1、第五章酰基化反應(yīng),定義：在有機(jī)化合物分子中的碳、氮、氧、硫等原子上引入脂肪族或芳香族酰基的反應(yīng)稱為?；磻?yīng)，簡(jiǎn)稱為?；?。 ?；侵笍暮醯臒o機(jī)酸、有機(jī)按酸或磺酸分子中除去羥基后所剩余的基團(tuán)。 （RCO）,氮?；瘜Ⅴ；说由虾铣甚０坊衔锏姆磻?yīng)稱為氮?；?碳酰化將?；胩荚由虾铣煞纪蚍既┑姆磻?yīng)稱為碳酰化。 酰化反應(yīng)可用下述通式表示 式中的RCOZ為?；瘎?，其中的Z代表-X、-OCOR、-OH、-OR、-NHR 等。GH為被酰化物，其中的G代表ARNH-、RNH-、RO-、Ar等。,酰基化反應(yīng)介紹,研究意義：,（1） 在羥基或氨基等官能團(tuán)上引入?；罂筛淖?cè)衔镄再|(zhì)和功能。如染料的

2、染色性能和牢度指標(biāo)有所改變，藥物分子中引入?；筛淖兯幮裕?（2）可用來保護(hù)氨基，反應(yīng)完成后再將酰基水解去掉。,如：在苯胺上引入硝基時(shí)，我們一般用苯胺與混酸發(fā)生親電取代反應(yīng)即可。但苯胺非常易被氧化，甚至空氣中的氧氣就能將無色透明的苯胺液體在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)氧化成黑色的苯醌染料，混酸更是一種強(qiáng)氧化劑，所以必須先將氨基保護(hù)起來才能用混酸硝化。,若不保護(hù)氨基，則：,黑色染料苯醌,?；磻?yīng)介紹,2. 定義：,酰基化反應(yīng)指的是有機(jī)化合物分子中與碳原子、氮原子、氧原子或硫原子相連的氫被?；〈姆磻?yīng)。,3. 分類：,5.1 N?；磻?yīng),一、N?；幕驹?N?；?是將胺類化合物與酰化劑反應(yīng)，在氨基的氮原

3、子上引入?；蔀轷０坊衔锏姆磻?yīng)。,N?；磻?yīng)目的：其一是將酰基保留在最終產(chǎn)物中，以賦予化合物某些 新的性能； 其二是為了保護(hù)氨基，即在氨基氮上暫時(shí)引入一個(gè)酰基，然后再進(jìn)行其他合成反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，最后經(jīng)水解脫除原先引入的酰基。,胺類化合物的酰化是發(fā)生在氨基氮原子上的親電取代反應(yīng)。,常用的酰基化試劑,常用的?；瘎┦酋Ｂ?、酸酐和羧酸。 如乙酰氯、乙酸酐、順丁烯二酸酐、甲酸、乙酸、草酸等。,其活性排列次序?yàn)椋乎Ｂ人狒人帷?5.1 N?；磻?yīng),酰化反應(yīng)歷程可表示為 屬于親電取代反應(yīng),2. N?；绊懸蛩兀?（1）?；瘎┑幕钚缘挠绊?：,反應(yīng)活性如下： 酰氯酸酐羧酸,（2）胺類結(jié)構(gòu)的影響 ：,

4、氨基氮原子上電子云密度越高，堿性越強(qiáng)，則胺被酰化的反應(yīng)性越強(qiáng)。,胺類被酰化的反應(yīng)活性是：伯胺仲胺，脂肪胺芳胺。,對(duì)于芳胺，環(huán)上有供電子基時(shí)，堿性增強(qiáng)，芳胺的反應(yīng)活性增強(qiáng)。反之，環(huán)上有吸電子基時(shí)，堿性減弱，反應(yīng)活性降低。,（3）空間位阻效應(yīng) ：,無空間阻礙的胺的活性高于有空間阻礙的胺。,5.1 N?；磻?yīng),羧酸、酸酐和酰氯反應(yīng)活性的大小次序?yàn)椋?芳香族酰氯的反應(yīng)活性低于脂肪族酰氯(如乙酰氯)。,對(duì)于酯類，凡是由弱酸構(gòu)成的酯(如乙酰乙酸乙酯)可用作?；瘎?，而由強(qiáng)酸形成的酯，因酸根的吸電子能力強(qiáng)，使酯中烷基的正電荷增大，因而常用作烷化劑，而不是?；瘎缌蛩岫柞サ?。,5.1 N酰基化反應(yīng),二、N

