1、運動障礙疾病,Movement Disorders,首都醫(yī)科大學附屬北京潞河醫(yī)院神經(jīng)病學教研室 曾艷芳,帕金森病(PD) Parkinson disease,在醫(yī)學界最早系統(tǒng)描述這種疾病的是英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯帕金森博士。1817年，他發(fā)現(xiàn)一些老年人經(jīng)常有手足震顫、身體發(fā)僵、行動遲緩等癥狀，稱其為“震顫麻痹”。以后其他醫(yī)生就用“帕金森病”來描述這種病人。,Parkinson(1817)首先描述,從年開始，為紀念詹姆斯帕金森博士的杰出貢獻，將他的生日月日定為“世界帕金森病日”,帕金森病(PD) Parkinson disease,臨床特征: 靜止性震顫 運動遲緩 肌強直 姿勢步態(tài)異常,震顫麻痹(p

2、aralysis agitans) 中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,65歲以上人群患病率 1 000/10萬,兩性患病率無顯著差異 男性略多于女性,流行病學,隨年齡患病率增高,病因&發(fā)病機制,1. 遺傳,PD多為散發(fā), 約10%有家族史,不完全外顯的常染色體 顯性&隱性遺傳,病因&發(fā)病機制,1. 遺傳,PARK1基因突變 PARK2基因突變 PARK5基因突變 PARK6基因突變 PARK7基因突變 PARK8基因突變,只有PARK 8基因突變見于少數(shù)散發(fā)性帕金森病,已有6個致病基因與家族性PD有關,2. 環(huán)境因素,病因&發(fā)病機制,流行病學: 長期接觸殺蟲劑 除草劑 某些工業(yè)化學品 與PD發(fā)病有

3、關,DA神經(jīng) 元變性,抑制黑質(zhì)線粒體 呼吸鏈NADH-CoQ 還原酶(復合物) 活性,ATP 自由基,環(huán)境神 經(jīng)毒素,病因&發(fā)病機制,2. 環(huán)境因素,多巴胺合成&代謝途徑,病因&發(fā)病機制,30歲后隨 著年齡增長,黑質(zhì)多巴胺 DA 能神經(jīng)元減少,酪氨酸羥化酶(TH)活性下降,多巴脫羧酶(DDC)活性下降,紋狀體多巴胺 DA 遞質(zhì)水平減少,3. 年齡老化,病因&發(fā)病機制,3. 年齡老化,生理性DA神 經(jīng)元退變,是PD的 促發(fā)因素,病因&發(fā)病機制,黑質(zhì)DA能神經(jīng)元死亡,PD發(fā)病可能與多種因素有關, 多種發(fā)病機制參與,遺傳因素,環(huán)境因素,臨床癥狀,生理老化,其他受累腦區(qū) 中縫核 迷走神經(jīng)背核,病理,病

4、變部位 黑質(zhì) 藍斑,病理,典型病理特點,黑質(zhì)藍斑核含黑色素DA神經(jīng)元進行性大量喪失(50%70%),殘留的黑質(zhì)DA能神經(jīng)元胞漿內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體Lewy體,HE染色,病理,含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性缺失,正常腦,PD 腦,生化病理,黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng) 相互拮抗, 維持平衡,協(xié)調(diào)不同肌群動作, 調(diào)節(jié)肌張力,DA,ACh,調(diào)節(jié)正常的基底節(jié)環(huán)路功能,PD: 黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺 含量顯著減少(80%),DA,ACh功能 相對亢進,肌張力, 運動,生化病理,思考題,1.帕金森病的定義？ 2.帕金森病的病因是什么？ 3.帕金森病的主要病理改變是什么？,1. 靜止性震顫

5、,3. 運動遲緩,2. 肌強直,4. 姿勢步態(tài)異常,PD主要的臨床癥狀,臨床表現(xiàn),60%70%,10%,12%,10%,多在60歲后發(fā)病,起病隱襲, 緩慢進展癥狀不對稱,拇指與食指“搓丸樣”動作 (pill-rolling), 46Hz,1. 靜止性震顫(static tremor),多為首發(fā)癥狀， 自一側上肢開始, 不對稱 呈“N”字型,靜止性震顫特點: 安靜時出現(xiàn), 隨意運動減輕 緊張時加劇, 入睡后消失,臨床表現(xiàn),70歲以上發(fā)病 者, 可不出現(xiàn)震顫,部分患者可合 并姿勢性震顫,姿勢性震顫,臨床表現(xiàn),鉛管樣強直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被動運動關節(jié)阻力

