1、簡(jiǎn)潔、務(wù)實(shí)、提質(zhì)、高效,2010-04,2,2,新修訂藥品GMP認(rèn)證情況的通報(bào) 新版GMP認(rèn)證的一些工作要求 藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定 指導(dǎo)原則解析,2010-04,3,3,新修訂藥品GMP認(rèn)證的總體情況,340家(含29家藥用輔料）， 126家；部分或全部通過 ，占全部企業(yè)（311家）總數(shù)的41.2%, 藥品GMP證書195張。,國(guó)家總局共43家，通過 23家，占總數(shù)的53.5%，取得證書40張 省局共301家，通過114家，占總數(shù)的37.9%，證書155張,按無菌藥品8個(gè)主要類別進(jìn)行分析：,非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，新修訂藥品GMP認(rèn)證情況按5個(gè)主要類別進(jìn)行分析：,口服制劑藥品生產(chǎn)企業(yè)，目前已通

2、過50家，取得藥品GMP證書64張,2010-04,11,11,從總認(rèn)證情況看，已通過新修訂藥品GMP認(rèn)證的企業(yè)新建企業(yè)或新建車間、生產(chǎn)線居多，華藥、石藥、神威藥業(yè)、石家莊四藥等大型企業(yè)占主流，,2010-04,12,12,認(rèn)證未過半，產(chǎn)能不降低。 通過率只有41.2%，長(zhǎng)期不生產(chǎn)，實(shí)際通過比例要高于該比例。通過的企業(yè)數(shù)量未過半，但供應(yīng)能力已超過六成，認(rèn)證不通過尚未影響藥品供應(yīng)。,各地市新版GMP認(rèn)證進(jìn)展不均衡 從地域分析， 按照通過率, 前三位：邯鄲、石家莊、邢臺(tái)。衡水、廊坊、保定、張家口、承德、唐山、秦皇島、滄州依次遞減。 按照通過企業(yè)數(shù)：前三位：石家莊、保定、邯鄲。唐山、廊坊、邢臺(tái)、衡水

3、、張家口、承德、滄州、秦皇島依次遞減。,企業(yè)對(duì)新版GMP認(rèn)證理念有待加強(qiáng),從檢查結(jié)果來看，本質(zhì)問題仍集中在質(zhì)量控制與保證體系的有效性方面， 特別是偏差、變更、產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證。,二、關(guān)于新版GMP認(rèn)證的一些工作要求,嚴(yán)格認(rèn)證程序，把好認(rèn)證質(zhì)量關(guān),提高受理質(zhì)量 提高檢查方案質(zhì)量 提高檢查檢查質(zhì)量 提高辦公會(huì)質(zhì)量 提高整改質(zhì)量,提高認(rèn)證受理工作的質(zhì)量,第一時(shí)間受理， 一是加強(qiáng) 業(yè)務(wù)培訓(xùn) ，要求企業(yè)固定1名申報(bào)資料人員（質(zhì)量管理人員） 二是各市嚴(yán)報(bào)初審關(guān)， -申報(bào)資料完整性 -日常監(jiān)管等信息 近三年來日常監(jiān)督管理情況：監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題及整改是否到位；有無涉案被處罰情況；抽驗(yàn)不合

4、格情況；該企業(yè)目前整體運(yùn)轉(zhuǎn)現(xiàn)狀。,凡由原藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)（批發(fā)）開辦中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)GMP認(rèn)證的， 受理前，由企業(yè)所在地設(shè)區(qū)市局出具企業(yè)關(guān)鍵人員（法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量授權(quán)人）是否有藥品管理法第76、83條情形的書面證明文件（加蓋公章）。,三是將日常監(jiān)管初審意見納入受理環(huán)節(jié)中。指導(dǎo)中心有重點(diǎn)的制定現(xiàn)場(chǎng)檢查方案。,進(jìn)一步提高認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查方案的質(zhì)量,一是根據(jù)新版GMP要求和企業(yè)日常生產(chǎn)質(zhì)量管理狀態(tài)，質(zhì)量安全、誠(chéng)信等級(jí)分類。 二是結(jié)合日常監(jiān)管初審意見，提出針對(duì)性重點(diǎn)檢查要求，指導(dǎo)中心有重點(diǎn)的制定現(xiàn)場(chǎng)檢查方案。 三是省藥品審評(píng)認(rèn)證中心，制定有針對(duì)性的，有側(cè)重點(diǎn)的個(gè)性化

