療效果差別并不大，但多西紫杉醇三周方案和紫杉醇每周方案比紫杉醇三周方案療效更好。所以蒽環(huán)類后序貫應(yīng)用紫杉醇三周方案已不再是標(biāo)準(zhǔn)推薦方案。,nsabp b30研究中，acd（ac序貫多西他賽）序貫方案的dfs和os顯著優(yōu)于聯(lián)合方案ad（多柔比星+多西他賽）或dac（多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰 胺）。 bcirg 005研究中雖然acd方案的dfs和os與tac相當(dāng)，但血液學(xué)毒性顯著低于后者。,輔助治療中蒽環(huán)類和紫杉類序貫

9、應(yīng)用，比同時(shí)用效果可能更好（a-tat），所以at聯(lián)合并不是輔助治療的推薦方案。,吉西他濱、卡培他濱單藥在晚期乳腺癌中顯示出良好的活性以及與紫杉類聯(lián)合存在一定協(xié)同作用。 目前吉西他濱和卡培他濱在輔助治療中的地位尚無(wú)確實(shí)證據(jù)。,標(biāo)準(zhǔn)化療方案包括標(biāo)準(zhǔn)的藥物、劑量、治療間隙和治療療程。,術(shù)后輔助化療 術(shù)后如何選擇化療方案 術(shù)后放療 術(shù)后內(nèi)分泌治療,可降低局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率,根治術(shù)或改良根治術(shù)后未放療局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率2040%，多發(fā)生在術(shù)后23年。 根治術(shù)或改良根治術(shù)后放療局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率降至6.7%，從而提高總生存率5%。,保乳術(shù)后放療指征,保乳手術(shù)后均要放療（浸潤(rùn)性癌、原位癌早期浸

10、潤(rùn)和原位癌）。但70歲（t10m0）且er+，可考慮術(shù)后單純內(nèi)分泌治療。 保乳術(shù)歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家占5060%，我國(guó)1025%，早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療：保乳+放療化療。,保乳手術(shù)后同側(cè)乳腺?gòu)?fù)發(fā)摸式：90%瘤床復(fù)發(fā)，10%乳腺其他部位。 保乳手術(shù)時(shí)瘤床放置銀夾是放療定位最簡(jiǎn)單最可靠方法。,根治術(shù)或改良根治術(shù)后 （1）t3/t4 （2）術(shù)后邊緣殘留 （3） 淋巴管或血管內(nèi)癌栓形成 （4）2病灶不在同一象限 （5）腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4個(gè)或20%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1-3但淋巴結(jié)檢測(cè)不徹底,放療部位為胸壁和鎖骨上野（內(nèi)乳、腋窩根據(jù)具體情況定） 術(shù)后常規(guī)放療標(biāo)準(zhǔn)方案為50gy/25f (保乳原發(fā)灶追加10-20gy),三維

11、適行放療（） 調(diào)強(qiáng)放療（）,調(diào)強(qiáng)放療作為一種精確放療使高劑量區(qū)的劑量分布形狀在三維水平與靶區(qū)實(shí)際形狀一致，且靶區(qū)內(nèi)劑量強(qiáng)度可調(diào)，從而在達(dá)到相同靶區(qū)劑量的情況下減少正常組織照射劑量，降低正常組織損傷。,調(diào)強(qiáng)放療優(yōu)點(diǎn),劑量均勻，減少皮膚和腺體纖維化。 減少患測(cè)心肺及對(duì)側(cè)乳腺照射，（左側(cè)心臟左前部分及冠狀動(dòng)脈和心包，右側(cè)肝）。,降低即刻乳房再造術(shù)后放療乳腺放療反應(yīng)，獲得更好的美容效果。 急性放射性皮炎、濕性脫屑、疼痛較少，改善生活質(zhì)量 。,全乳腺大分割放射治療：42.5gy/16f，要求年齡50歲，分期pt1-t2n0，無(wú)接受輔助化療。 加速部分乳腺照射（12周），要求年齡60歲，er(-)，ln(