6、始終增高, 似彎曲軟鉛管,臨床表現(xiàn),2. 肌強直(rigidity) 特點: 被動運動關節(jié)時阻力增加,齒輪樣強直 (cogwheel rigidity) 肌強直靜止性震 顫, 均勻阻力有斷 續(xù)停頓, 似轉動齒輪,臨床表現(xiàn),面具臉(masked face)表情肌活動少, 雙眼凝視, 瞬目減少,3. 運動遲緩(bradykinesia)特點:隨意運動減少&緩慢,行走&轉身緩慢,臨床表現(xiàn),手指精細動作困難&僵住,小寫癥(micrographia),步態(tài): 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢擺動消失 后期: 小步態(tài), 啟動困難, 慌張步態(tài) (festination),姿勢: 站-屈曲體姿,4

7、. 姿勢&步態(tài)異常,臨床表現(xiàn),轉彎時軀干僵硬, 用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉動,自坐位臥位起立困難 行走時小步前沖(慌張步態(tài)),慌張步態(tài),思考題,1.帕金森病的主要臨床表現(xiàn)是什么？ 2.帕金森病的首發(fā)癥狀是什么？,基因檢測: 用DNA印跡技術(southern blot)PCR DNA序列分析檢查家族性PD基因突變,生化檢測: 高效液相色譜(HPLC)檢測CSF HVA,輔助檢查,PET & SPECT檢測: 早期可顯示腦內(nèi)DAT（多巴胺轉運體）功能顯著 , DA遞質(zhì)合成, 可早期診斷&病情監(jiān)測,血&CSF檢查無異常, CTMRI檢查無特征性所見,PD臨床診斷標準,診斷,2.四主征至少具備2項

8、(前2項必備其一), 癥狀不對稱 靜止性震顫 運動遲緩 齒輪鉛管樣肌強直 步態(tài)異常,1.中老年發(fā)病, 緩慢進行性病程,3.左旋多巴治療有效,4.患者無眼外肌麻痹小腦體征體位性低血壓錐體 系損害&肌萎縮,1. 特發(fā)性震顫,鑒別診斷,發(fā)病年齡早, 姿勢性或動作性震顫, 常影響頭部引起點頭或搖晃, 無肌強直&運動遲緩,飲酒&服心得安震顫顯著減輕,約1/3的患者有家族史,2. 抑郁癥,可伴表情貧乏言語單調(diào)自主運動減少, 與PD相 似, 二者常在同一患者并存 無肌強直&震顫 抗抑郁藥試驗治療有效,鑒別診斷,3. (繼發(fā)性)帕金森綜合征,鑒別診斷,病因明確,腦外傷,腦卒中,3. (繼發(fā)性)帕金森綜合征,鑒

9、別診斷,病毒性腦炎,藥物重金屬& CO中毒,4. 變性(遺傳性)帕金森綜合征,彌散性路易體病,鑒別診斷,肝豆狀核變性,亨廷頓舞蹈病,6080歲多見 臨床特征: 癡呆幻覺帕金森綜合征運動障礙, 癡呆出現(xiàn)早, 進展迅速, 可有肌陣攣 對左旋多巴反應不佳, 對副作用極敏感,1) 彌散性路易體病,鑒別診斷,可引起帕金森綜合征 青少年發(fā)病, 一側或兩側上肢粗大震顫, 隨意運動 加重, 靜止減輕, 有肌強直動作緩慢或不自主運動 肝損害&角膜K-F環(huán) 血清銅銅藍蛋白銅氧化酶活性, 尿銅 CT/MRI可見雙側豆狀核異常,2) 肝豆狀核變性,鑒別診斷,舞蹈-手足徐動樣不自主運動 如運動障礙以肌強直運動減少為主,

