1、第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Peripheral Nervous System Drugs,內(nèi)容包括：,第一節(jié) 擬膽堿藥 第二節(jié) 抗膽堿藥 第三節(jié) 腎上腺素受體激動劑 第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑 第五節(jié) 局部麻醉藥,乙酰膽堿的作用,（Acetylcholine，ACh） 化學(xué)遞質(zhì) 軀體神經(jīng) 交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元 全部副交感神經(jīng),乙酰膽堿的失活,被乙酰膽堿酯酶催化 水解為膽堿和乙酸而失活,膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類,擬膽堿藥 抗膽堿藥 作用于 膽堿受體 乙酰膽堿酯酶,第一節(jié) 擬膽堿藥Cholinergic Drugs,擬膽堿藥指一類作用與乙酰膽堿相似的藥物,直接擬膽堿藥：作用并興奮Ach-受體 (M 受

2、體/N 受體) 間接擬膽堿藥：抑制Ach-E，使Ach水解受到 抑制，增加內(nèi)源性Ach在突觸 間隙中的量,分類,膽堿（M）受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑,M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。 M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。 M受體激動劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。,一、膽堿受體激動劑,ACh對所有膽堿受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。 ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。

3、ACh化學(xué)穩(wěn)定性差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。,一）膽堿酯類膽堿受體激動劑,乙酰膽堿（ACh）,方法要點(diǎn)： 亞乙基上增加一個甲基取代，水解。 乙?；币阴；?，酯基穩(wěn)定性。,氯貝膽堿 Bethanechol,（）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲 酰氧基-1-丙銨,M膽堿受體激動劑 對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高 對心血管系統(tǒng)幾無影響 作用較乙酰膽堿長 不易被膽堿酯酶水解,氯貝膽堿作用特點(diǎn),膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系,五原子規(guī)則,氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定,二）生物堿類M受體激動劑,毛果蕓香堿 ， Pilocarpine ，叔胺類化合物。在體內(nèi)以質(zhì)子化的

4、季銨正離子為活性形式。兩個手性碳，3S-cis。,用途：具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用。 用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液治療原發(fā)性青光眼,毛果蕓香堿的穩(wěn)定性,水解和3-差向異構(gòu)，失活,毛果蕓香堿的衍生藥物,方法一：制成前藥，生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性,方法二：氨甲酸酯類似物 ，不易水解失活，長效,三）選擇性M受體亞型激動劑,西維美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥,二、乙酰膽堿酯酶抑制劑Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)及其水解乙酰膽堿的機(jī)理 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽

5、堿水解機(jī)制,乙酸酯,幾十毫秒,可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,生物堿類：毒扁豆堿 合成類：溴新斯的明,溴新斯的明Neostigmine Bromide 溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯銨 N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯銨,用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。,溴新斯的明的發(fā)現(xiàn),第一個用于臨床的抗膽堿酯酶藥，選擇性，毒性，中樞副作用。,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),中樞作用，穩(wěn)定性，口服，注射。,代謝,主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性。,與膽堿酯酶的相互作用過程,氨基甲酸酯,幾分鐘,第二節(jié) 抗膽堿藥Anticholinergic

6、 Drugs,M受體拮抗劑 N受體拮抗劑,一、 M受體拮抗劑,muscarinic receptor antagonists,作用：抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。 分類： 1）生物堿類M受體拮抗劑 2）合成M受體拮抗劑,一）生物堿類M受體拮抗劑,阿托品 Atropine,東莨菪堿 Scopolamine,山莨菪堿 Anisodamine,樟柳堿 Anisodine,硫酸阿托品Atropine Sulphate,1、托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化,結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：,2、莨菪醇：氫化

7、吡咯+哌啶； 2個C*，內(nèi)消旋化，無旋光性,3、莨菪酸：1個C*，2個光學(xué)異構(gòu)體,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化， 故 Atropine為外消旋體。 左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)850倍，毒性更大 所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。,化學(xué)性質(zhì)：,1、叔胺：堿性較強(qiáng)，pKa為9.8，水溶液可使酚酞呈 紅色,2、酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和 消旋莨菪酸,3、Vitali反應(yīng)：初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失,茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基,阿托品 Atropine,東莨菪堿 Scopolamine

8、,山莨菪堿 Anisodamine,樟柳堿 Anisodine,二）合成M受體拮抗劑,藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯 ?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能,合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式,由阿托品結(jié)構(gòu)改造得到：叔胺類和季胺類,合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,n=2,酯基醚也可去掉,-OH-H-CH2OH-CONH2,苯環(huán)或碳環(huán),叔胺或季胺取代基：甲基乙基丙基異丙基或形成雜環(huán),格隆溴銨,奧芬那君,丙環(huán)定,托特羅定,托吡卡胺,異丙碘銨,發(fā)展方向：,M受體亞型選擇性拮抗劑,哌侖西平 Pirenzepine,替侖西平 Telenzepine,M1，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎,奧騰折帕 Otenzepad,喜