5、?；椒?1、用羧酸的N?；?用羧酸對(duì)胺類進(jìn)行酰化的反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)。酰化反應(yīng)通式為,適用范圍：堿性較強(qiáng)的胺類進(jìn)行?；?為了使反應(yīng)進(jìn)行到底用過量的羧酸，并同時(shí)不斷移去反應(yīng)生成的水,移去反應(yīng)生成水的方法：在反應(yīng)物中加入甲苯或二甲苯進(jìn)行共沸蒸餾脫水采用化學(xué)脫水劑如五氧化二磷、三氯氧磷等移去反應(yīng)生成的水。,5.1 N酰基化反應(yīng),2用酸酐的N?；?酸酐對(duì)胺類進(jìn)行?；磻?yīng)的通式為：,反應(yīng)特點(diǎn)：反應(yīng)是不可逆的，反應(yīng)可以在水介質(zhì)中進(jìn)行。,對(duì)于二元胺類，如果只酰化其中一個(gè)氨基時(shí)，可以先用等摩爾比的鹽酸，使二元胺中的一個(gè)氨基成為鹽酸鹽加以保護(hù)，然后按一般方法進(jìn)行酰化。 例如間苯二胺在水介質(zhì)中加入適量鹽酸后，再

6、于40用乙酐?；?，先制得間氨基乙酰苯胺鹽酸鹽經(jīng)中和可得間氨基乙酰苯胺，它是一個(gè)有用的中間體。,5.1 N酰基化反應(yīng),3用酰氯的N?；?用酰氯酰化的反應(yīng)通式為,反應(yīng)特征：反應(yīng)是不可逆的。反應(yīng)時(shí)需要加入堿性物質(zhì)，如NaOH、Na2CO3，NaHCO3、CH3COONa、N(C2H5)3 等，以中和生成的氯化氫，使氨基保持游離狀態(tài)，從而提高?；磻?yīng)的收率。,(1)脂肪酸酰氯?；?脂肪酸酰氯為強(qiáng)酰化劑，向氨基上引入長(zhǎng)碳鏈酰基時(shí)，它常被采用。例如，壬酰氯在一定條件下可將3，4二氯苯胺進(jìn)行?；玫饺甚；a(chǎn)物。,5.1 N酰基化反應(yīng),氯代乙酰氯是一種非?；顫姷孽；瘎?。由于甲基中的氫原子被氯取代后，更增加了酰

7、基碳原子上的部分正電荷，因此?；磻?yīng)可以在低溫下完成。如,5.1 N?；磻?yīng),(2)用芳胺酰氯及芳磺酸氯酰化 常用的芳羧酰氯及芳磺酰氯有,芳香族伯胺或仲胺用芳磺酰氯?；苌稍S多有價(jià)值的中間體，例如,5.1 N?；磻?yīng),(3)用光氣酰化,在水介質(zhì)中?；９鈿庠谒橘|(zhì)中，在低溫就能和兩分子芳胺反應(yīng)生成二芳基脲衍生物，反應(yīng)放出的氯化氫可用堿中和。例如，J酸用光氣?；芍频眯杉t酸，它是重要的染料中間體。,5.1 N酰基化反應(yīng),在有機(jī)溶劑中?；?光氣在有機(jī)溶劑(如甲苯、氯苯、鄰二氯苯)中，在低溫下能與等摩爾量的芳胺作用，先生成芳胺基甲酰氯，再進(jìn)行加熱處理轉(zhuǎn)變?yōu)榉蓟惽杷狨ァ?應(yīng)用：甲苯二異氰酸酯

8、的制備,甲苯二異氰酸酯合成泡沫塑料、涂料、耐磨橡膠和高強(qiáng)度粘合劑的重要中間體。,5.1 N?；磻?yīng),4用二乙烯酮的N酰化,二乙烯酮的制備,二乙烯酮與芳胺反應(yīng)合成乙酰乙酰芳胺,5.1 N?；磻?yīng),5N酰化終點(diǎn)的控制 在芳胺的?；a(chǎn)物中，未反應(yīng)的芳胺能發(fā)生重氮化。而酰化產(chǎn)物則不能。利用這一特性可在濾紙上作滲圈試驗(yàn)，定性檢查?；K點(diǎn)。利用重氮化方法還可以進(jìn)行定量測(cè)定，用標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鈉溶液滴定未反應(yīng)的芳胺，控制其含量在0.5以下。,5.1 N酰基化反應(yīng),6?；乃?酰胺在一定條件下可以水解，生成相應(yīng)的羧酸和胺。,常用的簡(jiǎn)單酰基對(duì)水解的穩(wěn)定性順序?yàn)?水解反應(yīng)可以在堿性溶液或酸性溶液中進(jìn)行。選擇水解條

