1、1,血栓性微血管病Thrombotic MicroAngiopathy,2,血栓性微血管病(TMA),一組疾病構(gòu)成的臨床綜合征 微血管病性溶血 血小板消耗 其它臟器受累,3,分成兩大類,病因明確 病因不確切，與臨床癥狀相關(guān),4,TMA的分類,病因明確 感染誘發(fā) 大腸桿菌，志賀毒素Verotoxin相關(guān) 肺炎鏈球菌 補(bǔ)體調(diào)節(jié)功能障礙 遺傳性 補(bǔ)體H因子，I因子，膜共同因子蛋白 獲得性 如抗H因子抗體 VMF裂解酶ADAMTSI3缺乏 家族性ADAMTSI3缺乏 獲得性ADAMTSI3缺乏：自身免疫性 藥物誘導(dǎo) 維生素B12代謝缺陷 奎寧,5,病因不確切，與臨床癥狀相關(guān) HIV感染 腫瘤及腫瘤化療

2、和放療 移植和神經(jīng)鈣蛋白抑制劑 妊娠、HELLP綜合征、口服避孕藥 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂抗體綜合征 腎小球腎炎 家族性（不包括病因明確） 未分類,6,7,HUS,微血管內(nèi)皮損傷,TTP,SLE,硬皮病,妊娠,惡性 高血壓,血管炎,腫瘤/化療,其它,移植,血栓性微血管病 TMA,8,發(fā)病機(jī)制,損傷血管的因素 感染：病毒和病毒 抗體和免疫復(fù)合物 藥物,易感性 補(bǔ)體系統(tǒng)異常：C3或H因子降低 vWF 異常,Loss of endothelial thromboresistance Leukocyte adhesion to damaged endothelium Complement consum

3、ption Enhanced vascular shear stress Abnormal vWF fragmentation,血栓性微血管病（TMA）,9,內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制,致病微生物 大腸桿菌 肺炎鏈球菌 vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷 基因突變 自身抗體 補(bǔ)體成分活性下降 基因突變 自身抗體 sFLT-1 其它抗體及免疫復(fù)合物 藥物,10,一、致病微生物：大腸桿菌,Verotoxin-producing E. coli (VTEC) 感染 E. coli-O157:H7,有腹瀉、出血性結(jié)腸炎的HUS（D+HUS） 90%為VTEC感染 其中70%為O157:H7,11,VTEC

4、,Verotoxin,與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合,細(xì)胞死亡,腹瀉,粘膜血管網(wǎng),O157:H7,出血性結(jié)腸炎,Verotoxin進(jìn)入腸道血 循環(huán)與粒細(xì)胞結(jié)合,血管內(nèi)皮系統(tǒng),HUS,12,內(nèi)皮細(xì)胞損傷的效應(yīng),微血管內(nèi)皮細(xì)胞有更多的verotoxin（志賀毒素，Shig TOXIN, ST）受體，更易造成PLT活化和血栓形成 血小板粘附 白細(xì)胞粘附 消耗補(bǔ)體 Von Willebrand Factor （vWF）異常 異常釋放：超大分子 降解片段異常 剪切力使vWF暴露蛋白酶切位點(diǎn) 異常降解的vWF易于結(jié)合到PLT受體，血栓形成,13,一、致病微生物：產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）肺炎鏈球菌,R

5、BC、PLT和內(nèi)皮細(xì)胞膜均有TF （Thomsen-Friedenreich）抗原 TF抗原被N-乙酰神經(jīng)氨酸酶所覆蓋 正常人存在IgM抗TF抗原的抗體 神經(jīng)氨酸酶降解N-乙酰神經(jīng)氨酸酶使TF抗原裸露,神經(jīng)氨酸酶,RBC PLT 內(nèi)皮細(xì)胞病,HUS,14,內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制,致病微生物 大腸桿菌 肺炎鏈球菌 vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷 基因突變 自身抗體 補(bǔ)體成分活性下降 基因突變 自身抗體 sFLT-1 其它抗體及免疫復(fù)合物 藥物,15,vWF因子,主要儲(chǔ)存在內(nèi)皮細(xì)胞和血小板的Weibel-Palade 小體 單體225kD，細(xì)胞內(nèi)為多聚體 是一多聚體糖蛋白，絕大多數(shù)有血管內(nèi)皮細(xì)

