1、精選文檔新型鉑類抗腫瘤藥物發(fā)展概況作者：韓學亮 201100260102摘要奈達鉑、奧沙利鉑等新型鉑類抗腫瘤藥物在臨床上廣泛應用,其具有抗癌譜廣、活性強、不良反應低、與順鉑無交叉耐藥性等特點。此外,尚處于臨床研究中的親脂性鉑配合物、多核鉑配合物等新型鉑類化合物,也顯示出提高療效、降低不良反應的優(yōu)勢。該文對鉑類抗腫瘤藥物的發(fā)展歷程、作用機制和一些具體藥物進行了綜述。 關鍵字鉑類抗腫瘤藥物、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、作用機制引言鉑族金屬包括鉑、銠、銥、鋨、釕6個元素，它們具有許多獨特和卓越的理化性質(zhì)，一直在高新技術方面發(fā)揮著重要的作用。鉑配合物，在腫瘤的治療方面以其顯著的療效，被廣泛應用于臨床，并成為

2、許多腫瘤聯(lián)合用藥方案中的重要組成部分。鉑類藥物的研究最早興起于40年前，1967年美國密執(zhí)安州立大學教授Roserlberg和Camp首次發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗癌癥活性。這一發(fā)現(xiàn)迅速引起了腫瘤界的廣泛興趣，之后鉑類抗腫瘤藥物的研究成為熱點，隨著一個個有歷史意義的試驗結果的公布，腫瘤化療療效有了大幅的飛躍。1995年WHO對上百種抗腫瘤藥物進行排名，順鉑在療效及市場等方面的綜合評價位于第二位。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，我國所有的化療方案中的有7080以鉑為主或有鉑類藥物參加配伍。同時，鉑類金屬藥物也是當前抗腫瘤藥物最為活躍的研究開發(fā)領域之一，新的鉑類抗腫瘤藥奧沙利鉑、樂鉑等已相繼推出。鉑類藥物的抗腫瘤作用機制也有

3、了進一步了解。目前第三代鉑類抗腫瘤藥沙鉑和4-NDDP等已進入臨床試驗1。自 20世紀 60年代發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性以來 ,鉑類金屬抗腫瘤藥物的應用和研究得到了迅速的發(fā)展。迄今為止 ,人們大約已合成了數(shù)千種鉑類化合物 ,但作為抗腫瘤藥物投入臨床的僅 30種左右 ,其中 20 多種因抗腫瘤活性弱或毒性過強而被淘汰2。 1 鉑類抗腫瘤藥物發(fā)展歷程在過去的30余年里，人們對幾千個新的鉑類化合物進行了篩選，其中有幾十個化合物進入了臨床研究，目前已上市的鉑類抗腫瘤藥物有4個品種，其發(fā)展大致經(jīng)歷了3個階段。1.1 第1代鉑類抗腫瘤藥物順鉑是順二氯二氨合鉑()的簡稱，縮寫為DDP或CDDP(）。1979年

4、首次在美國上市，是第一個上市的鉑類抗腫瘤藥物，目前已被收錄入中、美、英等國的藥典。順鉑對睪丸癌和卵巢癌的療效明顯，也可以用來治療膀胱、頸部、頭部、食管的腫瘤以及小細胞肺癌，還可與博來霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍進行聯(lián)合用藥。順鉑抗癌譜廣、作用強、活性高，易與其他抗腫瘤藥配伍，因其交叉耐藥性少而有利于聯(lián)合用藥，但其嚴重的毒副反應（包括腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性）及低溶解性、耐藥性限制了臨床的大劑量和長期使用。1995年 WHO對上百種治癌藥物進行排名，順鉑的綜合評價 (療效、 市場等)名列前茅，列第2位。另據(jù)統(tǒng)計，在我國以順鉑為主或有順鉑參與配伍的化療方案占所有化療方案的70%80%

5、。順鉑仍是目前應用最廣泛的藥物之一，含鉑類化療方案是晚期非小細胞肺癌的首選方案，亦是小細胞肺癌的主要組方之一。順鉑是頭頸癌單藥有效率最高的藥物之一；順鉑加五氟尿嘧啶（5-FU）是頭頸癌化療的標準方案之一，聯(lián)合紫杉醇、 吉西他濱亦是非常有前景的頭頸癌化療方案。順鉑及卡鉑一直是治療睪丸癌（尤其是非精原細胞性）、卵巢癌的主要治療藥物。順鉑與其他化療藥物聯(lián)合是侵襲性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的標準化療方案。早期的順鉑合成是以 K2PtCl4為原料與氨水反應得到，但因重現(xiàn)性差且含有大量的雜質(zhì)被放棄。目前順鉑合成(收率為 80%)以 K2PtCl4為起始原料，通過下面三個步驟來實現(xiàn): (1)加入 KI