9、巴辛 Himbacine,M2 ，竇性心動過緩，心傳導(dǎo)阻滯,索非那新 Solifenacin,達(dá)非那新 Darifenacin,M3 ，尿頻、尿失禁,二、 N受體拮抗劑,nicotinic receptor antagonists,N1受體拮抗劑，神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代（心血管藥物）。 N2受體拮抗劑，神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。,神經(jīng)肌肉阻斷劑neuromuscular blo

10、cking agents,去極化型肌松藥，與N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 非去極化型肌松藥，和乙酰膽堿競爭，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。,四氫異喹啉類N受體拮抗劑 苯磺阿曲庫銨 甾類N受體拮抗劑 泮庫溴銨,苯磺阿曲庫銨Atracurium Besylate,避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷蓄積中毒問題。 作用強(qiáng)度約為氯筒箭毒堿的1.5倍。 起效快（12 min），維

11、持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。,一）季胺類,Hofmann消除反應(yīng),Atracurium 的主要代謝方式：a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng),Atracurium的同型藥物,Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個手性中心，以1R-cis，1R -cis的順苯磺阿曲庫銨活性最強(qiáng)，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。,Atracurium的同型藥物,多庫氯銨,米庫氯銨,起效快維持短短效,起效慢維持長長效,安全,泮庫溴銨Pancuronium Bromide,5雄甾烷雙季銨衍生物 無雄性激素作用 起效快，時間長，安全 大手術(shù)輔助藥首選藥物,

12、二）甾類,Pancuronium Bromide的同型藥物,維庫溴銨 Vecuronium Bromide,羅庫溴銨 Rocuronium Bromide,哌庫溴銨 Pipecuronium Bromide,雷庫溴銨 Rapacuronium Bromide,第三節(jié)：腎上腺素受體激動劑,擬腎上腺素藥 adrenomimetic drugs,結(jié)構(gòu)：,胺鄰苯二酚,通常稱為：,兒茶酚胺類擬交感胺類,a1受體激動劑：升高血壓和抗休克 a2受體激動劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓 中樞a2受體激動劑：降血壓 b1受體激動劑：強(qiáng)心和抗休克 b2受體激動劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn) b3受體激動劑：尚

13、在研究中，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥,臨床用途,根據(jù)作用方式的分類：,直接作用藥：激動受體 間接作用藥：影響腎上腺素的釋放, -受體激動劑 b -受體激動劑,根據(jù)受體選擇性的分類：,-和b-受體激動劑 1-和2-受體激動劑 選擇性1-受體激動劑 外周2-受體激動劑 中樞2-受體激動劑 具有苯乙醇胺或其類似物苯基咪唑啉的基本結(jié)構(gòu)。,-受體激動劑,1-受體激動劑：強(qiáng)心藥 2-受體激動劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。 氨基上的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。,-受體激動劑,一、天然擬交感胺,去甲腎上腺素 ,

14、用于治療休克時的低血壓,腎上腺素 , ，用于過敏性休克、心臟驟停,多巴胺 多巴胺受體，1，強(qiáng)心利尿，抗休克,結(jié)構(gòu)：兒茶酚胺,缺點(diǎn)：不穩(wěn)定，不宜口服，作用時間短, ，用于防治低血壓，哮喘、鼻塞,性質(zhì)相對穩(wěn)定，口服有效，時效較長,非兒茶酚胺結(jié)構(gòu),麻黃堿,二、擬腎上腺素藥的穩(wěn)定性,穩(wěn)定性低,穩(wěn)定性高,穩(wěn)定性低,穩(wěn)定性高,體內(nèi)穩(wěn)定性,體外穩(wěn)定性,消旋化,自動氧化,三、典型藥物,一）腎上腺素 epinephrine,(R）-4-2-(甲氨基）-1-羥基乙基-1，2-苯二酚,穩(wěn)定性,分子結(jié)構(gòu)中具有兒茶酚（鄰苯二酚）結(jié)構(gòu)，性質(zhì)不穩(wěn)定，接觸空氣或受日光照射，極易被氧化變質(zhì)，生成紅色的腎上腺素紅，進(jìn)一步聚合成棕

15、色多聚物。 制備注射劑時應(yīng)加抗氧劑，避免與空氣接觸并避光保存。 去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等分子結(jié)構(gòu)中也具有兒茶酚結(jié)構(gòu)，也易被氧化變質(zhì)。,易氧化性,消旋化反應(yīng),腎上腺素水溶液在室溫放置或加熱后，易發(fā)生消旋化反應(yīng)，使活性降低。 pH4以下消旋化反應(yīng)速度較快。,代謝,合成：手性拆分,用途,腎上腺素對和受體均有較強(qiáng)的激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。 腎上腺素口服無效，常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液。,地匹福林 Dipivefrin： 穩(wěn)定性增強(qiáng) 透膜吸收改善 作用時間延長 治療開角型青光眼,腎上腺素的前藥化,二）鹽酸麻黃堿 ephedrine hydrochlo