12、-)，脈管(-)，病理切緣陰性2mm，無(wú)多中心病灶。,術(shù)后輔助化療 術(shù)后如何選擇化療方案 術(shù)后放療 術(shù)后內(nèi)分泌治療,術(shù)后內(nèi)分泌治療指征,er或pr陽(yáng)性，大多數(shù)要給予內(nèi)分泌治療 以下情況可以不予任何治療：腫塊直徑 1.0cm，分化好，淋巴結(jié)無(wú)微轉(zhuǎn)移,受體狀態(tài)與內(nèi)分泌治療療效,受體狀態(tài) 有效率() er，pr 6070 er，pr 3040 er，pr 3040 er，pr 10 受體狀態(tài)不明 2035,乳腺癌內(nèi)分泌治療歷史,1896年 beatson用卵巢切除治療乳癌肺轉(zhuǎn)移 1939年 urich用雄激素治療乳腺癌 1940年 haddow用雌激素治療乳腺癌 1945年 huggins用腎上腺切

13、除治療晚期乳腺癌 1966年 jensen發(fā)現(xiàn)er 1977年 fda批準(zhǔn)tam上市 1981年 ag用于治療乳腺癌 1984年 甲地孕酮用于治療乳腺癌 1990年 雷諾得用于治療晚期乳腺癌 1992年 蘭他隆上市 1995年 瑞寧得上市 1998年 弗隆上市 1999年 依西美坦 2000年 氟維司群,內(nèi)分泌治療常用藥物,雌激素：乙烯雌酚 孕激素：甲地孕酮、 甲孕酮 雄激素類：丙酸睪丸酮 抗雌激素：他莫昔芬、 托瑞米芬（法樂(lè)通） 、 曲洛昔芬、 raloxifene 芳香化酶抑制劑：氨魯米特、 蘭他隆、 瑞寧得、依西美坦、 來(lái)曲唑、 atamestane 、 vorozole（伏氯唑） 黃體

14、生成素釋放激素類似物：戈舍瑞林、瑞林、 曲普瑞林,他莫昔芬治療引起的陰道出血、陰道分泌物增多、子宮內(nèi)膜癌、脂肪、肝靜脈血栓及腦血管疾病的發(fā)生率較高。 ais治療引起的肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀（包括關(guān)節(jié)炎、骨丟失及骨折）、潮熱、陰道干燥發(fā)生率顯著升高。,絕經(jīng)期前er或pr陽(yáng)性的患者如何選擇？ 他莫昔芬 諾雷得+他莫昔芬 諾雷得+瑞寧得 諾雷得+來(lái)曲唑 雙側(cè)卵巢切除？,絕經(jīng)期后er或pr陽(yáng)性的患者可以選擇 三苯氧胺 依西美坦 來(lái)曲唑 瑞寧得 ？,2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(asco),絕經(jīng)前受體陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療 首選他莫昔芬。 卵巢去勢(shì)推薦用于有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且化療后未導(dǎo)致閉經(jīng)的患者，或不愿

15、意接受輔助化療的中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，可單用或與他莫昔芬(tam)聯(lián)合應(yīng)用。,text和soft試驗(yàn)是期隨機(jī)試驗(yàn)，比較依西美坦(e)+卵巢功能抑制(ofs)和tam(t)+ofs輔助治療絕經(jīng)前er陽(yáng)性早期乳腺癌療效。,兩個(gè)試驗(yàn)共入組5738例絕經(jīng)前期er陽(yáng)性的早期乳腺癌患者，其中text研究2672例，soft研究3066例。,text將術(shù)后12周內(nèi)的患者隨機(jī)分配到依西美坦+卵巢功能抑制組或tam+卵巢功能抑制組，治療5年（可以同時(shí)聯(lián)合化療）。,soft試驗(yàn)將術(shù)后12周內(nèi)（如果不打算化療）或完成（新）輔助化療8個(gè)月內(nèi)的患者隨機(jī)分配到依西美坦+卵巢功能抑制組、tam+卵巢功能抑制組或tam單藥治療組