6、 ,轉化成 K2 PtI4，與氨水反應，制備出相應cis-Pt(II)I2(NH3)2中間體。(2)中間體與AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反應，過濾分離AgI得到cis-Pt(NH3)2(H2O)2 2 +母液。(3)母液與 KCl反應,制得順鉑3。1.2 第2代鉑類抗腫瘤藥物卡鉑(carboplatin)縮寫為CBP，是由美國施貴寶公司、英國癌癥研究所及Johnson Matthey公司于20世紀80年代合作開發(fā)，是唯一進入臨床的第2代鉑類絡合物。卡鉑毒副作用小，療效與順鉑相似?？ㄣK的化學穩(wěn)定性好，與順鉑相比，水中溶解度較高，毒副作用較低（主要為骨髓抑制），作用機制相同，因此可替代

7、順鉑用于某些腫瘤的治療；與非鉑類抗腫瘤藥物無交叉耐藥性，可與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用?？ㄣK除可作為非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、卵巢癌(上皮)、胚細胞瘤、肝胚細胞瘤5種腫瘤的首選治療藥物外，還可作為膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、腎癌、頭頸部癌、成神經(jīng)細胞癌、成視網(wǎng)膜細胞癌8種腫瘤的次選治療藥物4。卡鉑的制備，先用氯鉑酸鉀制備順碘氨鉑(cisdiiododiam mineplatinum），然后與1，1-環(huán)丁烷二羧酸鋇反應而制得。工藝流程如下5:順碘氨鉑(精品)DMF-EtOH 重結晶 hhhhhhh ;順碘氨鉑(粗品)N2H4.HCl;KI hhhhhhh ;氯

8、鉑酸鉀 1，1-環(huán)丁烷二羧酸鋇Ag2SO4 hhhhhhh ;成品洗滌；干燥 卡鉑（粗品）濾液圖1卡鉑的合成路線Fig1Synthesis of carboplatin 1.3 第3代鉑類抗腫瘤藥物奧沙利鉑(oxaliplatin)是草酸-(反式- 11,2 -環(huán)己烷二胺)合鉑的全稱，縮寫為L-OHP，是由瑞士Debiopharm公司研制開發(fā)，法國Sanofi公司生產(chǎn)銷售。它作為一種穩(wěn)定的、水溶性鉑類烷化劑，是第一個明顯對結腸癌有效及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物，對耐順鉑的腫瘤細胞亦有作用。它最初于 1996年在法國上市,用于治療結(直)腸癌等腫瘤。國家食品藥品監(jiān)督管理局于200

9、0年批準了該國產(chǎn)藥在國內(nèi)上市。由于奧沙利鉑突出的療效 ,美國 FDA于 2002年也正式批準了其在美國的臨床應用。與第1代、第2代抗腫瘤藥物相比，奧沙利鉑具有口服吸收良好、無交叉耐藥性、抗腫瘤活性譜廣等優(yōu)點。目前，國內(nèi)外正在研制階段的鉑類抗腫瘤新藥還有環(huán)鉑(cycloplatin)、樂 鉑(lobaplatin)、JM216、SK12053R、ZD0473、硫鉑等。其中樂鉑是由德國Asta Medica AG-Frankfurt開發(fā)研制的又一個第3代鉑類抗腫瘤藥物，其抗腫瘤效果與順鉑、卡鉑的作用相當或者更好，毒性作用與卡鉑相同，且與順鉑無交叉耐藥性，臨床試驗表明其對鱗癌和腺癌有較好的效果。JM