9、件時(shí)，必須同時(shí)注意酰胺鍵的穩(wěn)定性和胺類的穩(wěn)定性，防止有些胺類對(duì)介質(zhì)pH的敏感性，或在較高水解溫度下的氧化副反應(yīng)等，堿性水解常采用 氫氧化鈉水溶液，對(duì)有些加熱后仍不溶的胺，可用氫氧化鈉的醇水溶液。酸性水解大多采用稀鹽酸溶液，有時(shí)可加入少量硫酸以加速水解。水解反應(yīng)般在回流溫度下進(jìn)行。,52 C酰基化反應(yīng),一、芳環(huán)的碳酰化反應(yīng),1FriedelCrafts?；磻?yīng)（弗里德耳克拉夫特）（付克反應(yīng)）,定義：在三氯化鋁或其他Lewis酸(或質(zhì)子酸)催化下，?；瘎┡c芳烴發(fā)生環(huán)上的親電取代，生成芳酮的反應(yīng)稱為FriedelCrafts?；磻?yīng)。,5.2 C?；磻?yīng),(1)反應(yīng)機(jī)理,催化劑與酰化劑首先作用，生

10、成?；x子活性中間體，進(jìn)攻芳環(huán)上 電子云密度較大的碳，取代該碳上的氫，生成芳酮,52 C酰基化反應(yīng),反應(yīng)后生成的酮和三氯化鋁以絡(luò)合物的形式存在，需要稀酸處理才能得到游離的酮。AlCl3的用量必須超過反應(yīng)物的摩爾數(shù)。,(2)影響反應(yīng)的因素,酰化劑。,各種酰化劑的反應(yīng)活性順序酰鹵酸酐羧酸,含有不同鹵素的酰鹵的反應(yīng)活性順序?yàn)?52 C?；磻?yīng),烴基的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)影響:當(dāng)酰基的碳原子是叔碳時(shí)，容易在AlCl3作用下形成叔碳正離子而使反應(yīng)所得產(chǎn)物主要是烷基化物。,52 C?；磻?yīng),常用的酸酐多數(shù)為二元酸酐，如丁二酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐及它們的衍生物。二元酸酐可用于制備芳酰脂肪酸，該酸經(jīng)鋅汞

11、齊鹽酸還原可得長(zhǎng)鏈羧酸，接著進(jìn)行分子內(nèi)?；吹铆h(huán)酮。,52 C?；磻?yīng),羧酸可以直接用作?；瘎话阌昧蛩?、磷酸，最好是氟化氫作催化劑。,52 C酰基化反應(yīng),被?；锏慕Y(jié)構(gòu)。與FriedelCrafts烷基化反應(yīng)相似?；磻?yīng)屬于親電取代反應(yīng),取代芳環(huán)的酰基化反應(yīng)按下列規(guī)律進(jìn)行：當(dāng)芳環(huán)上具有鄰、對(duì)位定位基時(shí)，?；饕M(jìn)入對(duì)位，若對(duì)位被占，則進(jìn)入鄰位。,52 C?；磻?yīng),多電子的雜環(huán)(如呋喃、噻吩、吡咯等)容易進(jìn)行酰基化反應(yīng)；缺電子的雜環(huán)(如吡啶、嘧啶等)則很難進(jìn)行?；磻?yīng)。,催化劑和溶劑。當(dāng)?；瘎轷Ｂ群退狒麜r(shí)，常以Lewis酸如AlCl3、 BF3、SnCl4、ZnCl2等為催化劑；若酰

