1、利尿劑的臨床合理應(yīng)用,藥學(xué)服務(wù)uc聊天室 反沖力,內(nèi) 容 提 要,一.各種利尿劑的特點 二.水腫的利尿療法 三.利尿劑的正確應(yīng)用 四.利尿失效的原因 五.利尿劑無效的原因及對策 六.利尿劑的adr及處理,利尿劑降壓始于1948年，但由于汞利尿劑的毒性和必須肌肉注射，無法推廣應(yīng)用。1957年氯塞嗪問世，30多年來以氫氯噻嗪（雙氫克尿塞）為主的噻嗪類利尿劑一直是抗高血壓藥物的主力軍之一，不論單用或與其他抗高血壓藥物聯(lián)用，都有明確的療效。,幾十年來國際大規(guī)模臨床試驗結(jié)果，進一步確定了它在降壓治療中的地位。歐美幾個高血壓處理原則委員會都建議無并發(fā)癥的高血壓病人，以利尿劑為首選藥物，直到最近美國jnc-

2、vi次報告（1997）仍主張無合并癥的高血壓病人，以利尿劑及受體阻斷劑為一線藥物。,近年來，新型利尿劑吲達帕胺（壽比山）的上市，使利尿劑在高血壓病的治療地位又有新的提高，它的特點是常用劑量僅表現(xiàn)為輕微的利尿作用，主要表現(xiàn)為血管擴張作用（該藥具有鈣拮抗作用），降壓有效率在80%左右，且不具有傳統(tǒng)利尿劑造成代謝異常的副作用，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。,一.各種利尿劑的特點,1.碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺 碳酸酐酶主要存在于腎皮質(zhì)、紅細胞 、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 、胃黏膜、眼睫狀上皮細胞 利尿作用弱、易產(chǎn)生耐受性 長期應(yīng)用可引起“代酸”,可治療“代堿” 可減少房水形成降眼壓，緩解青光眼癥狀 可抑制腦組織及脈絡(luò)叢中的

3、碳酸酐酶，減少腦脊液生成，治療腦積水，并有一定抗癲癇作用,2.噻嗪類利尿劑 只影響腎臟稀釋功能，不影響濃縮功能 利尿強度中等、持久，適于輕、中度充血性心力衰竭 、老年人高血壓（主張小劑量應(yīng)用） 屬“低限”利尿藥，超過通常劑量范圍，并不增加利尿效果。如氫氯噻嗪100mg/d已達最大效應(yīng)，劑量-效應(yīng)曲線已達平臺期，再增量無效應(yīng)增加,在腎功不全 肌酐 scr180umol/l或腎小球濾過率ccr(gfr)30 ml/min時利尿效差。嚴重腎臟不全時禁用 對尿酸排泄具有雙向性 a.尿酸正常時，小劑量噻嗪類與尿酸競爭有機酸排泄通道，減少其排泄，升高尿酸，引起痛風(fēng)樣癥狀 b.當腎小管中存在大量尿酸時，尿酸

4、也可從近曲小管主動再吸收，大劑量噻嗪類可競爭性抑制尿酸再吸收，促進尿酸排泄,吲達帕胺,具有鈣離子拮抗作用和類噻嗪利尿作用 降壓作用緩和而持久，降壓作用出現(xiàn)的劑量遠小于利尿作用的劑量，小劑量降壓，大劑量利尿 腎功能衰竭(rf)時幾乎無利尿作用 可減輕左心室肥厚（lvh）和血管重構(gòu) 不良反應(yīng)少而輕，不影響糖脂代謝 長期用很少影響腎小球濾過率gfr或腎血流量,3.襻利尿劑 降低腎濃縮、稀釋功能 利尿作用強大、迅速、短暫，同等排鈉量，其水分清除較大，適于中、重度心衰(hf)?？蓴U張靜脈減輕心臟前后負荷?？蓽p少慢性充血性心衰(chf)病人肺充血和降低左室(lv)充盈壓，這一作用常出現(xiàn)在利尿作用之前，速尿

