1、1,脂肪酸降解代謝 脂肪的消化、動員和轉(zhuǎn)運(yùn) 脂肪酸氧化 酮體代謝,LW-1,Orca,Ruby-throated hummingbird,Golden plover,Camels,2,17-1,膽汁鹽乳化食 脂成混合微團(tuán),小腸脂肪酶 分解甘油三酯,FA等降解產(chǎn)物被小腸 黏膜吸收并重新轉(zhuǎn)化 成甘油三酯,甘油三酯與膽固醇和 載脂蛋白結(jié)合成乳糜微粒,乳糜微粒經(jīng)由淋巴和 血液轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊組織,被載脂蛋白C-II激活 的脂蛋白脂肪酶釋放 出FA和甘油,FA進(jìn)入細(xì)胞,FA被氧化用作燃料或 重新被酯化用于貯存, 食脂在小腸吸收,1. 脂肪的消化、 動員和轉(zhuǎn)運(yùn),(cf. p401),3,17-2,載脂蛋白,磷脂

2、,甘油三酯和膽固醇酯,膽固醇,可激活位于毛細(xì)血管壁上的脂蛋白脂肪酶,- 表面為一層磷脂， 頭部與水接觸 - 甘油三酯螯合在 內(nèi)部，占總質(zhì)量的 80%以上 - 凸出的載脂蛋白 (B-48, C-III和C-II) 均為乳糜微粒組分 的吸收和代謝信號,乳糜微粒 chylomicron (直徑100500 nm),自學(xué),(cf. Fig. 15-2),4,17-3, 激素觸發(fā)儲脂動員,= 低血糖通過腎上腺素和胰高血糖素 對脂肪細(xì)胞腺苷酰環(huán)化酶的級聯(lián)放 大作用而促進(jìn)儲存甘油三酯的降解,- 激素經(jīng)由GS蛋白 激活環(huán)化酶生成cAMP,- 被cAMP激活的 蛋白激酶A將激素敏感 脂酶和脂滴相關(guān)蛋白磷 酸化，

3、使脂酶接近脂滴 以水解其甘油三酯,- 游離FA經(jīng)由血清 白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至肌細(xì)胞,- FA氧化并釋出ATP 供肌肉收縮等耗能代謝,自學(xué),(cf. Fig. 15-3),5,17-4, 甘油可進(jìn)入糖酵解 (肝、腎),L-甘油-3-P,二羥丙酮-P,D-G3P,lower activity in myocyte,6,17-5, (長鏈) FA活化后才能進(jìn)入線粒體,- 活化態(tài)為酯酰-CoA - 酯酰-CoA合成酶 - 消耗兩個高能磷酸鍵(1 ATP),羧酸酯離子取代ATP的 & 磷酰基 (= 腺苷?；?,CoA-SH對酶結(jié)合的混合酸酐親核攻擊，取代AMP形成(硫)酯酰-CoA,總反應(yīng)高度放能而不可逆,保留

4、有ATP的部分能量,(cf. p406),7,17-6, 酯酰-CoA進(jìn)入線粒體(肉堿穿梭),- 在外膜的肉堿酯酰基轉(zhuǎn)移酶作用下， 酯?；晦D(zhuǎn)移給肉堿-OH (1st轉(zhuǎn)酯基) - 酯酰-肉堿酯經(jīng)由跨內(nèi)膜的酯酰-肉堿/肉堿 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白易化擴(kuò)散進(jìn)入基質(zhì) - 在內(nèi)膜內(nèi)表面的肉堿酯?；D(zhuǎn)移酶作用下， 酯?；晦D(zhuǎn)移給線粒體CoA (2nd轉(zhuǎn)酯基),CoA I S I C=O I R,轉(zhuǎn)酯基,(cf. Fig. 15-4),= -氧化限速酶,8,17-7,可以分為三個階段 - 長鏈FA經(jīng)由重復(fù)的4步反應(yīng) 氧化成乙酰-CoA (= -氧化) 以軟脂酸(16C)為例，經(jīng)7輪 -氧化后可得8個乙酰-CoA - 乙

5、?；?jīng)由檸檬酸循環(huán)氧化 生成CO2 - 階段1 & 2釋出的e經(jīng)由線粒 體呼吸鏈傳遞給O2，同時提 供能量以氧化磷酸化方式合 成ATP,2. 脂肪酸氧化,9,苯乙酸,苯甲酸,G24.5,生物化學(xué)經(jīng)典實(shí)驗(yàn) 苯環(huán)化合物示蹤法 (Franz Knoop, 1905),以苯環(huán)標(biāo)記FA末端-甲基，飼喂動物后分析其尿液中的代謝產(chǎn)物并發(fā)現(xiàn)： - 偶數(shù)碳FA總是得到 苯乙酸/苯乙尿酸 - 奇數(shù)碳FA則總是得到 苯甲酸/馬尿酸 結(jié)論：體內(nèi)的FA氧化分解是 由羧基末端的C開始、每次均斷裂2C單位方式進(jìn)行的,1875-1946, -氧化方式,自學(xué),18C,17C,(cf. Tab. 15-2),10,17-8a,

