1、他汀-非諾貝特聯(lián)用，安全嗎？2014大型多中心聯(lián)合治療研究報(bào)告*,中南大學(xué)湘雅二院心內(nèi)科 趙水平,* 本研究由雅培公司發(fā)起,“拜斯亭事件”聯(lián)合治療的陰影,拜斯亭事件2001年8月8日，由于顯著增加致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率，拜耳公司在全球緊急停售西立伐他?。ò菟雇ぃ?由于這一嚴(yán)重事件主要發(fā)生于大劑量使用拜斯亭以及聯(lián)合使用拜斯亭和貝特類藥物吉非貝齊的患者中，引起了廣大醫(yī)生對他汀-貝特聯(lián)用的顧慮。 至今很多中國醫(yī)生提起他汀-貝特聯(lián)用仍是“談虎色變”。,但是，拜斯亭事件后，由NIH贊助的ACCORD研究繼續(xù)入組受試者,為什么在拜斯亭因橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)撤市后，美國NIH仍然繼續(xù)贊助非諾貝特與他汀聯(lián)用的大

2、規(guī)模臨床研究？,ACCORD血脂研究中，治療組為非諾貝特+辛伐他汀聯(lián)合治療，對照組為辛伐他汀單藥治療,ACCORD研究,ACCORD研究證明：非諾貝特-他汀長期聯(lián)用耐受性良好,N Engl J Med, 2010, 362(17):1563-74,ACCORD研究中，超過2700例受試者聯(lián)用非諾貝特160mg與辛伐他汀20-40mg，平均隨訪4.7年,ACCORD研究,2013年 非諾貝特-他汀聯(lián)用臨床研究薈萃分析安全性結(jié)果,肌肉相關(guān)不良事件,肝臟相關(guān)不良事件,肌肉相關(guān)不良事件 OR 0.98 P0.05,因肌肉功能異常停藥 OR 1.94 P0.05,肌酶升高 OR 0.88 P0.05,肝

3、臟毒性 OR 1.66 P0.05,因肝功能異常停藥 OR 3.94 P0.05,該薈萃分析共納入13項(xiàng)非諾貝特他汀聯(lián)用隨機(jī)對照臨床研究中的7712例受試者(中國受試者153例)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組盡管肝酶升高發(fā)生率有所升高，但因肝功能異常停藥的患者比例并未增加，且CK升高、因肌病停藥發(fā)生率在聯(lián)合治療組和單藥組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說明非諾貝特與他汀聯(lián)用耐受性良好。,Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology (2013) 40, 219226,臨床數(shù)據(jù)表明，非諾貝特與他汀聯(lián)用橫紋肌溶解發(fā)生率顯著低于吉非貝齊,美國FDA不良事件報(bào)

4、告系統(tǒng)1998.1-2002.3,33倍,每一百萬處方中報(bào)告的橫紋肌溶解病例數(shù),15倍,與西立伐他汀聯(lián)用,與其他種類他汀聯(lián)用,Am J Cardiol 2005;95:120122,非諾貝特與吉非貝齊主要的代謝酶不同,大多數(shù)他汀類通過與吉非貝齊相同的酶UGT1A1、UGT1A3進(jìn)行葡萄糖醛酸化，它們之間互相競爭代謝途徑。 另外，某些他汀也通過CYP2C8或CYP2C9代謝，而吉非貝齊是這兩個(gè)酶的強(qiáng)抑制劑。 因此，吉非貝齊會(huì)影響他汀的代謝，造成他汀在體內(nèi)蓄積。,Expert Opin. Drug Saf. (2006) 5(1):145-156,各種他汀的主要代謝途徑,Drug Metab. D

5、ispos.(2002) 30(11):1280-1287.,非諾貝特與吉非貝齊對西立伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)影響不同,吉非貝齊+西立伐他汀,非諾貝特+西立伐他汀,+吉非貝齊,+安慰劑,西立伐他汀血藥濃度 (ng/ml),西立伐他汀+非諾貝特,時(shí)間（小時(shí)）,西立伐他汀單藥,西立伐他汀血藥濃度(ng/ml),時(shí)間（小時(shí)）,藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，吉非貝齊顯著升高西立伐他汀的血藥濃度，而非諾貝特的影響較小,西立伐他汀0.3mg,西立伐他汀0.8mg,Expert Opin. Drug Saf. (2006) 5(1):145-156,非諾貝特不會(huì)顯著影響他汀的藥代動(dòng)力學(xué),普伐他汀+非諾貝特,瑞舒伐他汀+非諾