5、可促進血管擴張劑前列腺素e(pge)釋放 屬“高限”利尿藥，劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系，利尿效果隨劑量加大而增強,腎功不全時首選。除非腎功嚴重受損(腎小球濾過率ccr 5ml/min),一般均能保持其利尿效果,在腎病綜合征(ns)或腎功能衰竭時應(yīng)適當加大劑量或增加給藥次數(shù),襻利尿劑所有快速血流動力學(xué)作用在慢性心衰(chf)患者中減弱。襻利尿劑必須經(jīng)近曲小管分泌到管腔內(nèi)后才能在亨利氏環(huán)發(fā)揮利尿作用。幾乎所有心衰患者都存在不同程度的腎功受損，腎血流減少，近曲小管離子轉(zhuǎn)運功能下降，腎小管排泌利劑量的功能下降，在心衰患者中利尿劑峰濃度降低，到達峰濃度的時間延長，因此必須提高襻利尿劑的劑量,布美他尼,具有高效

6、、速效、短效和低毒的特點，利尿作用為呋塞米2040倍 對水和電解質(zhì)排泄的作用基本同呋塞米，排鉀作用小于呋塞米 腎功能衰竭時，本品的利尿作用的減弱程度遠低于呋塞米,能抑制前列腺素分解酶的活性，使pge2含量升高，從而具有擴張血管作用。擴張腎血管，降低腎血管阻力，使腎血流量尤其是腎皮質(zhì)深部血流量增加，擴張肺部容量靜脈，降低肺毛細血管通透性，加上其利尿作用，使回心血量減少，左室收縮壓峰值(lvpsp)降低，有助于急性左心衰竭的治療 可降低肺毛細血管通透性，為其治療成人呼吸窘迫綜合征提供了理論依據(jù),托拉塞米 高效，利尿效果是呋塞米的24倍 長效，半衰期比呋塞米長，既具有噻嗪類利尿劑作用時間長的特點，又

7、具有高效利尿作用，既可用于治療嚴重水腫類病癥，又適合于原發(fā)性高血壓的長期治療 口服生物利用度(8090%)高于呋塞米(4050%)?？诜头悄c道給藥療效幾乎相同 對近曲小管的碳酸酐酶無抑制作用，排出堿性尿。 極少出現(xiàn)“利尿抵抗”現(xiàn)象,具有抗醛固酮(ald)作用， 減少排鉀、增加排鈉，排鉀作用僅是呋塞米的1/3，極少出現(xiàn)低鉀血癥，對mg2+、尿酸、糖和脂質(zhì)類物質(zhì)也無明顯影響。對鈣的新陳代謝并無顯著影響 托拉塞米不僅減輕機體內(nèi)鹽及水潴留，尚可抑制血栓素(txa2)的收縮血管的作用,主要經(jīng)肝臟代謝，腎功能不全者安全性較速尿高。腎功能衰竭時血和尿中半衰期不變，而呋塞米則延長。呋塞米與托拉塞米在腎功能衰

8、竭病人中腎清除率均降低，但托拉塞米總清除率無變化，故腎功能衰竭 患者無蓄積,4.保鉀利尿劑 腎小球濾過率50ml/min長期應(yīng)用acei者不單應(yīng)用保鉀利尿劑,螺內(nèi)酯 低效利尿，起效慢、作用久 可拮抗醛固酮作用的1/10，利尿作用依賴于體內(nèi)醛固酮水平。適合伴有醛固酮增多的頑固性水腫 與噻嗪類、襻利尿劑合用減少k+排泄，增強利尿效果。有抗心肌間質(zhì)纖維化的作用、弱的抗心律失常作用，對h+分泌有抑制作用，大劑量久用可致酸血癥,二.水腫的利尿療法,1.肝硬化腹水 常有繼發(fā)性醛固酮升高，螺內(nèi)酯首選，血漿醛固酮明顯升高或尿鈉/尿鉀1者，螺內(nèi)酯可300800mg/d以上，可與速尿協(xié)同應(yīng)用，螺內(nèi)酯：速尿=100