10、216是第一個進入臨床試驗的口服鉑()藥物，與順鉑無交叉耐藥，與鬼臼毒素有協(xié)同抗癌作用，毒性為骨髓抑制，期臨床研究表明其對小細胞肺癌、頑固性前列腺癌有效，對其他一些癌種的臨床試驗也正在進行之中。該鉑化合物的合成方法已有文獻報道，與其他抗腫瘤鉑()化合物的制備相似。一般先由四氯合鉑酸鉀與左旋的( 1R, 2R)-環(huán)己二胺在水溶液中反應得到含氯離子和二胺配位的鉑化合物然后通過兩種方法:一是與硝酸銀或銀離子的其他鹽反應除去氯離子得到二胺二水合鉑配合物中間體，在一定的 pH值內(nèi)與草酸或草酸鹽衍生物反應制得；二是與草酸銀直接作用得到目標產(chǎn)物6。圖2 草酸亞汞法合成奧沙利鉑路線Fig2Synthesis

11、of oxaliplatin with mercurous oxalate圖3 硝酸亞汞法合成奧沙利鉑路線Fig3Synthesis of oxaliplatin with nitrate現(xiàn)在已有超過28種鉑化合物進人臨床,僅小部分獲得批準。下表列舉了部分鉑化合物的臨床情況7。 表1 部分鉑類杭腫瘤化合物的臨床情況Tab1 Part of the platinum-cancer compounds in clinical Hang藥物劑量/(mg.m-2)限制毒性臨床現(xiàn)狀順鉑60-120腎毒性世界范圍內(nèi)批準卡鉑骨髓抑制 （血小板障礙）世界范圍內(nèi)批準Oxaliplatin200神經(jīng)毒性在法國獲批

12、準Nedaplatin80骨髓抑制在日本獲批準Lobaplatin50-70血小板障礙在中國獲期臨床批準JM-216100-120（dx5）骨髓抑制期臨床L-NDDP400神經(jīng)毒性 血小板障礙期臨床Cycloplatam80-100骨髓抑制期臨床SKI2053R360肝毒性 骨健抑制 腎毒性期臨床BBR34641.1中性粒細胞減少 惡心 嘔吐期臨床Ormaplatin90不可預知的末梢神經(jīng)毒性放棄Zeniplatin120-145骨髓抑制 腎毒性放棄Enloplatin700腎毒性放棄Miboplation800-1000骨髓抑制放棄CI-973190-300骨髓抑制放棄2 作用機制2.1 細

13、胞生物學機制幾乎所有的腫瘤細胞都具有一個共同的特點，即與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關的基因被關閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體約束的無限增殖狀態(tài)。從細胞生物學角度，誘導腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或者導致腫瘤細胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。2.2 生化作用機制（1）影響核酸生物合成：阻止葉酸輔酶形成；阻止嘌呤類核苷酸形成；阻止嘧啶類核苷酸形成；阻止核苷酸聚合；（2）破壞DNA結構和功能；（3）抑制轉錄過程阻止RNA合成；（4）影響蛋白質(zhì)合成與功能：影響紡錘絲形成；干擾核蛋白體功能；干擾氨基酸供應；（5）影響體內(nèi)激素平衡。2.3 鉑類抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用機制鉑類抗

14、腫瘤藥物的抗腫瘤作用機制與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥不同，通過大量的研究和實驗，初步確定鉑類抗腫瘤藥物的抗癌機制可分為個步驟：跨膜轉運、水合解離、靶向遷移、作用于DNA，引起DNA復制障礙，從而抑制癌細胞的分裂。與其他抗腫瘤藥一樣，鉑類抗腫瘤藥影響DNA合成的作用是非特異性的。但癌細胞比正常細胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受損后的修復功能不完善，因此，癌細胞對抗腫瘤藥的細胞毒作用更為敏感，從而顯示出藥物的抗腫瘤作用1。鉑配合物進入腫瘤細胞后水解成水合物，該水合物進一步去質(zhì)子化生成羥基化的配位離子，這些離子均活潑，在體內(nèi)與DNA的兩個鳥嘌呤堿基N-7位絡合成一個封閉的五元螯合環(huán)，從而破壞了兩條多核苷酸

15、鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂DNA的正常雙螺旋結構，使其局部變性失活而喪失復制能力?，F(xiàn)在鉑制劑已成為治療癌癥最有效的藥物之一，在世界范圍內(nèi)得到了廣泛的臨床應用，在過去的30多年中科學家們已合成數(shù)千化合物,進行了活性篩選，但是經(jīng)典的鉑()化合物一般具有很強的毒副作用，如腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性等，其水溶性也很難超過現(xiàn)有上市的鉑類，且往往和現(xiàn)有的鉑制劑產(chǎn)生交差耐藥性。為此近5年科學家仍不斷地設計出新的化合物，希望能夠克服以往鉑類化合物的缺點，其中具有代表性的鉑()類配合物可分為含有生物活性基團的鉑()配合物，具有空間位阻的鉑()配合物，反式鉑()配合物，含S、P配位原子鉑()配合物和多核鉑(