6、飽和脂肪酸的-氧化,酯酰-CoA在其脫氫酶作用下氧化成 反式-2-烯酯酰-CoA (= CC之間 脫氫生成反式雙鍵) - 三種同工酶分別專一作用于短、 中及長鏈酯酰-CoA 在烯酯酰-CoA水合酶作用下，反式- 2-烯酯酰-CoA水合形成3-羥酯酰- CoA (L- -羥酯酰-CoA) 在羥酯酰-CoA脫氫酶作用下，3-羥 酯酰-CoA轉(zhuǎn)化成3-酮酯酰-CoA ( -酮酯酰-CoA) 在酯酰-CoA乙?；D(zhuǎn)移酶/硫解酶 作用下，另一CoA與C羰基連接， 將3-酮酯酰-CoA硫解斷裂成 乙酰-CoA和縮短了2C單位的 酯酰-CoA，后者隨即進(jìn)入 下一輪反應(yīng),機(jī)制琥珀酸脫氫酶,機(jī)制延胡索酸酶,機(jī)制

7、蘋果酸脫氫酶,肉豆蔻酰-CoA,脫氫,(反式)水合,再脫氫,硫解,兩側(cè)羰基的存在使CC不穩(wěn)定：C羰基更容易被親核攻擊,(cf. Fig. 15-5),11,17-8b,C16 (軟脂酸),Acetyl -CoA,8 acetyl-CoAs,- FA經(jīng)過一輪-氧化后可得： 乙酰-CoA (2C unit) 2 pairs of e 4 H+ 軟酯酰-CoA + CoA + FAD + NAD+ + H2O 肉豆蔻酰-CoA + 乙酰-CoA + FADH2 + NADH + H+ - 肉豆蔻酰-CoA隨即進(jìn)入下一輪反應(yīng)，重復(fù)七輪 后最終將軟酯酰-CoA氧化成八個乙酰-CoA - 總反應(yīng)： 軟酯酰

8、-CoA + 7 CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O 8 乙酰-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+, -氧化的重復(fù)進(jìn)行,12,t17-1, 軟酯酰-CoA徹底氧化產(chǎn)能結(jié)算,* 以1.5 ATP/FADH2和2.5 ATP/NADH計算所得, 檸檬酸循環(huán)中底物水平磷酸化得到的GTP,凈得106 ATP ( 2 ATP/酯?；罨? 6.6 ATP/C (vs. 55.3 ATP/C for Glc),-氧化,檸檬酸循環(huán) + 氧化磷酸化,13,17-9, 不飽和脂肪酸的氧化,單不飽和脂肪酸的氧化如油酸(18:19) - 前三輪-氧化后形成12C的順式-

9、 3-烯酯酰-CoA，其C3=C4雙鍵 妨礙在C2-C3間形成新的雙鍵 - 需要烯酰-CoA異構(gòu)酶使該雙鍵 由順式-3轉(zhuǎn)化為反式-2后才能 繼續(xù)后五輪-氧化 - 這一雙鍵順-反式轉(zhuǎn)化繞過了1st步 由酯酰-CoA脫氫酶產(chǎn)生FADH2的 反應(yīng)，因而要比同C數(shù)飽和脂肪酸 少生成1.5 ATP,(= 處理不能被烯酯酰-CoA 水合酶作用的順式雙鍵),十二烯酰-CoA,轉(zhuǎn)化成 反式底物,14,17-10,多不飽和脂肪酸的氧化如亞油酸(18:29,12)還需要有2,4-二烯酰-CoA還原酶的參與 (cf. Fig. 15-6),前三輪反應(yīng)后得到的cis-3,cis-6-十二烯酰-CoA不能用作-氧化酶系

10、的底物：其雙鍵不僅為順式，而且位置也不同，但通過烯酰-CoA異構(gòu)酶和2,4-二烯酰-CoA還原酶的聯(lián)合作用仍可使該中間物重新進(jìn)入正常的-氧化途徑, C2和C5位加H,自學(xué),15,17-11, 奇數(shù)碳脂肪酸的氧化 (反芻類的細(xì)菌作用等),前幾輪反應(yīng)與偶數(shù)碳FA的相同，但最后一輪會將剩余的5C戊酰-CoA裂解出3C的丙酰-CoA，后者要再通過另外三種酶作用才能轉(zhuǎn)化為琥珀酰-CoA： - 丙酰-CoA在其羧化酶作用下生成 D-甲基丙二酰-CoA - D-甲基丙二酰-CoA在其差向異構(gòu)酶 作用下轉(zhuǎn)化成L型差向異構(gòu)物 - L-甲基丙二酰-CoA再由其變位酶 作用生成琥珀酰-CoA，使相鄰C上 的兩個取代

