1、兒科常見難治性感染的治療,安徽省立兒童醫(yī)院 陳必全,一、概 述,一、概述,在臨床上會遇到一些感染，用抗菌藥、抗微生物難以治療、控制，達(dá)不到預(yù)期的療效。常見原因有： 致病原未明確，用藥缺乏針對性，或是致病原耐藥，常規(guī)抗菌治療難以奏效。 抗感染用藥方案不恰當(dāng)，最常見的就是沒有選用針對病原體作用獨特的藥物，選用藥物難以達(dá)到感染部位；藥物的劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)及療程不恰當(dāng)；不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥。 患者自身因素，如嚴(yán)重肝、腎功能不全，自身免疫功能缺陷等。,總之,要從病原藥物患者三個基本環(huán)節(jié)尋找感 染難治的原因,二、及時明確病原,（一）明確感染性疾病診斷,排除非感染的發(fā)熱性疾病 細(xì)菌等微生物所致的感染性疾

2、病除不同程度發(fā)熱外常有以下特點： 有相應(yīng)感染部位的感染表現(xiàn) 毒性癥狀較重的感染，患者往往有乏力、精神萎靡、煩躁甚至譫妄、抽搐等毒性癥狀；如為嚴(yán)重革蘭氏陰性菌感染，受內(nèi)毒素作用，可有面色蒼白、四肢厥冷甚至休克癥狀。某些致病原產(chǎn)生的外毒素可產(chǎn)生特殊的綜合癥，如破傷風(fēng)桿菌產(chǎn)生的外毒素可引起患者抽搐，白喉桿菌外毒素可引起聲音嘶啞甚至呼吸困難。,常規(guī)檢查中，大多數(shù)病例血常規(guī)及白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞比例明顯增高。病情極為嚴(yán)重，全身毒性癥狀明顯，如大多數(shù)革蘭陰性桿菌感染，其白細(xì)胞計數(shù)及中性粒細(xì)胞比例反而下降 抗菌治療特別是選用了針對致病原的抗菌藥或廣譜抗菌藥治療后，可有一定療效。若用藥方案不當(dāng)，病情則惡化。

3、經(jīng)換藥、正規(guī)抗感染治療多少能夠奏效,某些非感染性疾病也可有發(fā)熱癥狀，如血液病、實體腫瘤、結(jié)締組織病、變態(tài)反應(yīng)、神經(jīng)源性發(fā)熱、組織壞死、甲亢等。上述情況有以下特點：,1.往往沒有明確的感染部位 2.毒性癥狀不嚴(yán)重，畏寒特別是寒戰(zhàn)不明顯，發(fā)熱與全身一般狀況不相稱，用消炎退熱藥或腎上腺皮質(zhì)激素類藥物退熱明顯 3.血液疾病外，血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞比例往往不高 4.正規(guī)予抗感染治療無效 5.經(jīng)實驗室輔助檢查有其他陽性結(jié)果,臨床不能確定感染致病原，又無非感染疾病確切依據(jù)時，除了繼續(xù)尋求致病原外，萬不得已可采用抗菌治療試驗，依據(jù)革蘭氏陰性菌或陽性菌可能性，分別選用經(jīng)典有效的抗菌方案，用足夠效量，至少

4、2-3天，以療效來推測可能致病原種類。偶爾采用抗厭氧菌、抗結(jié)核、抗深部真菌的治療試驗，但均需慎重決定，且同時密切觀察病情變化。,（二）規(guī)范檢測致病原,1. 遇到發(fā)熱較重感染，應(yīng)力爭在應(yīng)用抗菌藥物之前送檢標(biāo)本，根據(jù)需要，可反復(fù)留取標(biāo)本，也可同時采集不同部位的臨床標(biāo)本 2. 臨床醫(yī)師應(yīng)爭取細(xì)菌培養(yǎng)檢驗部門的幫助，設(shè)法提高病原分離的陽性率，如: 革蘭氏陽性球菌宜選用血平板 革蘭氏陰性桿菌常選用伊紅亞甲藍(lán)（EMB）、麥康凱平板以抑制陽性菌生長 嗜血桿菌需添加X因子、V因子，且培養(yǎng)時充二氧化碳 耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的培養(yǎng)基中需增加4%NaCL 革蘭氏陰性桿菌選用MTM培養(yǎng)基 厭氧菌需作硫乙醇酸鈉