5、現(xiàn)場(chǎng)檢查方案，動(dòng)態(tài)、靜態(tài)、常態(tài)三者有機(jī)結(jié)合； 四是根據(jù)企業(yè)類型和劑型、品種特點(diǎn)，選派專業(yè)性強(qiáng)的檢查員,加大整改落實(shí)力度,一是企業(yè)整改資料和市局整改意見-共享空參會(huì)人員提前研究，發(fā)表意見，提高會(huì)議質(zhì)量。 二是要求各市局嚴(yán)格把關(guān)，落實(shí)整改，報(bào)告不得照搬。,三是企業(yè)整改報(bào)告內(nèi)容要求： （1）缺陷項(xiàng)現(xiàn)場(chǎng)情況詳細(xì)描述； （2）原因分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估； （3）整改與預(yù)防措施。,啟用告誡信,目的：提效，檢查組如實(shí)反映企業(yè)檢查情況 條件：整改期長(zhǎng)（原則上超過一個(gè)月），需要生產(chǎn)過程中確認(rèn)的，有效整改計(jì)劃，對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可控的； 先行通過認(rèn)證，發(fā)告誡信給市局和企業(yè)。由市局監(jiān)督落實(shí)整改達(dá)標(biāo)后方可生產(chǎn)。 如：廠房設(shè)施改造

6、或驗(yàn)證,提高藥品GMP認(rèn)證辦公會(huì)效率,制定GMP認(rèn)證辦公會(huì)工作程序，明確工作流程和參加人員， 確定每月10日和25日左右召開兩次辦公會(huì)，中心的現(xiàn)場(chǎng)檢查意見和企業(yè)缺陷項(xiàng)目整改資料及意見于每月5日和20日前上報(bào)。 綜合認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)情況、整改情況進(jìn)行高標(biāo)準(zhǔn)、全方位的評(píng)定。,視頻資料的要求,企業(yè)基本情況視頻：不超過3分鐘。內(nèi)容包括：企業(yè)基本情況、廠房設(shè)施、主要設(shè)備儀器情況、產(chǎn)品工藝特點(diǎn)等-檢查組。 企業(yè)整改情況視頻：時(shí)間不超過5分鐘，主要內(nèi)容包括：整改的硬件設(shè)施、整改關(guān)鍵點(diǎn)以及整改前后的對(duì)比視頻。缺陷項(xiàng)條款字幕、不加附音樂。-市局,提高GMP認(rèn)證后的跟蹤檢查質(zhì)量,通過跟蹤檢查、GMP回頭看等工作，加大對(duì)新

7、版認(rèn)證一年后企業(yè)的檢查力度。 防止質(zhì)量管理松懈，滑坡或質(zhì)量問題事件。 2013年抽查10家，在開展新版式GMP認(rèn)證回頭看檢查中，發(fā)現(xiàn)在偏差管理、變更管理、年度質(zhì)量回顧，CAPA等方面，理念上、執(zhí)行力上還是存在差距。,加強(qiáng)對(duì)檢查員的管理和考核。,出臺(tái)考核管理辦法 一是對(duì)現(xiàn)有檢查員重新資格確認(rèn)、培訓(xùn)考核和 予以聘用，發(fā)給河北省藥品GMP檢查員證。 條件：遵紀(jì)守法、廉潔公正、工作能力強(qiáng)、業(yè)務(wù)水平高、有責(zé)任心和大局意識(shí),二是選拔和培養(yǎng)新的檢查員， 條件：大學(xué)本科，藥學(xué)相關(guān)專業(yè)。著重培養(yǎng)基層人員，日常監(jiān)管第一線人員，如生產(chǎn)企業(yè)集中的縣局安國(guó)、三河、藁城等。 三是設(shè)立分類檢查員庫，按照檢查能力分為組長(zhǎng)庫、