11、基團(tuán)相互換位,L-甲基丙二酰-CoA,琥珀酰-CoA,丙酰-CoA,D-甲基丙二酰-CoA,自學(xué),(cf. Fig. 15-7),16, 輔酶B12作用機(jī)制 (cf. Fig. 15-9) (= C2位的-CO-S-CoA基團(tuán)與C3位的H互換),甲基丙二酰-CoA,琥珀酰-CoA,b17-2,甲基丙二酰-CoA 變位酶,該被移位的H不會與溶劑H2O中的相混,自學(xué),17,17-12, 脂肪酸降解的調(diào)控,= 反向協(xié)調(diào)肉堿酯?；?轉(zhuǎn)移酶和乙酰-CoA 羧化酶 (ACC)活性,丙二酸單酰-CoA是FA合成的1st個中間物,自學(xué),18,17-13, 過氧化物體和乙醛酸 循環(huán)體也可進(jìn)行-氧化,- 植物的-

12、氧化主要發(fā)生在 過氧化物體,與線粒體-氧化的 主要差別為： - 1st步脫氫反應(yīng)的e直接 傳遞給O2生成H2O2 - 2nd步脫氫生成的 NADH 不能在過氧化物體/乙醛 酸循環(huán)體中被再氧化， 需經(jīng)由胞液進(jìn)入線粒體 - 氧化生成的乙酰-CoA亦 進(jìn)入胞液用作合成前體 (eg. 種子萌發(fā)時),自學(xué),19,17-14, 三酯酰甘油在萌發(fā)種子 中被轉(zhuǎn)化為Glc而用作 各種生物合成前體,自學(xué),20,17-16,脂肪酸的-氧化 (少量，非產(chǎn)能性),- -氧化酶系僅分布在肝、腎 細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，優(yōu)先底物多 為1214C的中鏈FA,- 由FA的C開始經(jīng)由三步連 續(xù)氧化及脫氫生成二羧酸 中間物，后者任一端與Co

13、A 縮合后轉(zhuǎn)入線粒體繼續(xù)-氧 化而生成相應(yīng)的二羧酸 (precursors for other biomolecules),月桂酸,己二酸,自學(xué),21,17-17, 植烷酸的-氧化,= 消除分支FA的C-CH3 以繼續(xù)-氧化,- 酶系存在于過氧化物體,C羥化,降植烷酸,降植烷醛,三甲基十三烷醇,丙酰-CoA,植烷酰-CoA,-羥-植烷酰-CoA,脫羧成少1C的醛,醛再氧化成 C無-CH3的羧酸,自學(xué),22,LW-2,來自-氧化的乙酰-CoA超過檸檬酸循環(huán)所 需量時，即可經(jīng)由生酮作用轉(zhuǎn)化成酮體： 丙酮、乙酰乙酸和-羥丁酸 - 乙酰-CoA進(jìn)入檸檬酸循環(huán)的流量要取決于 草酰乙酸的可利用量 - 草酰

14、乙酸來自于酵解產(chǎn)物丙酮酸的羧化，即 依賴于酵解的進(jìn)行和碳水化合物的供應(yīng) - 當(dāng)機(jī)體 攝入高脂肪、低碳水化合物 或不能利用血糖(如糖尿病) 或碳水化合物攝入量長期偏低 則乙酰-CoA 草酰乙酸,在肝細(xì)胞線粒體基質(zhì)轉(zhuǎn)化成酮體,ketone bodies,3. 酮體代謝,23,17-18, 肝細(xì)胞內(nèi)的酮體生成,- 2個乙酰-CoA縮合成乙酰乙酰-CoA) (= -氧化中硫解酶的逆反應(yīng)) - 乙酰乙酰-CoA再與1個乙酰-CoA在 HMG-CoA合酶作用下生成HMG-CoA (-羥-甲戊二酸單酰-CoA) - HMG-CoA隨即在其裂合酶作用下斷裂 成乙酰乙酸和乙酰-CoA - 乙酰乙酸可被脫氫酶還原

15、為-羥丁酸， 亦可經(jīng)由其脫羧酶或緩慢自發(fā)脫羧成 丙酮(血液中，具有揮發(fā)性甜味) - 乙酰乙酸和-羥丁酸可經(jīng)由血液循環(huán) 至肝外組織用作燃料 - 雖然有3分子乙酰-CoA參與，但生成 的酮體僅由1st和3rd個乙酰-CoA構(gòu)成,膽固醇 合成起點(diǎn),24,17-19,- -羥丁酸在其脫氫酶作用 下被氧化成乙酰乙酸 - 乙酰乙酸與琥珀酰-CoA 反應(yīng)生成乙酰乙酰-CoA (-酮酰-CoA轉(zhuǎn)移酶) - 乙酰乙酰-CoA再被 硫解酶裂解成2個乙酰- CoA進(jìn)入檸檬酸循環(huán) - 心肌和腎皮質(zhì)等組織利用 -羥丁酸和乙酰乙酸為 能源要比Glc更為優(yōu)先 - 在饑餓和糖尿病時， 腦組織也可轉(zhuǎn)變?yōu)閮?yōu)先 利用乙酰乙酸(3/4), 酮體在肝外組織用作燃料,25,LW-3,小結(jié)：脂肪酸降解, -氧化為四步連續(xù)反應(yīng)，即經(jīng)由脫氫、水合、