12、化劑為羧酸，則多選用H2SO4、 HF及H3P04等為催化劑。,Lewis酸的催化活性大小次序?yàn)?質(zhì)子酸的催化活性大小次序?yàn)?52 C?；磻?yīng),52 C酰基化反應(yīng),溶劑的選擇十分重要，它不僅可以影響反應(yīng)的收率，而且可能影響酰基引入的位置。例如,常用的溶劑有二硫化碳、硝基苯、四氯化碳、二氯甲烷、石油醚等。,52 C?；磻?yīng),2Hoesch(霍本-赫施)反應(yīng),腈類化合物與氯化氫在Lewis酸氯化鋅催化下與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)，可生成相應(yīng)的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳香酮，此反應(yīng)被稱為Hoesch反應(yīng)。該反應(yīng)以腈為?；噭?，間接地在芳環(huán)上引入?；呛铣煞踊蚍用杨惙纪囊粋€(gè)重要

13、方法。,反應(yīng)歷程是腈化物首先與氯化氫結(jié)合，在無水氯化鋅的催化下，形成具有碳正離子活性的中間體，向苯核作親電進(jìn)攻，經(jīng)絡(luò)合物轉(zhuǎn)化為酮亞胺，再經(jīng)水解得芳酮。,52 C?；磻?yīng),52 C酰基化反應(yīng),3芳環(huán)上的甲?；磻?yīng) (1) Gattermann反應(yīng) 以德國(guó)化學(xué)家路德維希加特曼(Ludwig Gattermann)命名 Gattermann發(fā)現(xiàn)可以用兩種方法在芳環(huán)上引入甲酰基 一種方法是氰化氫法，即以氫氰酸和氯化氫為酰化劑，氯化鋅或三氯化鋁為催化劑在芳環(huán)上引入一個(gè)甲酰基。,52 C酰基化反應(yīng),用無水氰化鋅Zn(CN)2和氯化氫來代替氫氰酸和氯化氫，這樣可在反應(yīng)中慢慢釋放氫氰酸，使反應(yīng)更為順利。該反

14、應(yīng)可用于烷基苯、酚醚及某些雜環(huán)如吡咯、吲哚等的甲酰化。對(duì)于烷基苯，要求反應(yīng)條件較劇烈，需用過量的三氯化鋁來催化反應(yīng)。對(duì)于多元酚或多甲基酚，反應(yīng)條件可溫和些，有時(shí)可以不用催化劑。,52 C酰基化反應(yīng),52 C?；磻?yīng),另一種方法是用一氧化碳和氰化氫在催化劑三氯化鋁、氯化亞銅存在下，與芳環(huán)反應(yīng)使芳環(huán)上引入一甲酰基。此法被稱作一氧化碳法，或稱Gattermann-Koch(加特曼-科赫反應(yīng))反應(yīng)，屬于傅-克酰基化反應(yīng)(Friedel-Crafts acylation)的一種 。 反應(yīng)主要用于烷基苯、烷基聯(lián)苯等具有推電子取代基的芳甲醛的合成。 反應(yīng)所用催化劑除以AlCl3作主催化劑外，還要加輔助催化

15、刑如CuCl、NiCl2、CoCl2、TiCl3等 該法不適用于酚及酚醚的甲酰化。,52 C酰基化反應(yīng),(2) Vilsmeier（維爾斯邁爾）反應(yīng) 以氮取代的甲酰胺為甲?；瘎?，在三氯氧磷作用下，在芳環(huán)或芳雜環(huán)上引入甲酰基的反應(yīng)稱作Vilsmeier反應(yīng)。,52 C酰基化反應(yīng),反應(yīng)機(jī)理一般認(rèn)為是甲酰胺與三氯氧磷生成加成物然后進(jìn)一步離解為具有碳正離子的活性中間體，再對(duì)芳環(huán)進(jìn)行親電取代反應(yīng)，生成 氯胺后很快水解成醛。,52 C酰基化反應(yīng),Vilsmeier反應(yīng)是在N，N二烷基苯胺、酚類、酚醚及多環(huán)芳烴等較活潑的芳香族化合物的芳環(huán)上引入甲?；淖畛Ｓ玫姆椒ā?duì)多電子的芳雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯及吲哚等

16、化合物環(huán)上的甲酰化，該方法進(jìn)行反應(yīng)也能獲得較好的收率。,52 C?；磻?yīng),Vilsmeier反應(yīng)最常用的催化劑是POCl3，其他如CoCl2、ZnCl2、SOCl2等也可用作催化劑。,52 C?；磻?yīng),二、活潑亞甲基化合物的碳?；磻?yīng) 具有活潑亞甲基的化合物(如乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰基乙酸酯等)可與酰基化試劑進(jìn)行碳?；磻?yīng)，由此可制備1，3二酮或酮酸酯類化合物。 酰氯是常用的?；瘎?。有時(shí)酸酐和酯也可以用作?；瘎?52 C?；磻?yīng),乙酰乙酸乙酯的活潑亞甲基碳酰化后得,二酮酸酯。二酮酸酯可在一定條件下選擇性地分解。得到新的酮酸酯或1,3二酮衍生物。例如,二酮酸酯在水溶液中加熱回流，