8、骨干檢查員庫、一般檢查員庫，資格檢查員庫，為實(shí)行機(jī)選選派檢查組做好基礎(chǔ)，,四是加強(qiáng)考評(píng) 每季度對(duì)檢查員現(xiàn)場(chǎng)檢查能力和出勤情況、廉政情況進(jìn)行考核評(píng)估， 省局升級(jí)并通報(bào)表揚(yáng)，降級(jí)并通報(bào)批評(píng)。 年底評(píng)出十名最佳檢查員,五是建立六個(gè)藥品GMP認(rèn)證檢查員示范基地 實(shí)習(xí)時(shí)間原則上為一周， 企業(yè)-實(shí)習(xí)檢查員進(jìn)行考核及評(píng)價(jià)。 1無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)（中藥類、化藥類） 2口服制劑生產(chǎn)企業(yè)（中藥類、化藥類） 3原料藥生產(chǎn)企業(yè)（無菌、非無菌）- 4、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)；,提高認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查質(zhì)量,一是檢查組必須嚴(yán)格遵守認(rèn)證檢查紀(jì)律， 嚴(yán)格按照程序、標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。不能走過場(chǎng)。 按照檢查方案進(jìn)行。檢查時(shí)間不得隨意縮短或延長(zhǎng)，

9、現(xiàn)場(chǎng)的問題，及時(shí)與中心、安監(jiān)處聯(lián)系解決。,二是開展認(rèn)證檢查工作。嚴(yán)禁降低標(biāo)準(zhǔn)，放寬要求， 現(xiàn)場(chǎng)檢查不低于條缺陷。 2014年以來GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷項(xiàng)條款不足10條進(jìn)行了匯總排名：最低條一個(gè)組，條三個(gè)組，條個(gè)組。,三是領(lǐng)會(huì)藥品GMP的實(shí)質(zhì)和內(nèi)涵，避免機(jī)械搬用條款，注重系統(tǒng)性問題。對(duì)企業(yè)的檢查 注重偏差、變更、產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等、注重系統(tǒng)性問題。 關(guān)注藥品GMP（合規(guī)性）；通過細(xì)節(jié)，關(guān)注的整個(gè)的企業(yè)理念、企業(yè)的管理意識(shí)、制度的執(zhí)行落實(shí)。,四是組長(zhǎng)負(fù)責(zé)制： 客觀全面原則 全局的觀念 檢查基于風(fēng)險(xiǎn)/系統(tǒng),五是檢查報(bào)告內(nèi)容全 缺陷項(xiàng)目?jī)?nèi)容詳細(xì)， 準(zhǔn)確的匯總檢查中的發(fā)現(xiàn)， 企業(yè)知道怎么改進(jìn)？

10、,省內(nèi)一些要求：,中藥飲片認(rèn)證,現(xiàn)場(chǎng)檢查：每個(gè)炮制項(xiàng)有必須動(dòng)態(tài)生產(chǎn)，至少有三個(gè)品種的驗(yàn)證。 直接口服中藥飲片，至少有三個(gè)品種的驗(yàn)證，其它品種生產(chǎn)前進(jìn)行驗(yàn)證并由當(dāng)?shù)厥芯趾藢?shí)，下發(fā)告誡信告知企業(yè)和當(dāng)?shù)厥芯帧?中藥飲片除涉及液質(zhì)聯(lián)動(dòng)儀（千里光、川楝子、苦楝皮）、檢測(cè)（烏梢蛇、蘄蛇）項(xiàng)目外，均不可委托檢驗(yàn)。,直接口服飲片,藥品GMP證書中不再標(biāo)識(shí)具體品種，加附品種表；凡發(fā)證后需新增品種的，設(shè)區(qū)市局藥品生產(chǎn)監(jiān)管部門負(fù)責(zé)備案； 版藥典中收錄的十個(gè)品種：人參、平貝、延胡索、花蕊石、雷丸、血蝎、紫河車、豬膽粉、鹿茸粉、三七粉。,現(xiàn)場(chǎng)檢查動(dòng)態(tài)要求,制劑每個(gè)劑型、原料藥每個(gè)品種必須現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)；自上次認(rèn)證五年未生產(chǎn)的