16、)配合物8。3 其他已上市或正在研究的鉑類抗腫瘤藥3.1 奈達鉑(nedaplatin) 由日本鹽野義制藥公司研制開發(fā)，于1995年6月首次在日本上市，我國對該藥物的研究較早，2002 年由南京東捷公司實現(xiàn)國產(chǎn)化，商品名字捷佰舒，全稱是順式-乙醇酸-二氨合鉑()，縮寫CDGP。在日本，奈達鉑獲準的適應證有頭頸部癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌等。有臨床研究顯示奈達鉑聯(lián)合其他化療藥物治療復發(fā)或順鉑耐藥的生殖細胞腫瘤、頭頸部鱗癌等有顯著療效。一項研究將奈達鉑與多西紫杉醇聯(lián)合化療作為復發(fā)或耐藥的食管癌二線治療，結果顯示此方案安全性與有效性較好，不良反應低。奈達鉑

17、的劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少。由于其腎、消化道系統(tǒng)毒性均明顯低于順鉑，不需要水化利尿，故對于老年人及合并腎功能不全的腫瘤患者可被認為是一種安全、有效的藥物9.該藥對小鼠P388白血病，B16黑色素瘤，Lewis肺癌的抗腫瘤作用優(yōu)于順鉑。在L1210/DDP白血病模型上與順鉑交叉耐藥。骨髓抑制是其劑量限制性毒性，可以輔以水化和利尿進行預防。期單藥對頭頸部癌、睪丸腫瘤、小細胞肺癌(SCLC)和NSCLC、食道癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌答應率大于或等于25。對前列腺癌和乳腺癌答應率低。期試驗證實順鉑/長春堿和奈達鉑/長春堿治療NSCLC的療效相似。有人用小劑量奈達鉑/-FU聯(lián)合放療治療

18、食管癌，部分應答率80，完全應答率50，筆者認為盡管有必要對劑量和治療計劃作進一步的研究，CDGP/5-FU聯(lián)合放療還是可以作為食管癌放化療方案的一個選擇。另有實驗證明，紫杉醇+奈達鉑方案對人卵巢癌的療效比紫杉醇+卡鉑或順鉑方案更好。奈達鉑的合成方法為10：圖4奈達鉑的合成路線Fig4 Synthesis of the complex nedaplatin3.2 樂鉑(lobaplatin) 全稱是環(huán)丁烷乳酸鹽二甲胺合鉑()。該藥由德國Asta Medica AG Frankfurt開發(fā)。其作用機制除影響DNA的合成、復制以外，還可以影響c-mye基因的表達。該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用

19、相當或者更好。樂鉑對多種腫瘤有效，許多對順鉑和卡鉑有應答的患者對樂鉑也有應答，無論是初治或經(jīng)最初的治療病情未緩解者。樂鉑與順鉑無交叉耐藥，而且還能克服某些臨床腫瘤模型對順鉑的耐藥性。骨髓抑制是其劑量限制性毒性，主要表現(xiàn)為可恢復性血小板減少。它的最大耐受劑量為60mg.m-2，每34周1次。也可見劑量依賴性的惡心、嘔吐、厭食、嗜睡等不良反應發(fā)生。臨床上主要用于治療慢性粒細胞性白血病、不能手術的轉移性乳腺癌、轉移性小細胞肺癌。期單藥的臨床結果是，對未接受過化療的食道癌患者答應率為36(5/14)，預先接受化療的患者答應率為0(0/4)，對卵巢癌(其中2/3對順鉑耐受)的答應率是23，但美國對17個