17、可選擇性地去掉乙氧羰基，得1,3二酮衍生物；若在氯化銨水溶液中反應(yīng)，則可使含碳少的酰基(通常為乙?；?被選擇性地分解除去，得到另一種新的酮酸酯。,52 C酰基化反應(yīng),三、烯胺的碳酰基化反應(yīng),醛或酮與仲胺形成的烯胺，其位碳原于具有強(qiáng)親核性，它不僅能與烷基化劑發(fā)生烷基化反應(yīng)，而且能與?；瘎┤珲｛u等進(jìn)行?；磻?yīng)。這是在醛酮的碳上間接引入?；玫?，3二羰基化合物的有效方法。,52 C?；磻?yīng),酰化劑酰氯、酸酐、氯甲酸乙酯等 反應(yīng)特點(diǎn)：副反應(yīng)少，反應(yīng)中不需要加其他催化劑，因而可避免堿催化下可能發(fā)生的醛或酮的自身縮合反應(yīng),應(yīng)用：制得的?；h(huán)酮在堿作用下開環(huán)，得到長(zhǎng)鏈的酮酸，然后 經(jīng)黃鳴龍法還原可得

18、到飽和的長(zhǎng)鏈羧酸，后者用金屬氫化物還原后可得 直鏈高碳醇。例如，三十烷醇的制備,52 C酰基化反應(yīng),53 反應(yīng)實(shí)例,12，4二羥基己苯(己雷瑣辛)的制備,53 反應(yīng)實(shí)例,配料比 I間苯二酚：己酸：氯化鋅1.00：5.00：1.50 己酰基間二苯酚：鋅汞齊：鹽酸1.00：1.30：4.00,間苯二酚與已酸(同時(shí)用作溶劑)在氯化鋅存在下，于1200C反應(yīng)3h得縮合物，該縮合物經(jīng)用鋅汞齊鹽酸還原后得產(chǎn)品已雷瑣辛。,本品為醫(yī)用口服驅(qū)蟲藥,53 反應(yīng)實(shí)例,2鄰甲氧基對(duì)雙(2氯乙基)胺基苯甲醛的制備,53 反應(yīng)實(shí)例,配料比 二羥乙基苯胺；二甲基甲酰胺：三氯氧磷；100：2.20：1.20,合成步驟：將二甲

19、基甲酰胺加到二羥乙基苯胺中，于00C左右開始滴加POCl3，室溫反應(yīng)2h后，放置過夜，再在100下反應(yīng)6h，在碎冰中用氫氧化鈉溶液堿化至PH10，過濾，濾餅用水及醇洗并抽干，得產(chǎn)品鄰甲氧基對(duì)雙(2氯乙基)胺基苯甲醛。,本品主要用于合成抗腫瘤藥甲氧芳芥。,53 反應(yīng)實(shí)例,3、乙酰噻吩的制備,配料比 噻吩：乙酸酐：磷酸：碳酸鈉1.00：1.21：0.12：0.12,噻吩和乙酸酐首先加熱至55600C，然后加入磷酸，升溫至 1000 C5，反應(yīng)3h后，加碳酸鈉中和，分餾得乙酰噻吩。,本品為有機(jī)合成中間體，可用于制備醫(yī)用驅(qū)蟲藥噻乙吡啶等。,53 反應(yīng)實(shí)例,42羥基3萘甲酸的制備,2萘酚與堿反應(yīng)生成2萘酚鹽經(jīng)減壓蒸餾脫水后，得無水2萘酚鈉鹽。通入二氧化碳進(jìn)行羧基化反應(yīng)，生成2,3酸雙鈉鹽，用硫酸中和后得2,3酸。,本品主要為色酚As及其他各種色酚的中間體，也可用作醫(yī)藥、有機(jī)顏料的中間體。,53 反應(yīng)實(shí)例,5苯胺及其衍生物的N?；磻?yīng),苯胺與冰乙酸的摩爾比為1：1.31.5的混合物，在118反應(yīng)數(shù)小時(shí)，然