11、劑型，必須一個(gè)品種三批驗(yàn)證，現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)。 如該品種未生產(chǎn)時(shí)間少于5年，且在驗(yàn)證周期內(nèi)的，需提供近一年的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。,原料藥認(rèn)證應(yīng)按品種進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢查，現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工序應(yīng)能動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。企業(yè)申報(bào)多品種原料藥共線生產(chǎn)時(shí)，保障5天現(xiàn)場(chǎng)檢查期間影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工序能動(dòng)態(tài)生產(chǎn)，不能保障的，應(yīng)分次申請(qǐng)認(rèn)證。,中止檢查,按照 河北省藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法實(shí)施細(xì)則中第二十一條： “現(xiàn)場(chǎng)檢查如發(fā)現(xiàn)涉嫌違規(guī)， 及時(shí)移交市局， 上報(bào)省局，在檢查報(bào)告中詳細(xì)記錄， 省局根據(jù)情況決定是否中止現(xiàn)場(chǎng)檢查活動(dòng)。 中止現(xiàn)場(chǎng)檢查的，省局根據(jù)市局調(diào)查處理結(jié)果，決定是否恢復(fù)認(rèn)證檢查。”,應(yīng)備案而未備案,在現(xiàn)場(chǎng)認(rèn)證檢查

12、中發(fā)現(xiàn)認(rèn)證企業(yè)依法應(yīng)備案而未備案的（違反藥品生產(chǎn)監(jiān)管管理辦法第46、47條），經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查認(rèn)為符合要求的，按照程序予以辦理，同時(shí)將該情況移交當(dāng)?shù)厥芯?，各市局依?jù)藥品生產(chǎn)監(jiān)管管理辦法第56條之規(guī)定依法予以處理。,老廠新建,關(guān)于藥品GMP認(rèn)證檢查有關(guān)事宜的通知（食藥監(jiān)藥化監(jiān)2013224號(hào)） 合理解決改造過程中新舊車間的生產(chǎn)銜接問題 受理-認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查-符合要求的，待藥品品種注冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)地址變更后-發(fā)給藥品GMP證書,委托檢驗(yàn),按照關(guān)于藥品GMP認(rèn)證過程中有關(guān)具體事宜的通知（國(guó)食藥監(jiān)安2004108號(hào)）,藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)放行出廠的制劑產(chǎn)品必須按藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的規(guī)定完成全部檢驗(yàn)項(xiàng)目。 除動(dòng)物試驗(yàn)暫可委

13、托檢驗(yàn)外，其余各檢驗(yàn)項(xiàng)目不得委托其他單位進(jìn)行。 菌、疫苗制品的動(dòng)物試驗(yàn)不得委托檢驗(yàn)。,藥品生產(chǎn)企業(yè)在對(duì)進(jìn)廠原輔料、包裝材料的檢驗(yàn)中，如遇使用頻次較少的大型檢驗(yàn)儀器設(shè)備（如核磁、紅外等)，相應(yīng)的檢驗(yàn)項(xiàng)目可以向具有資質(zhì)的單位進(jìn)行委托檢驗(yàn)。,二是確認(rèn)備案，藥檢所例外；確認(rèn)每批檢驗(yàn)查物料 受托方資質(zhì)-藥品生產(chǎn)企業(yè)（許可證、GMP證書）；-第三方實(shí)驗(yàn)室（國(guó)家權(quán)威部門發(fā)放實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可證書-CNAS證書和CQC證書和計(jì)量認(rèn)證合格證書）。 是否具備委托檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢驗(yàn)儀器。,是否有書面委托檢驗(yàn)合同； 企業(yè)如委托省或市級(jí)食品藥品檢驗(yàn)所因特殊情況無法提供委托檢驗(yàn)合同的，可依據(jù)法定的檢驗(yàn)報(bào)告書予以備案。,企業(yè)申請(qǐng)199