6、貝特,非諾貝特對普伐他汀和瑞舒伐他汀的血藥濃度無顯著影響,普伐他汀+非諾貝特,普伐他汀,普伐他汀血藥濃度 (ng/ml),時(shí)間（小時(shí)）,瑞舒伐他汀,瑞舒伐他汀+非諾貝特,時(shí)間（小時(shí)）,瑞舒伐他汀血藥濃度 (ng/ml),Expert Opin. Drug Saf. (2006) 5(1):145-156,非諾貝特不會(huì)顯著影響他汀的藥代動(dòng)力學(xué),辛伐他汀80mg+非諾貝特160mg,辛伐他汀酸,辛伐他汀酸+非諾貝特,辛伐他汀,辛伐他汀+非諾貝特,血藥濃度 (ng/ml),時(shí)間（小時(shí)）,Journal of Clinical Pharmacology, 2004;44:1054-1062,西方人群的

7、研究數(shù)據(jù) 適用于中國人群么,研究簡介,研究目的：評(píng)價(jià)他汀-非諾貝特聯(lián)合治療在中國血脂異常患者中的療效和安全性 主要終點(diǎn)：8周聯(lián)合治療前后TG下降的百分比,他汀劑量在整個(gè)研究過程中保持不變,研究概況,研究中心：28個(gè) 入組人數(shù)：506例,基線特征,基線他汀種類和劑量使用分布情況,研究中最常使用的3種他汀類及劑量,基線他汀種類分布圖,他汀基礎(chǔ)上加用非諾貝特治療8周進(jìn)一步降低TG 38%、升高HDL-C 17%,血脂改善,各訪視血脂水平（mmol/L）,*與基線相比 P0.01,38%*,17%*,他汀基礎(chǔ)上加用非諾貝特治療8周進(jìn)一步降低VLDL-C 23%,血脂改善,各訪視 VLDL-C 水平（m

8、mol/L）,23%*,*與基線相比 P0.01,他汀基礎(chǔ)上加用非諾貝特治療8周顯著提高血脂達(dá)標(biāo)率,血脂達(dá)標(biāo)率,*與基線相比 P0.01,血脂達(dá)標(biāo)率%,他汀-非諾貝特聯(lián)用安全性良好不良反應(yīng)發(fā)生情況,不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù),共有18例受試者因不良事件停止治療，最常見的不良事件是胃腸道異常：惡心；僅 1例 因肝酶升高退出研究，經(jīng)隨訪很快恢復(fù)正常。,他汀-非諾貝特聯(lián)用安全性良好有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常情況,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) （安全性分析集 n=492）,研究中發(fā)生的”有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常”比例與既往研究中 貝特或他汀單藥治療相比沒有大幅度增加，且經(jīng)過停藥處理后均迅速恢復(fù)。,中國人群中他汀-非諾貝特 聯(lián)用

9、安全性同樣良好,2008年 非諾貝特酸獲FDA批準(zhǔn)與他汀聯(lián)合應(yīng)用適應(yīng)癥,非諾貝特酸*可與其他降膽固醇藥他汀類聯(lián)合應(yīng)用于心血管疾病的高危患者,注：非諾貝特酸與非諾貝特膠囊200mg及非諾貝特片160mg生物等效,2013年非諾貝特-辛伐他汀復(fù)方制劑Cholib在歐盟上市,國內(nèi)外指南共識(shí)推薦在混合性血脂異?；颊咧胸愄仡愃幬锱c他汀的聯(lián)合應(yīng)用,他汀聯(lián)合貝特類藥物可有效改善混合型血脂異常,2011,2012,國際糖尿病聯(lián)盟IDF,EAS/ESC,美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì) AACE,2012,若TG2.3mmol/L而HDL-C低，可考慮合用非諾貝特，尤其是視網(wǎng)膜病變的患者,2014,CCEP 血脂異常 防治專

10、家建議,當(dāng)存在混合性血脂異常時(shí)貝特與他汀聯(lián)合可能是高TG低HDL-C患者的一個(gè)合適的選擇,ASCVD的二級(jí)預(yù)防中，若患者伴有高TG血癥，經(jīng)過適當(dāng)強(qiáng)度他汀治療后非HDL-C仍不達(dá)標(biāo)者，可在他汀基礎(chǔ)上加用非諾貝特或緩釋煙酸,貝特-他汀聯(lián)用的歷史及進(jìn)展回顧,1999,重要信息,非諾貝特不會(huì)顯著影響他汀的血藥濃度，不顯著增加橫紋肌溶解的發(fā)生。 國內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)一致表明，他汀與非諾貝特聯(lián)用，可進(jìn)一步改善血脂譜、顯著提高血脂達(dá)標(biāo)率，且耐受性良好。 國內(nèi)外指南和共識(shí)推薦，他汀治療后甘油三酯高的心血管高危人群，可聯(lián)用非諾貝特。,謝謝！,他汀-非諾貝特聯(lián)用IV期臨床研究FAQ,研究過程中他汀的劑量有沒有調(diào)整？ 研究方案中要求研究過程中他汀