20、耐受順鉑的患者進行實驗卻無一答應，說明該藥是否能治療對順鉑產(chǎn)生耐藥性的患者還未定。對頭頸部癌、肺癌(SCLC，NSCLC)、膀胱癌的答應率分別是7(3/43)，05和12(2/17)。此外還進行了樂鉑+5-FU聯(lián)合(采用時辰療法)治療食道癌的臨床實驗，目前尚未見相關文章發(fā)表。3.3 沙鉑(satraplatin,JM216) 全稱順式-二氯-反式-乙酸（氨環(huán)己胺）合鉑。由美國施貴寶公司、英國Johson Matthey公司和癌癥研究所共同開發(fā)。是第一個進入臨床驗證的口服鉑類藥物。與鬼臼素有協(xié)同抗腫瘤作用。其劑量限制性毒性為骨髓抑制及惡心嘔吐。期單藥臨床研究可以看出，該藥對SCLC和激素抵抗的前

21、列腺癌(HRPC)有效。期臨床試驗預計考察沙鉑與潑尼松聯(lián)合方案治療HRPC的療效。原計劃入組380例病例，但由于公司投資方面的原因，試驗中途停止。故僅將已完成的50例病例進行了分析，結果顯示沙鉑與潑尼松聯(lián)合用藥前列腺特異性蛋白(PSA)反應率為33.3，無進展生存時問為5.2個月，均優(yōu)于對照組(單用潑尼松)。說明該治療方案在治療HRPC方面很有發(fā)展?jié)摿Γ孕钄U大樣本量以考察其對患者總體生存情況的影響。對另外一些腫瘤的臨床試驗如與紫杉醇聯(lián)合治療進展期惡性腫瘤等的研究正在進行之中。該藥口服抗腫瘤活性高，療效與順鉑相當而且與順鉑不產(chǎn)生交叉耐藥，是一種具有開發(fā)前景的第三代鉑類抗腫瘤藥。3.4 環(huán)鉑(

22、cycloplatin) 全稱丙二酸(氨環(huán)戊胺)合鉑。它的不良反應小于順鉑(沒有腎毒性)，抗腫瘤活性優(yōu)于卡鉑。其期臨床試驗，在肺癌、卵巢癌、前列腺癌治療方面已得到了有應用前景的結果。劑量限制性不良反應為白細胞及血小板減少。此藥被建議可口服或腔內(nèi)給藥。但也有體外淋巴細胞試驗提示合鉑對于人類細胞有比順鉑更強的可遺傳毒性，因此對于可長期存活的患者可能有一定風險。4.5 L-NDDP 環(huán)己二胺類化合物，全稱是順式-雙-新癸酸-反式-,-,-環(huán)已二胺合鉑。該藥由美國脂質(zhì)體公司開發(fā)，是第一個進入臨床實驗的親脂性鉑同系物。在小鼠白血病模型中與順鉑無交叉耐藥。其期臨床實驗為通過腹腔內(nèi)注射途徑用來治療腹膜轉移癌

23、及肉瘤病，顯示L-NDDP腹腔內(nèi)注射全身吸收很少且緩慢，腹膜-血漿藥物濃度百分比高，并推導出其臨床試驗的用藥方案為每28d 400mg.m-2。4.6 3SK12053 順鉑類化合物，期臨床試驗表明對胃癌有一定療效，劑量限制性不良反應為骨髓抑制。4.7 TRK-710 全稱為-乙酰-甲基四酸鹽(,-環(huán)乙二胺)合鉑，屬卡鉑類化合物，由日本T公司開發(fā)，作用機制不同于順鉑。在L12101DDP模型中與順鉑無交叉耐藥，已進入期臨床1。4.8 絡鉑絡鉑(Lobaplatin, D-19466) 又名樂鉑或洛鉑，為德國公司研制開發(fā)，化學名二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，可通過鏈間 GG及 AG交聯(lián)形成DNA

24、藥物加成物并抑制原腫瘤基因c-myc 的基因表達而發(fā)揮抗腫瘤作用。對多種動物和人腫瘤細胞株有細胞毒作用，與順鉑和卡鉑的抑瘤作用相似或較強；對耐順鉑的細胞株仍有一定的細胞毒作用。其不良反應與卡鉑相似，主要為骨髓造血抑制，腎毒性較低。4.9 庚鉑庚鉑(Heptaplatin，Sunpla，SKI-2053R)又名依鉑(Eptaplatin)或舒鉑(Sunpla，Sunplatinum)，于1999年在韓國上市，化學名為順丙二酸雙氨甲基異丙基二氧戊環(huán)合鉑() (cis-malonato(4R,5R)-4,5-bis(aminomethyl)2-isopropyl-1,3-dioxolaneplati