14、8版延期認(rèn)證的，允許其延期至2015年12月31日。,共線：,激素類與普通類藥品生產(chǎn)，原則上不允許共線； 抗腫瘤與普通類藥品生產(chǎn)，原則上不允許共線； 舒巴坦鈉原料藥共線:與青霉素類或頭孢類配伍.,三、藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則解析,旨在規(guī)范藥品檢查行為，指導(dǎo)藥品檢查員對(duì)發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行科學(xué)評(píng)定。,產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類,高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品 1治療窗窄的藥品； 2高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險(xiǎn)的藥品，如青霉素類、細(xì)胞毒性、性激素類藥品）； 3無菌藥品； 4生物制品（含血液制品）； 5生產(chǎn)工藝較難控制的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，如：脂質(zhì)

15、體、微球、某些長(zhǎng)效或緩釋、控釋產(chǎn)品等）。,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)遵循以下原則：,（一）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)-文件 （二）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)類別有關(guān)-注射劑與原料藥 （三）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與企業(yè)的整改情況有關(guān) 當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷再次發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可根據(jù)具體情況上升一級(jí)。如-多次整改-驗(yàn)證,對(duì)比,嚴(yán)重缺陷(舉例),一、廠房 （一）空氣凈化系統(tǒng)生產(chǎn)需要時(shí)不運(yùn)行. （二）空氣凈化系統(tǒng)存在不足導(dǎo)致產(chǎn)生大范圍交叉污染，未及時(shí)采取有效的糾正預(yù)防措施，仍繼續(xù)生產(chǎn)。 （三）高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物

16、制備而成的藥品），未采用專用和獨(dú)立的廠房。 （四）潔凈區(qū)內(nèi)蟲害嚴(yán)重。,二、設(shè)備,（一）用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明其不能正常運(yùn)行。 （二）純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)不能正常運(yùn)行，難以保證穩(wěn)定提供質(zhì)量合格的工藝用水并造成藥品質(zhì)量受到影響。 （三）有證據(jù)表明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物（如潤(rùn)滑油、機(jī)油、鐵銹和顆粒）嚴(yán)重污染，且未采取措施。 （四）非專用設(shè)備用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)有效驗(yàn)證。-配液罐 專用生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證。-,三、生產(chǎn)管理,（一）無書面的工藝規(guī)程或工藝規(guī)程與注冊(cè)要求不一致。 （二）生產(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有重大偏差或重

17、大計(jì)算錯(cuò)誤，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格并投放到市場(chǎng)。 （三）偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令、記錄，或不如實(shí)進(jìn)行記錄。-中藥飲片生產(chǎn)企業(yè),四、質(zhì)量管理,（一）沒有建立有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)，質(zhì)量管理部門不是明確的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，缺乏真正的質(zhì)量決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。 （二）產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門放行批準(zhǔn)即可銷售。 （三）原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)，產(chǎn)品已放行。,偽造/篡改或不如實(shí)記錄,五、原輔料檢驗(yàn) 偽造/篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果。 六、成品檢驗(yàn) （一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整。-標(biāo)準(zhǔn)未及時(shí)更新 （二）批準(zhǔn)放行銷售前，未按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的全項(xiàng)檢驗(yàn)。-中藥飲片 （三

18、）偽造/篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果偽造檢驗(yàn)報(bào)告。 七、記錄 偽造/篡改記錄或不如實(shí)進(jìn)行記錄。,八、無菌產(chǎn)品 （一）產(chǎn)品滅菌程序未經(jīng)驗(yàn)證。 （二）未做培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)或未模擬全部無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)以證明無菌灌裝操作的有效性。 （三）培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)失敗后仍繼續(xù)進(jìn)行無菌灌裝生產(chǎn)。 （四）未對(duì)首次無菌檢查不合格進(jìn)行徹底調(diào)查，就根據(jù)復(fù)試結(jié)果批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。,主要缺陷；主要集中在人員、生產(chǎn)管理（15）、質(zhì)量控制（12）、無菌產(chǎn)品（20）。,主要缺陷(舉例),一、人員 （一）聘用或委托無足夠資質(zhì)的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責(zé)。 生產(chǎn)負(fù)責(zé)人(三年/一年)/質(zhì)量負(fù)責(zé)人(五年/一年)/QP(五年/Q