16、ride,(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽,特點(diǎn),屬于混合作用型藥物 苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低，但作用時間比后者大大延長，且具有較強(qiáng)的中樞興奮作用。 a-碳上帶有一個甲基，空間位阻不易被MAO代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時間延長。但a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。 有2個手性中心，4個光學(xué)異構(gòu)體,麻黃堿的絕對構(gòu)型為1R2S，是四個異構(gòu)體中活性最強(qiáng)的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。 偽麻黃堿的絕對構(gòu)型為1S2S，沒有直接激動腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。,冰毒原料，麻黃素管理辦法,

17、混合作用型藥物，對和受體均有激動作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應(yīng)、低血壓等。具有中樞不良反應(yīng)。,用途,擬腎上腺素藥,結(jié)構(gòu)類型、與藥效及穩(wěn)定性的關(guān)系 構(gòu)效關(guān)系 穩(wěn)定性：體內(nèi)（COMT、MAO） 體外（自動氧化、消旋化） 典型藥物：腎上腺素、麻黃堿,第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑 Histamine H1 Receptor Antagonists,組胺酸脫羧酶,Histamine（組胺）,H1受體 支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，管璧 通透性增加，腺體分泌增多導(dǎo)致紅腫，變態(tài)反應(yīng) H2受體 激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活 胃璧細(xì)胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，潰瘍 H3受體 分布在

18、中樞，參與血壓、心率和體溫的控制,Histidine （組氨酸）,組胺H1受體拮抗劑分類,乙二胺類H1受體拮抗劑,具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；Ar常為苯基或2-吡啶基，R及R常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。 抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。,氨基醚類H1受體拮抗劑,第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時就可治療失眠。 對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，其S構(gòu)型體的活性通常高于R構(gòu)型體。 第二代氨基

19、醚類，氯馬司汀，第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。,氨基醚類中非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，對外周H1受體有較高的選擇性，屬于第二代抗組胺藥。,氯馬斯汀 Clemastine,司他斯汀 Setastine,丙胺類H1受體拮抗劑,與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。,烯丙酸基使其具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。 E型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于Z型（順式）體。,阿伐斯汀 Acrivastine,N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。 S-構(gòu)型的活性強(qiáng)，急性毒性小。 臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘

20、膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。,馬來酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,合成,三環(huán)類H1受體拮抗劑,將上述各類分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類。,氯雷他定 loratadine,4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并5,6-環(huán)庚烷1,2-b吡啶-11-亞基）-1-哌啶羧酸乙酯 為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。 與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用

21、的降低。,合成,哌嗪類 H1受體拮抗劑,除具有較強(qiáng)的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點(diǎn)，有的有平喘效果；有的具有抗暈動作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。,鹽酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽 由于西替利嗪易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。,合成,哌啶類H1受體拮抗劑,新型抗組胺藥 優(yōu)點(diǎn)：選擇性外周H1受體拮抗劑，非鎮(zhèn)靜性 缺點(diǎn)：心臟毒性，咪唑斯汀除外,咪唑斯汀Mizolastine,2-1-1-（4-氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑-2-基

22、哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4（3H）-酮,不具中樞鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)于其他第二代H1受體拮抗劑 雙重作用：組胺H1受體拮抗劑；有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放。 不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對體重的影響極弱，特別是當(dāng)劑量增加達(dá)推薦劑量的4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。 主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)450（細(xì)胞色素酶）代謝，且其代謝物無抗組胺活性。,合成,根據(jù)結(jié)構(gòu)，分為六個結(jié)構(gòu)類型 根據(jù)中樞作用，分為經(jīng)典的和非鎮(zhèn)靜性的 以80年代為界限，分為第一代和第二代,研究方向： 改善中樞抑制的副作用 增加受體選擇性,第五節(jié) 局部麻醉藥 Local anesthetics,定義 局部麻醉藥是指當(dāng)局

23、部使用時能夠阻斷神經(jīng)沖動從局部向大腦傳遞的藥物 結(jié)構(gòu)分類 酯類，酰胺類，氨基醚類，氨基酮類，氨基甲酸酯類，脒類等,一、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型,一）酯類局部麻醉藥-局部麻醉藥的發(fā)展,兩個酯基水解,均無局麻作用,愛康寧,甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán) 苯甲酸酯是必要基團(tuán),托哌可卡因 可卡因,莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的,有局麻作用,打開四氫吡咯環(huán)，保留苯甲酸酯結(jié)構(gòu),合成苯甲酸酯類,解決水溶性問題,Procaine Hydrochloride,苯佐卡因,鹽酸普魯卡因,二)酰胺類局部麻醉藥,在前述酯類局麻藥中，一個芳香酸通過酯鍵連結(jié)一個含氮側(cè)鏈。用酰胺鍵來代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。 Lidocaine（利多卡因）的發(fā)現(xiàn)源于人們對生物堿蘆竹堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)研究 。,鹽酸利多卡因,三)氨基醚類局部麻醉藥,普莫卡因 Pramocaine,奎尼卡因 Quinisocaine,四）氨基甲酸酯類局部麻醉藥,地哌冬 Diperodon,卡比佐卡因 Carbizocaine,五）脒類局部麻醉藥,非那卡因 Phenacaine,二