6、胞合成（99%）,骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生約1%。它們存在同一細(xì)胞的WeibelPalade 小體內(nèi)，受刺激后釋放入血，并存于血小板a顆粒內(nèi)。 分泌后被剪切酶降解 可作為內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志分子 內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)可釋放vWF 參與血栓形成,16,vWF因子的功能,發(fā)揮因子載體蛋白的作用 在受損毛細(xì)血管壁內(nèi)皮下組織介導(dǎo)血小板黏附，并在高切變應(yīng)力條件下介導(dǎo)血小板聚集，形成血小板血栓,17,vWF剪切酶,ADAMTS-13 a new member of ADAMTS ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs) zin

7、c metalloprotease family 基因定位 9 (q34), 編碼1427aa 調(diào)節(jié)vWF 活性,Tsai JASN 2003;14:1072-1081,18,vWF與ADAMTS-13,19,Moake NEJM 2002,20,21,A：正常人ADAMTSI3分子活性正常，可裂解超大分子的VWF多聚體；B：TTP患者ADAMTSI3活性極低，不能裂解大分子的VWF多聚體，從而引起血小板聚集，形成血小板和VWF為主的微血栓。,22,23,vWF剪切酶的活性與疾病活動(dòng)相關(guān),24,ADAMTS-13活性下降,主要見于TTP 其它：SLE？ ADAMTS-13的自身抗體 見于70%

8、-80%散發(fā)TTP 基因突變 遺傳性、家族性 多個(gè)突變已經(jīng)被發(fā)現(xiàn),25,Cohan et al. Arthritis Rheumat 2008;58:2460-9,26,TMA in LN,Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant Revision,27,內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制,致病微生物 大腸桿菌 肺炎鏈球菌 vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏 基因突變 自身抗體 補(bǔ)體成分活性下降 基因突變 自身抗體 sFLT-1 其它抗體及免疫復(fù)合物 藥物,28,補(bǔ)體異常與aHUS,Complement mutations Heterozygotes (haploinsuf

9、ficienct)（雜合體） Reduced expression Expressed but dysfunctional 10% combined,29,C3轉(zhuǎn)換酶（C3bBb）的調(diào)節(jié)蛋白 抑制形成 加速降解 H因子可識(shí)別自體細(xì)胞并與之結(jié)合 防止補(bǔ)體的裂解作用 H因子活性下降 C3bBb不能及時(shí)滅活：補(bǔ)體持續(xù)活化 不能抑制內(nèi)皮細(xì)胞上補(bǔ)體的活化 內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起TMA,H因子：補(bǔ)體替代途徑主要的調(diào)節(jié)蛋白,Ferreira et al. Scand J Immunol 2003;58:572-577,30,31,H因子、補(bǔ)體活化與TMA的關(guān)系,32,H因子下降的原因,基因突變 H因子缺乏 可為常

10、染色體顯性或隱性遺傳 自身抗體 散發(fā)性TTP/aHUS SLE?,Dragon-Durey MA, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:555-63,33,FH相關(guān)疾病,Heterozygous FH: could not bind C3 firmly,Factor H dysregulation,aHUS,AMD,DDD,34,內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制,致病微生物 大腸桿菌 肺炎鏈球菌 vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺陷 基因突變 自身抗體 補(bǔ)體成分活性下降 基因突變 自身抗體 sFLT-1 其它抗體及免疫復(fù)合物 藥物,35,sFLT-1與preeclampsia,