9、mg:40mg 配合輸注白蛋白，降體重0.40.8kg/d 開始治療時不宜采用高效利尿劑以防嚴重電解質(zhì)紊亂（尤其低鉀）誘發(fā)肝性腦病,腦 水 腫,高滲 脫水,利尿 脫水,首選甘露醇,首選速尿,2.腦水腫,首選襻利尿劑，有擴張靜脈減輕心臟前負荷作用，在利尿作用出現(xiàn)前即可改善氣促癥狀,3.肺水腫,4.腎性水腫 (1).腎病綜合征 在嚴重的低蛋白血癥,血漿膠體滲透壓下降，循環(huán)血量下降，繼發(fā)醛固酮升高，nacl、水重吸收增加，加重水腫,導(dǎo)致有效血容量不足影響腎灌注時。擴容為利尿的前提，同時限鹽、水，補白蛋白、輸血漿提高膠滲壓,(2).慢性腎功能衰竭:輕度慢性腎功能衰竭可用噻嗪類，ccr50ml/min時

10、效差;中度慢性腎功能衰竭首選襻利尿劑 (3).急性腎功能衰竭 :首選大劑量襻利尿劑,擴血管以加腎血流，利尿沖洗腎小管 (4).急性腎小球腎炎主張限鹽、臥床休息、消腫，一般不用利尿劑 附ccr=(140-y)*kg*1.23(男)1.04（女）/scr（umol/l）,5.特發(fā)性周期性水腫 多發(fā)生于中老年人，尤其肥胖婦女。多為衰老、身體生理機能減退、水鹽代謝紊亂引起，以下肢踝關(guān)節(jié)附近較為顯著，按之凹陷，每日下午較重，休息一夜起床后減輕或消失?；颊咭话銉H有倦怠、乏力、不愿活動、下肢發(fā)脹等感覺，臨床輔助檢查多無異常發(fā)現(xiàn)，一般不需特殊治療，利尿長期療效不肯定，首選限鹽,6.心性水腫 (1).與任何其它

11、治療心衰的藥物相比，利尿劑能更快的緩解心衰癥狀，使肺水腫和外周水腫在數(shù)小時或天內(nèi)消退；而洋地黃、acei可能需數(shù)周方顯效 (2).利尿劑是唯一最充分 控制心衰液體潴留 的藥物 (3).合理使用利尿劑 是其它藥物治療 心衰的基礎(chǔ),i、 心衰利尿劑應(yīng)用的適應(yīng)癥,1.所有心衰患者有液體潴留證據(jù)或原有過液體潴留者，均應(yīng)給予利尿劑。 2.nyha心功能i級患者即無癥狀性心力衰竭 ，一般無需用利尿劑。,ii、 心衰利尿劑應(yīng)用要點,1.從小劑量開始，漸增量至體重減輕0.5-1.0kg/d，病情控制后即以最小劑量長期維持； 2.以維持干體重為目的； 3.以每日體重變化監(jiān)測利尿效果，調(diào)整利尿劑量。,iii、心衰

12、患者對利尿劑的反應(yīng),取決于藥物濃度和藥物進入尿液的時間過程 。 輕度心衰：腸道吸收快，即使小劑量，利尿反應(yīng)也好 重度心衰：腸管水腫淤血，小腸灌注及藥物吸收延遲，腎血流減少，腎功能減退，利尿反應(yīng)差。,iv、 心衰患者利尿劑的選擇,v、慎重利尿的心衰,1.舒張功能障礙的心衰 2.肺心病心衰 一般以緩慢、小劑量、聯(lián)合、交替為應(yīng)用原則，避免過度利尿而脫水,痰液不易排除。以抗感染、解痙平喘、氧療為主，僅在嚴重全身水腫或并發(fā)急性肺水腫時短期靜脈應(yīng)用強效快速利尿劑，一旦癥狀改善即應(yīng)停藥。,3.大量心包積液 靜脈壓升高利于代償性提高左室排血量,過度利尿降低靜脈壓,不利于左室排血 4.rvi引起的右心衰 單純右