16、，同樣也冶療5年。,主要研究終點(diǎn)是無(wú)病生存率(dfs)。因?yàn)槭录l(fā)生率低，于2011年對(duì)text和soft試驗(yàn)進(jìn)行聯(lián)合分析。截止到2013年，中位隨訪5.7年。,結(jié)論,依西美坦+卵巢功能抑制組患者5年dfs為91.1%, tam+卵巢功能抑制組患者5年dfs為87.3%。 兩組次要終點(diǎn)無(wú)乳腺癌復(fù)發(fā)時(shí)間(bcfi)和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間(drfi)依西美坦+卵巢抑制組均優(yōu)于對(duì)照組。 兩組總生存期(os)結(jié)果相似。兩組34級(jí)不良事件的發(fā)生率相同，并且與以往報(bào)道的芳香化酶抑制劑（ai）類藥物相似。,絕經(jīng)期前er或pr陽(yáng)性的患者如何選擇？ 他莫昔芬 諾雷得+他莫昔芬 諾雷得+瑞寧得 諾雷得+來(lái)曲唑 雙側(cè)卵巢

17、切除？ 依西美坦+卵巢功能抑制,2012年7月，fda批準(zhǔn)afinitor(依維莫司)片用于治療激素受體陽(yáng)性(hr+)、her2陰性晚期絕經(jīng)后乳腺癌。該藥適合在來(lái)曲唑（弗隆）或阿那曲唑（瑞寧得）治療失敗后與依西美坦聯(lián)用。,bolero-2研究隨機(jī)、雙盲、設(shè)安慰劑對(duì)照多中心試驗(yàn)。該研究納入724例患晚期hr+乳腺癌且在來(lái)曲唑（弗?。┗虬⒛乔蛑委熀髲?fù)發(fā)或進(jìn)展的絕經(jīng)后女性患者。 結(jié)果顯示：afinitor(依維莫司)治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期(pfs)為7.8個(gè)月，而依西美坦單藥治療組為3.2個(gè)月。afinitor(依維莫司)+依西美坦治療的患者中位pfs為11.0個(gè)月。,2014nccn指南,絕經(jīng)前

18、/圍絕經(jīng)期確診為激素受體陽(yáng)性乳腺癌的女性，應(yīng)該接受他莫西芬5年的輔助內(nèi)分泌治療，而后根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)給予額外治療。 如果是絕經(jīng)前，應(yīng)該接受持續(xù)他莫西芬一共10年的治療。 如果是絕經(jīng)后，應(yīng)該提供持續(xù)他莫西芬一共10年治療，或者芳香酶抑制劑（ai），輔助內(nèi)分泌治療周期共長(zhǎng)達(dá)10年。,絕經(jīng)后確診為激素受體陽(yáng)性乳腺癌女性應(yīng)該接受以下方案中的一種輔助內(nèi)分泌治療 他莫西芬10年治療 芳香酶抑制劑5年治療 他莫西芬5年后轉(zhuǎn)向芳香酶抑制劑5年；或者他莫西芬23年并轉(zhuǎn)向芳香酶抑制劑長(zhǎng)達(dá)5年,共78年。,絕經(jīng)后和對(duì)他莫西芬或者芳香酶抑制劑不能耐受的女性，應(yīng)提供一種替代型的輔助內(nèi)分泌治療。 如果已經(jīng)接受芳香酶抑制劑，但是在不滿5年中途停止治療，可以給予他莫西芬總共5年的治療。 如果已經(jīng)接受23年的他莫西芬治療，應(yīng)該接受芳香酶抑制劑長(zhǎng)達(dá)5年的治療，即輔助內(nèi)分泌治療總共維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)78年。