25、num()，其水溶性好，穩(wěn)定性高，與DNA 交聯(lián)后阻止DNA 復制和轉錄，抑制細胞有絲分裂，為非周期特異性抗腫瘤藥。臨床試驗表明，其對胃癌有一定的療效，與氟尿嘧啶聯(lián)用治療胃、腸道癌和子宮癌、小細胞癌的療效與順鉑相似，不良反應小于卡鉑。臨床常見不良反應有惡心、嘔吐等胃、腸道反應，少數(shù)有腹瀉、頭痛、失眠及皮疹等現(xiàn)象；白細胞降低和血小板減少等血液毒性、骨髓抑制及腎毒性損害等為劑量限制性毒性，停藥后癥狀可迅速恢復。4.10乙酸鉑(JM-216)本品化學名為順式-二氯-反式-乙酸(氨環(huán)己胺)合鉑，是第一個以口服制劑進入臨床的，這個化合物是由 Bristol-Myers Squibb Company 和J

26、ohnson Matthey Company聯(lián)合研究開發(fā)的。動物模型顯示抑瘤活性高，對人卵巢癌異種移植有效。期臨床推薦用量為每天100200 mg/m2，5 天一個療程，每療程間停用4周，主要毒性為骨髓抑制。已進行了期臨床試驗，在非小細胞肺癌中反應不佳，但對頑固性前列腺癌有良好的反應，33%的檢測病人表現(xiàn)出 PSA(前列腺特異抗原)水平的降低。目前已進入期臨床研究階段，發(fā)現(xiàn)與鬼臼素有協(xié)同抗癌作用11。4.11 賽特鉑(Satraplatin)賽特鉑是第一個進入臨床研究的具有口服活性的鉑抗腫瘤藥物，代號為JM216?；瘜W名為順式-二氯-反式-二乙酸-順式-氨，環(huán)己胺鉑(IV) Bisacetat

27、o-ammine-dichloro-cyclohexy-lamineplatium。JM216的結構已完全不同于順鉑或碳鉑是混胺二羧酸4價鉑的配合物，合成比順鉑或碳鉑復雜得多，包括多步取代和氧化反應。賽特鉑的合成路線為：AgNO3KPt(NH3)Cl3KIPt(NH3)(C6H11N)IClPt(NH3)(C6H13N)(H2O)2(NO3)2IClC6H13NPt(NH3)(C6H13N)Cl2H2O2(30%)Pt(NH3)(C6H13N)(OH)2Cl2(CH3OCO)2OKCl or HCl提純JM216純品Pt(NH3)(C6H13N)(CH3OCO)2Cl2(JM216粗品)圖5奈

28、達鉑的合成路線Fig5 Synthesis of Satraplatin作為第一個具有口服活性的鉑族金屬抗腫瘤藥，JM216在1992年就進入了臨床試驗，幾年前也進入了期臨床試驗，但至今還沒有在任何一個國家獲批準。主要有3方面的原因： (1)JM216本身的合成難度很大，實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)困難重重；（2）JM216進入體內(nèi)后存在不可預測的因素，例如動力學上存在非線性的關系等。再者 JM216的吸收、療效等與給藥的方案相關性很大，目前臨床試驗普遍采用的是120mg/m2/d5方案，關鍵問題是能否根據(jù)其藥理特點選擇最佳的給藥方案；(3) 目前臨床上應用的抗腫瘤藥物中，口服途徑給藥的為數(shù)不多，這也影響到JM216全口服聯(lián)合化療的方案研究12。 5 前景與展望新型鉑類化合物的出現(xiàn)進一步擴大了重金屬化合物治療的臨床適應證，且有低毒高效的趨勢，對于提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期有重要的意義。現(xiàn)在已經(jīng)合成、篩選了一些鉑類金屬抗腫瘤絡合物，并已經(jīng)或正在應用于臨床，肯定了鉑類金屬配合物的抗腫瘤價值。但這些藥物一方面抗腫瘤譜窄，另一方面，有不同程度的不良反應和持續(xù)時間短、交叉耐藥等缺點，因此，設計、篩選、合成新一代高效、廣譜、低毒、持續(xù)時間長的抗腫瘤藥物，仍為當前努力的方向。在針對實體瘤的細胞毒藥物研究中，鉑類重金屬化合物仍然有重要的地位和良好的前景