11、4%-5% pregnancy world wide Failure of remodeling of uterine spiral arteries Maternal systemic response,FLT-1,EC,VEGF,sFLT-1 (sVEFGFR-1),VEGF,胎盤血管 生成不良,先兆子癇,36,JEM 2006,37,內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制,致病微生物 大腸桿菌 肺炎鏈球菌 vWF剪切蛋白酶ADAMTS-13缺乏 基因突變 自身抗體 補(bǔ)體成分活性下降 基因突變 自身抗體 sFLT-1 其它抗體及免疫復(fù)合物 藥物,38,抗體及免疫復(fù)合物,抗體及免疫復(fù)合物可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷 同種

12、異體器官移植的急性排異 自身免疫性疾病如SLE 腫瘤誘發(fā)的HUS 抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體？ 兒童HUS-TTP：13/14為IgG和IgM型 可以固定補(bǔ)體 抗VEGF抗體 抗血小板抗體,39,藥物,抗腫瘤藥物 Mitomycin（MMC）： 2%-10% Bleomycin Cisplatin CysA，F(xiàn)K506 抗血小板藥物 Ticlopidine 其它,40,腎臟病理-1主要病變?cè)谀I臟；近年來有報(bào)道在大腦、腎上腺、肝、脾、心肌及腸曾見到血栓形成及纖維素壞死。,腎小球 內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮下增寬，內(nèi)含疏松物質(zhì) 管腔狹窄、偶見血栓 兒童腎小球病變重 成人多為小球缺血 小動(dòng)脈 洋蔥皮樣改變 節(jié)段纖維素樣

13、壞死 血管極血管瘤,41,42,43,44,45,46,47,48,免疫病理 小球、動(dòng)脈及管腔內(nèi)有FRA、IgM、C3、C1q沉積 超微病理 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹 內(nèi)皮下到GBM：疏松、細(xì)絨線樣、細(xì)顆粒樣物質(zhì),腎臟病理-2,49,實(shí)驗(yàn)室檢查,PLT：2-10萬(wàn)/mm3 Hb100g/L LDH、網(wǎng)織、間膽、游離Hb、結(jié)合珠蛋白 破碎RBC Coombs test：陰性 S. Pneumoniae相關(guān)HUS例外 D+HUS：WBC、核左移,50,51,臨床表現(xiàn),Verotoxin相關(guān)的典型HUS 不典型HUS TTP,52,臨床表現(xiàn),本病主要見于嬰幼兒，南美及南非，平均年齡18月，北美洲3

14、歲。印度約60%2歲。國(guó)內(nèi)報(bào)道1組38例，19例為713歲。性別以男性為主，與國(guó)外無明顯差異。 前驅(qū)癥狀多是胃腸炎，表現(xiàn)為腹痛、嘔吐及腹瀉，可為血性腹瀉，極似潰瘍性結(jié)腸炎，了有報(bào)道似急腹癥者。少數(shù)前驅(qū)癥狀為呼吸道感染癥狀，約占10%15%。前驅(qū)期約持續(xù)316天（平均7天）。無胃腸炎前驅(qū)癥狀者死亡率明顯較高。 前驅(qū)期后經(jīng)過數(shù)日或數(shù)周間歇期，隨即急性起病，數(shù)小時(shí)內(nèi)即有嚴(yán)重表現(xiàn)包括溶血性貧血、急性腎功能衰竭及出血傾向等。最常見的主訴是黑便、嘔血、無尿、少尿或血尿?；純荷n白、虛弱。高血壓占30%60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水腫，30%50%病人肝脾腫大，約1/3病人有皮膚瘀斑及皮下血腫，15

15、%30%小兒有黃疸。,53,臨床表現(xiàn),有些癥狀因地區(qū)而異，如在印度本病常合并于痢疾后起閏。60%有發(fā)熱。在阿根廷及澳大利亞則中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較常見占28%52%，表現(xiàn)為嗜睡、性格異常、抽搐、昏迷、偏癱、共濟(jì)失調(diào)等。 主要決定預(yù)后的是腎臟損害的程度。86%100%有少尿，30%病人無尿（持續(xù)4天數(shù)周）。某些嬰兒病例僅有一過性少尿及尿異常。大多數(shù)病人腎功能可完全恢復(fù)。有的發(fā)生慢性腎功能不全及高血壓。本病患兒可有復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)者預(yù)后差。,54,Verotoxin相關(guān)的典型HUS,多由E.coli O157:H7感染 感染源：未煮熟的牛肉 流行性 與年齡相關(guān)：5歲為6.1/百萬(wàn)；50-59歲為0.5/百萬(wàn)