13、心衰無肺淤血者不但不應(yīng)利尿,反而輸液提高靜脈壓以助于提高左室排血量 5.前向性心衰 以心排血量減低為主的急性左心衰,如輕度主動脈瓣狹窄 重度二尖瓣狹窄,6.肥厚型心肌病 小劑量慎重利尿可有助于減輕肺淤血，應(yīng)避免過度利尿，惡化左室流出道壓力階差 7.急性心肌梗塞泵衰竭 bp正常時，宜依次應(yīng)用擴血管（同時可改善心肌灌注）、利尿、強心治療,三.利尿劑的正確應(yīng)用,1.根據(jù)病情選用,2.嚴密監(jiān)測、隨時調(diào)整 利尿劑有效的指標 呼吸困難減輕，水腫減輕，肺部羅音減少，肝臟回縮，體重下降，頸靜脈怒張減輕，奔馬律消失 利尿過度的表現(xiàn) 尿量明顯增多，虛弱無力，血壓降低，直立性頭暈，脈壓下降，靜脈充盈不足，四肢末梢溫

14、度低,3.間斷用藥，提高療效，減輕副作用 4.配合其他治療 限鹽、休息,可增加腎血流 心衰患者同時強心、擴血管 肝硬化、低蛋白血癥者輸注白蛋白 長期利尿繼腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)興奮者加acei/arb,四.利尿失效的原因,1.休息不充分，攝（輸）鈉過多 2.用藥不當 未能間斷用藥或劑量不足 單用保鉀利尿劑 嚴重胃腸道淤血水腫或頻繁嘔吐者口服給藥影響療效,3.同時應(yīng)用降低利尿劑作用的藥 非類固醇類抗炎藥 ：aspirin拮抗螺內(nèi)酯的作用 苯妥英鈉：降低速尿在腸道內(nèi)的吸收 鎮(zhèn)靜催眠藥：刺激抗利尿激素釋放 4.嚴重電解質(zhì)紊亂 低k、na、cl,5.嚴重低氧血癥及高co2血癥 pa0265mmh

15、g時腎小球濾過率降低，na、h20排泄減少 6.有并發(fā)癥存在 vb1缺乏癥、肝、腎功能不全、嚴重貧血及低蛋白血癥,7.腎小球濾過率下降,附：腎小球濾過率=(145-y)*kg*1.26(男)1.07(女)/scr-3,五.利尿劑無效的原因及對策,利尿劑耐受 利尿劑耐受有兩種形式： 1.短期耐受，即所謂“制動”，指首次給藥產(chǎn)生利尿反應(yīng)后，再次給藥時，利尿作用下降，通過恢復(fù)利尿劑誘發(fā)的容量減少可糾正，這種反應(yīng)可維持容量的相對穩(wěn)定。短期耐受的發(fā)生機制尚不明確，可能是由于血管緊張素的激活或交感神經(jīng)興奮所介導(dǎo)，但使用acei和(或)腎上腺能受體阻滯劑均不能阻斷短期耐受的發(fā)生。,2.長期使用袢利尿劑，髓袢

16、逸出的鈉離子至遠端腎單位增多，長期接觸高濃度鈉離子的小管液，使遠端腎單位肥大，對鈉的重吸收相應(yīng)增加，從髓袢逸出的鈉在遠端腎單位再次重吸收，從而削弱利尿反應(yīng)，這即為袢利尿劑的長期耐受。噻嗪類利尿劑可阻斷遠端腎單位肥大，所以一般均主張噻嗪類利尿劑和袢利尿劑聯(lián)合使用,使用利尿劑療效差或無效的原因,使用利尿劑治療心衰、腎衰、肝硬化等病引起的水腫時，常出現(xiàn)效果差或無效的現(xiàn)象，其原因主要有如下幾方面。 （1）未限制鈉鹽的攝入。因此在使用利尿劑治療水腫時應(yīng)限制飲食中食鹽量或者停用某些含鈉的藥物（如大劑量使用青霉素鈉鹽）。,（2）使用強利尿藥開始用藥劑量太大時，因水溶液進入血液的速度慢于利尿的速度，可引起循環(huán)