10、 易誤診PD 家族史(常染色體顯性遺傳) 伴癡呆精神癥狀可鑒別 遺傳學檢查(HD基因 4p16.3)可確診,3) 亨廷頓舞蹈病,鑒別診斷,神經(jīng)保護治療, 減緩阻斷神經(jīng)變性過程,避免推遲減輕藥物并發(fā)癥&不良反應,緩解癥狀, 減輕生活殘疾,治療,治療目的,2. 手術治療,3. 康復治療,1. 藥物治療,促進DA釋放 (金剛烷胺),L-Dopa替代 (L-Dopa),DA受體激動 (溴隱亭),抗ACh (安坦),擬DA,L-Dopa增效劑 (恩托可朋),治療,副作用: 口干視物模糊便秘排尿困難 嚴重可有幻覺妄想, 可加重認知障礙 青光眼前列腺肥大禁用,對震顫強直均有效, 對運動遲緩療效差,安坦(ar

11、tane) 12mg, 3次/d, p.o,抗膽堿能藥,治療,100mg, 2次/d, p.o 不宜300mg/d,副作用: 不安意識模糊下肢網(wǎng)狀青斑踝部水腫心律失常 慎用: 腎功能不全癲癇嚴重胃潰瘍肝病 禁用: 哺乳期婦女,金剛烷胺(amantadine),促進DA釋放&減少DA再攝取, 改善運動減少強直 &震顫等, 單獨或與安坦合用, 適于早期輕癥患者,治療,小劑量開始: 125mg(1/2片)開始, 23次/d 緩慢加量 注意: 禁止合用VB6,左旋多巴, 250mg,L-Dopa,DA替代藥物,治療,復方L-Dopa (L-Dopa+多巴脫羧酶抑制劑),控釋劑(作用時間長) 息寧(Si

12、nemet CR),標準型 美多芭(Madopar)- L-Dopa+芐絲肼 帕金寧(Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴,水溶劑(起效快) 彌散型美多芭(Madopar dispersible),DA替代藥物,治療,目前控制癥狀最有效藥物/PD治療的金標準,DA替代藥物(L-Dopa, 復方L-Dopa),對運動遲緩&肌強直療效好 可改善PD病人所有臨床癥狀,治療,禁用: 狹角型青光眼、精神病 慎用: 活動性消化道潰瘍,急性副作用: 惡心嘔吐體位性低血壓, 偶有心律失常,遲發(fā)合并癥: 運動癥狀波動異動癥精神癥狀,DA替代藥物-副作用,治療,激活D1D2受體, 藥效強, 作用長 開始0.0

13、25mg/d, 每隔5d增加0.025mg 有效劑量0.3751.5mg/d, 最大劑量不2.0mg/d,培高利特(Pergolide, 協(xié)良行),DA受體激動劑,治療,激活D2受體, 副作用與L-Dopa類似 開始0.625mg/d, 每隔35d增加0.625mg 有效劑量7.515mg/d, 最大劑量不超過20mg/d,溴隱亭(bromocriptine),DA受體激動劑,治療,激活D2, D3受體 劑量50150mg/d,吡貝地爾(Trastal, 泰舒達),DA受體激動劑,治療,蒼白球丘腦底核毀損切除術,腦深部電刺激(DBS),細胞移植術,總體評價: 不適合早期患者, 術后仍須堅持服藥

14、 毀損術有效, 但不提倡 DBS是中晚期PD患者藥物治療無效時的較好選擇 細胞移植術尚處在實驗室階段,2. 外科治療,治療,改進日常用具 房間衛(wèi)生間的扶手, 防滑橡膠桌墊, 餐具把手 提高生活自理能力,3. 康復治療,治療,功能訓練: 語言進食行走等訓練&指導,3. 康復治療,治療,加強護理, 減少并發(fā)癥: 晚期臥床者適用,3. 康復治療,治療,變性疾病, 無根治方法 早期患者: 合理的DA治療, 可維持數(shù)年工作& 生活自理能力 晚期患者: 全身僵直, 臥床不起,常見的死因：肺炎、骨折等并發(fā)癥,預后,重癥肌無力(Myasthenia gravis, MG),首都醫(yī)科大學潞河教學醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教研