16、 D+HUS 90%可以完全恢復(fù) 便培養(yǎng)E.coli O157:H7陽(yáng)性,55,不典型HUS,與D+HUS不同 嚴(yán)重胃腸道癥狀 急性無尿 惡性高血壓 50%ESRD 兒童S. Pneumoniae相關(guān)HUS,56,急性TTP,突發(fā)神經(jīng)癥狀 紫癜 發(fā)燒 HUS三聯(lián)征,57,并發(fā)癥,急期可出現(xiàn)各種急性腎功能衰竭的并發(fā)癥如充血性心力衰竭、肺水腫、高血壓腦病、高鉀血癥、代謝性酸中毒等。慢性期可出現(xiàn)慢性腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)損害后遺癥如智力低下、肢代癱瘓、精神行為異常以及癲癇發(fā)作等。,58,診斷,根據(jù)先驅(qū)癥狀及突然出現(xiàn)的溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭三大特征不難作出診斷，但應(yīng)與其他原因引起的急性腎

17、功能衰竭、腎小球腎炎、血小板減少及溶血性貧血等鑒別。,59,60,治療,冰凍血漿療法 非典型或成人HUS 針對(duì)各種類型的治療 治療過程由PLT和LDH監(jiān)測(cè),Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and tissue injury,61,治療1,本病無特殊治療。主要是早期診斷，早期治療水及電解質(zhì)紊亂，及早控制高血壓，盡早進(jìn)行腹膜透折及血液透析。 1.急性腎功能衰竭的治療與一般急性腎功能衰竭治療相似（詳見急性腎功能衰竭節(jié)）。應(yīng)強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格控制入量，積極治療高血壓，適當(dāng)給靜脈高營(yíng)養(yǎng)。 2.透析的適應(yīng)證：24

18、小時(shí)無尿；BUN迅速升高；嚴(yán)重水負(fù)荷過重如充血性心力衰竭及容量性高血壓而對(duì)速尿無反應(yīng)者；電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂對(duì)非透析療法無反應(yīng)者，如血鉀6mmol/L。 3.貧血的糾正應(yīng)盡可能少輸血及輸少量血如血紅蛋白在50g/L以下，可輸洗過三次的新鮮紅細(xì)胞，2.55ml/(kg次)，在24小時(shí)內(nèi)緩慢輸入。由于血小板減少引起的出血可輸入血小板。,62,4.抗凝治療現(xiàn)尚無統(tǒng)一的有效療法。 (1)肝素治療：臨床上有爭(zhēng)議。因本病基本病理變化是局部血管內(nèi)凝血，理論上有效，但應(yīng)早期給予并注意本病的出血傾向，宜在嚴(yán)密觀察下進(jìn)行（詳見腎靜脈血栓形成節(jié)）。 (2)抗血小板凝聚藥：阿斯匹林和潘生丁可縮短血小板減少的時(shí)間。但因阿期匹林是前列腺環(huán)氧化酶抑制劑，可同時(shí)抑制前列環(huán)素（PGI2）及血栓素A2（TXA2）的生成，炎防止對(duì)PGI2的抑制，用量應(yīng)小，13mg/(kgd)。潘生丁量宜大510mg/(kgd)。 (3)提高血中抗血小板凝聚劑PGI2水平：有報(bào)道用PGI2靜脈持續(xù)輸入，3050ng/（kgmin)，輸新鮮凍血漿（恢復(fù)PGI2活性）或血漿置換療法（補(bǔ)充刺激PGI2生成）所需血漿因子或除去血漿中抑制PGI2的物質(zhì)），初步觀察可升高血小板，并有利