17、血量減少，從而促使腎小球旁細胞分泌腎素，引起繼發(fā)性醛固酮增多癥，使利尿藥失效。因此使用強利尿劑加速尿、丁脲胺等，開始劑量應(yīng)小，隨后根據(jù)病情加大劑量。,如果早期過量使用中效或低效利尿藥，亦可使血容量減少，腎臟血流灌注量與腎小球濾過率減少而影響利尿，此時應(yīng)改為間歇使用利尿劑。許多利尿藥都可引起電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡，從而導(dǎo)致利尿效果不滿意或無效，當電解質(zhì)、酸堿失衡糾正后，利尿作用即可恢復(fù)。,（3）同時使用影響利尿作用的藥物，如同時應(yīng)用嗎啡類藥物等，以及與解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、消炎痛、布洛芬等聯(lián)用，均可抑制利尿藥的利鈉作用。,（4）心衰或腎衰可使腎小球濾過率降低，從而使噻臻類利尿藥效果差或無效。因此對于

18、心源性水腫必要時可加用氨茶堿或其他血管擴張藥，使心輸出量和腎血流量增加而使利尿效果增強。對于頑固性腎性水腫加用糖皮質(zhì)激素也可提高對利尿藥的敏感性。,（5）肝硬化患者如果首選強利尿藥（如速尿、丁脲胺等）治療，不但利尿效果差，易引起低血鉀、低血鈉和高氮質(zhì)血癥。這是由于肝硬化患者的肝臟對抗利尿素及醛固酮的滅活能力降低，血液中的醛固酮含量增多而致水腫，及肝硬化低蛋白血癥所致的血漿滲透壓降低等因素。因此肝硬化水腫應(yīng)首選醛固酮拮抗劑安體舒通治療，再加用噻臻類利尿藥或者同時合用。如療效不好，可與強利尿劑合用。,對策 1.據(jù)病情選藥物 利尿強度:襻利尿劑噻嗪類保鉀利尿劑碳酸酐酶抑制劑 2.調(diào)整劑量 襻利尿劑利

19、尿效果隨劑量加大而加強；噻嗪類利尿效果超過通常劑量范圍并不增強利尿效果 3.適當投藥方式 po im iv ivdrip,4.聯(lián)合用藥,a.襻利尿劑+噻嗪類 長期應(yīng)用襻 利尿劑可導(dǎo)致髓襻遠側(cè)遠曲小管肥大,重吸收na+升高,引起利尿抵抗,聯(lián)合噻嗪類可阻斷肥大的腎小管對na+ 的重吸收,減輕利尿抵抗,增強利尿效果,并可減輕停襻利尿劑的反跳現(xiàn)象.但二者聯(lián)用可引起顯著利尿,易引起低鉀血癥和失水,應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)變化. b.噻嗪類+氨苯喋啶/螺內(nèi)酯,聯(lián)合acei 利尿使血容量減少，raas激活，腎小球濾過率下降，醛固酮升高,遠曲小管再吸收增加，聯(lián)合acei可增強利尿效果 聯(lián)合黃體酮 具有類螺內(nèi)酯作用,與噻嗪

20、類或襻利尿劑合用，治療頑固性水腫，用法20-40mg im qd,5.改善全身狀態(tài) 限鹽休息糾正貧血低蛋白血癥 6.增加腎血流量,提高腎小球濾過率 小劑量da 2-5ug/kgmin ivdrip 氨茶堿0.25-0.5+5%gs100-200ml ivdrip 7.超濾或透析,六.利尿劑的副作用及處理,通過其利尿和利鈉作用減少循環(huán)血容量、并通過減少血管壁中鈉離子的含量降低血管張力。由于對這一類藥物不良反應(yīng)認識的普及，通過合理的合并用藥，大大減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。 常見不良反應(yīng)包括：,(一)電解質(zhì)紊亂（低鉀、低鈉、低氯、低鈣、低鎂）： 是伴隨著利尿劑的利尿作用的常見副作用，在大劑量、長療程、應(yīng)

21、用襻利尿劑的情況下尤其容易發(fā)生，且低鉀和低鈉血癥最常見。 低鉀血癥可以引起乏力、心律失常、腸蠕動紊亂（甚至腸麻痹）、洋地黃過量；,低鈉血癥引起倦怠、嗜睡、煩躁甚至昏迷； 低鈣血癥引起心律失常、肌肉痙攣、抽搐等； 低鎂血癥引起心律失常。 臨床上通過下列方法避免或減少利尿劑引起的電解質(zhì)紊亂。,1.補充電解質(zhì)：為了避免電解質(zhì)紊亂的發(fā)生，臨床上最常用的方法是適當補充。 口服或靜脈補鉀是最常采用的方法。為避免口服補鉀藥物對胃的刺激，常采用緩釋鉀口服。根據(jù)利尿的程度決定補鉀的劑量，在補充過程中應(yīng)注意復(fù)查電解質(zhì)。,在應(yīng)用利尿劑時對其它的電解質(zhì)并非常規(guī)補充，但在以下情況下必須予以補充：生化測定時發(fā)現(xiàn)存在低鈉、