19、C) （二）質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足，導(dǎo)致偏差或檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)多次發(fā)生。(QA1人) （三）與生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足，導(dǎo)致多次發(fā)生相關(guān)的GMP偏差。(B級(jí)更衣室,連續(xù)微生物超標(biāo)),廠房,（一）存在可能導(dǎo)致局部或偶發(fā)交叉污染的空氣凈化系統(tǒng)故障。 （二）高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品未對(duì)空氣凈化系統(tǒng)的過濾器更換、壓差監(jiān)控進(jìn)行維護(hù)/定期確認(rèn)。 如初中效三月或二倍壓差清潔更換, （三）高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的輔助系統(tǒng)（如：純蒸汽、壓縮空氣、氮?dú)狻⒉秹m等）未經(jīng)確認(rèn)符合要求。如潔凈度監(jiān)測(cè),（四）有證據(jù)表明潔凈區(qū)內(nèi)未密封的孔洞表面存在污染（長(zhǎng)霉、霉斑、來自以往生產(chǎn)的粉塵等）。 （五）原輔料取樣沒有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取

20、樣中的污染或交叉污染。 （六）無微生物環(huán)境監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈區(qū)未設(shè)糾偏限度。,設(shè)備,（一）設(shè)備未在規(guī)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。 （二）用于關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求 （三）在線清潔（CIP）設(shè)備及在線滅菌（SIP）設(shè)備確認(rèn)內(nèi)容不完整，不能證明其運(yùn)行有效性。 （四）與無菌產(chǎn)品接觸的設(shè)備或管道墊圈不密封。 （五）關(guān)鍵設(shè)備無使用記錄。-工作日志 （六）專用生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證。,生產(chǎn)管理,（一）關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究報(bào)告內(nèi)容不完整（缺少評(píng)估/批準(zhǔn)）。 （二）無清場(chǎng)操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗(yàn)證。 （三）工藝規(guī)程上的主要變更

21、未經(jīng)批準(zhǔn)無書面記錄。 （四）生產(chǎn)中的偏差無書面記錄，或未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。 （五）未對(duì)生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)行調(diào)查。,（六）未定期檢查測(cè)量器具無檢查記錄。 （七）不同的中間物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，易造成混淆。 （八）不合格的物料和產(chǎn)品標(biāo)識(shí)、貯存不當(dāng)，可能引起混淆 （九）非自動(dòng)化管理倉儲(chǔ)系統(tǒng)，物料接收后，到質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未能存放于待檢區(qū)。 （十）未經(jīng)質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。,（十一）生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備審核，或生產(chǎn)批量未在驗(yàn)證的范圍之內(nèi)變更。 （十二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的內(nèi)容不

22、準(zhǔn)確不完整，易對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。 （十三）無包裝操作的書面規(guī)程。 （十四）包裝過程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)調(diào)查。 （十五）打印批號(hào)、未打印批號(hào)的印刷包裝材料（包括儲(chǔ)存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴(yán)。,質(zhì)量控制,(一)設(shè)施、人員和檢驗(yàn)儀器與生產(chǎn)規(guī)模不匹配。 例如：質(zhì)檢實(shí)驗(yàn)室無紅外光譜儀，原料藥的紅外鑒別委托某制藥有限公司檢驗(yàn)，但實(shí)驗(yàn)室中無人能對(duì)紅外圖譜進(jìn)行解釋，不能判別實(shí)際檢測(cè)的圖譜與標(biāo)準(zhǔn)圖譜是否一致； （二）質(zhì)量控制人員無權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。 （三）無物料取樣、檢查和檢驗(yàn)的SOP或相關(guān)SOP未經(jīng)批準(zhǔn)。 （四）質(zhì)量管理部門未能正確核對(duì)生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。 （五）偏差或超出趨勢(shì)的情況未按照SOP正常調(diào)查并做書面記錄。 （六）原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)，但產(chǎn)品尚未放行。,七）未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即進(jìn)行重新加工返工操作 （八）可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的操作（如運(yùn)輸、貯存等）的SOP未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)未予以執(zhí)行。 （九）有變更管理行為，但未建立變更控制程序。 （十）檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與現(xiàn)場(chǎng)控制包括確認(rèn)、操作、校驗(yàn)、環(huán)境和設(shè)備維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）、各種溶液以及記錄保存無法確保檢驗(yàn)結(jié)果和所作結(jié)論準(zhǔn)確、精密和可靠