15、室 曾艷芳,病例分析,患者，女，22歲，右上瞼下垂3年，全身無力、復視1年，晨輕暮重。查見：右眼裂較對側小，右眼外展受限，瞳孔光反射正常，四肢肌力級，病理征陰性。用抗膽堿酯酶藥物有效。考慮最可能的診斷為：,概念,重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)是神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病 累及突觸后膜上乙酰膽堿(ACh)受體 臨床特征為受累骨骼肌病態(tài)疲勞,概念,病因：突觸后膜上乙酰膽堿受體（acytylcholine receptor,AchR)受損引起 臨床特征：骨骼肌病態(tài)疲勞，呈波動性 肌無力特點：活動后癥狀加重，休息后減輕、 晨輕暮重,神經(jīng)肌肉接頭的突觸結構示意圖,病因

16、及發(fā)病機制,實驗和臨床研究表明，本病發(fā)病的原因與胸腺異常有關 目前認為MG是細胞依賴、體液介導的自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn),發(fā)病年齡 可發(fā)于任何年齡，但有以下特點: 2040歲，女性較多 4060歲，男性較多，胸腺瘤多見 誘因 1.感染、手術、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、妊娠、分娩、全身性疾病 2.誘因可誘發(fā)重癥肌無力危象,臨床表現(xiàn),臨床特征 1.病態(tài)疲勞現(xiàn)象 即活動后癥狀加重、休息后減輕。“晨輕暮重” 2.受累肌的分布和表現(xiàn) 累及全身骨骼肌，顱神經(jīng)支配肌多見,臨床表現(xiàn),1）眼外?。ㄊ装l(fā)癥狀):上瞼下垂、斜視、復視、眼球運動受限固定，瞳孔括約肌不受累,臨床表現(xiàn),2）面部肌肉、口咽肌 表情淡漠、苦笑面容、

17、連續(xù)咀嚼無力 飲水嗆咳、吞咽困難、帶鼻音、發(fā)音障礙 3）胸鎖乳突肌、斜方肌 頸軟、抬頭困難、轉頸、聳肩無力 4）四肢肌肉 近端無力，抬臂、梳頭、上樓梯困難,臨床表現(xiàn),3. 10%的MG患者發(fā)生危象 4. 膽堿酯酶抑制劑治療有效 是MG的重要臨床特征 5. 起病隱襲、病程波動 緩解與復發(fā)交替 晚期休息也不能完全恢復 多數(shù)靠藥物維持 少數(shù)可自然緩解,臨床分型,成年型（Osserman 分型） 眼肌型（15%0%) 全身型： (1) a型 輕度全身型(30%) (2) b型 中度全身型(25%) 急進重癥全身型(15%) 遲發(fā)重癥全身型（10%）,臨床分型,兒童型 以眼外肌受累為主、1/4可自然緩解

18、 （1）新生兒型 （2）先天性肌無力綜合征 （3）少年型,輔助試驗和檢查,肌疲勞試驗 藥物試驗 肌電圖重復電刺激 血清ACh受體抗體測定 胸腺CT,抗膽堿酯酶藥物試驗,新斯的明試驗 肌注 新斯的明 前 肌注 新斯的明 后,AchR抗體滴度 有特征性意義,85%全身型血中AchR抗體濃度明顯升高 眼肌型抗體滴度不明顯 抗體滴度高低與病情嚴重程度不完全一致,輔助檢查,胸腺CT、MRI、X線 胸腺瘤、胸腺增生和肥大 其他檢查 甲狀腺功能 類風濕因子 抗核抗體 甲狀腺抗體,診斷, 臨床特點：波動性，“晨輕暮重” 膽堿酯酶抑制劑有效 肌電圖重復電刺激 免疫學：高滴度的AchR-Ab支持MG的診斷，但正常滴度不能排除診斷。其特異性可達99%以上，敏感性為88% 胸腺CT、MRI、X線 疲勞及藥物試驗陽性,治療,一、抗膽堿酯酶藥物 溴化溴新斯的明1530mg po,34次天 溴吡斯的明60100mg po,34次/天