22、低鎂或低鈣血癥；洋地黃過量時一般常規(guī)補鎂；出現(xiàn)身體某部位的肌肉抽搐考慮存在低鈣血癥時。,以往認為小劑量的噻嗪類利尿劑如氫氯噻嗪12.5mg、或吲噠帕胺2.5mg不會引起低鉀血癥，但實踐證明，在老年、進食不佳時，同時少量補鉀是明智的做法。,2.與保鉀利尿劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（acei）合用：小劑量的噻嗪類利尿劑（12.525mg）與保鉀利尿劑或acei合用時一般可以不要額外補鉀，但由于個體差異較大，故在用藥早期應(yīng)注意復(fù)查血鉀。相反，大劑量利尿劑尤其是襻利尿劑與上述藥物合用時，應(yīng)根據(jù)情況減少補鉀的劑量，并注意復(fù)查電解質(zhì)。,（二）體位性低血壓或血壓下降： 利尿劑引起血壓的變化常見于老年人、血容

23、量不足、同時應(yīng)用擴血管藥物或大劑量靜脈應(yīng)用襻利尿劑的情況下。在心力衰竭患者應(yīng)用利尿劑情況下加用acei時，為避免首劑低血壓的發(fā)生，需要從小劑量開始，必要時在停用利尿劑12天后加用acei。,（三）血尿酸升高、痛風(fēng)： 大劑量長期應(yīng)用利尿劑的不良反應(yīng)。在心力衰竭患者比較常見。應(yīng)定期測定血尿酸水平，必要時加用降尿酸藥物如別嘌呤醇。,（四）糖耐量減低： 大劑量長期應(yīng)用利尿劑的不良反應(yīng)。應(yīng)盡量減少用藥劑量以避免之，對于劑量不能降低的患者，應(yīng)注意適當減輕體重、增加活動量。,（五）脂質(zhì)代謝紊亂： 大劑量長期應(yīng)用利尿劑的不良反應(yīng)。表現(xiàn)為甘油三酯和膽固醇升高，必要時采用調(diào)脂藥物治療。,（六）氮質(zhì)血癥： 常見于藥

24、物引起循環(huán)血容量不足的情況下，如大劑量使用利尿劑、或與其它擴血管藥物合用時。在心力衰竭患者，與利尿劑有關(guān)的氮質(zhì)血癥比較常見，治療的方法包括適當減少利尿劑或acei的劑量，必要時適當擴容。,在現(xiàn)代高血壓治療中，利尿劑占有重要的地位。但在絕大多數(shù)情況下，均推薦采用小劑量的噻嗪類，主要是氫氯噻嗪6.2525mg/d，在這種劑量下較少引起電解質(zhì)紊亂，很少引起明顯的代謝異常。襻利尿劑僅用于高血壓伴腎功能不全的患者。,在心力衰竭治療中，利尿劑是緩解患者癥狀的最有效藥物之一。隨著利尿劑作用的發(fā)揮，尿量的增加，應(yīng)注意補充電解質(zhì)，在靜脈用藥治療急性心力衰竭時尤其應(yīng)注意。對于慢性心力衰竭常與acei合用，對重度心力衰竭患者，目前還推薦使用小劑量的安體舒通，因此，應(yīng)注意復(fù)查血鉀情況適當補鉀。,服用利尿劑應(yīng)遵守的原則,服用利尿劑同時也存在adr，因此，凡合并有以上疾病者，應(yīng)慎服利尿劑。而普通患者在服用利尿劑時，也應(yīng)遵守利尿劑使用原則。而對這些原則，藥師應(yīng)該熟知，遇到前來使用利尿劑類的患者時，做出必要的提醒，以確?；颊哂盟幇踩?。,腹瀉