5、培養(yǎng) 真菌用沙保培養(yǎng)基培養(yǎng) 血培養(yǎng)先去血清、留血凝塊并加抗菌藥抑制劑 L型菌需高滲低瓊脂含血清的培養(yǎng)基,3.有時標(biāo)本直接涂片染色鏡檢也是快速有效的檢驗方法。如： 痰涂片見抗酸染色陽性桿菌即可診斷結(jié)核感染 腦膜炎患者腦脊液或瘀斑刺破液涂片見革蘭氏陰性腎性雙球菌，即可考慮為腦膜炎球菌感染 腦脊液加墨汁混合后鏡檢發(fā)現(xiàn)圓形、有莢膜、雙層壁的病原體，即可能為新型隱球菌腦膜炎 白喉患者咽部假膜涂片可見有異染顆粒的桿菌 4.如已開始抗菌治療，必要時可停用抗菌藥1-2天再收集標(biāo)本 5.病原體檢驗陽性并非就是感染，或一定是該病原菌感染。 如果標(biāo)本來自密閉腔，如從血液、腦脊液、漿膜腔液檢出細(xì)菌，排除操作污染可能，

6、培養(yǎng)陽性結(jié)果常可診斷為致病病原菌 來自有正常菌群寄殖部位的標(biāo)本培養(yǎng)陽性，就要辨別正常菌群，還是引起感染的病原菌，有相應(yīng)臨床表現(xiàn)且同一部位的標(biāo)本反復(fù)培養(yǎng)有相同培養(yǎng)結(jié)果常示致病菌可能，而反復(fù)培養(yǎng)的結(jié)果變化不一，則污染可能為多。,6.有時患者感染癥狀明顯，但病原體檢驗確為陰性時，要想到特殊病原體感染 如厭氧菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、真菌等，或感染的病原菌培養(yǎng)困難，需特殊培養(yǎng)基的可能。 7.用藥前仔細(xì)分析藥敏結(jié)果 如肺炎克雷伯菌對頭孢他定和氨曲南均耐藥，常提示為超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL-s）菌株，對絕大多數(shù)頭孢菌株耐藥。 而葡萄球菌耐苯唑西林屬耐甲氧西林菌株（MRS），即耐青霉素、頭孢菌

7、素等所有-內(nèi)酰胺類,三、根據(jù)臨床表現(xiàn)特點正確判斷感染及其致病菌性質(zhì),正確判斷致病菌性質(zhì)，有助于盡早選用有效的用藥方案。如: 有的嚴(yán)重細(xì)菌感染患者出現(xiàn)遷移性膿腫，需多考慮由金葡菌、消化鏈球菌、類桿菌等引起，因為金葡菌產(chǎn)生的透明質(zhì)酸、消化鏈球菌與類桿菌產(chǎn)生的桿素酶有助于細(xì)菌擴(kuò)散入血 感染部位有氣體產(chǎn)生、組織缺血壞死、膿液惡臭，常提示由厭氧菌所致 膿液呈帶熒光的黃綠色示銅綠假單胞菌感染 感染組織壞死、周緣呈黑色，提示為產(chǎn)黑類桿菌感染 慢性竇道、膿液似豆渣，常為結(jié)核性病變 厭氧菌感染伴溶血性黃疸要考慮為產(chǎn)氣夾膜桿菌所產(chǎn)生的毒素所致,四、選擇最佳的抗菌治療方案,（一）針對致病原，選擇抗菌作用獨特 的品種

8、,為達(dá)到最佳抗菌效果，應(yīng)選擇針對病原且作用獨特，而不只是僅僅有效的抗菌品種 如第三代頭孢菌素對銅綠假單胞菌都有作用，但頭孢他啶最強(qiáng)，其次為頭孢哌酮；氨基糖甙類中以妥布霉素的作用突出，其次為慶大霉素。因此通常將頭孢他啶或（和）妥布霉素作為銅綠假單胞菌嚴(yán)重感染的選用藥 又如對產(chǎn)ESBL-s肺炎克雷伯菌在體外試驗時通常對頭孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦有顯著敏感性，但治療效果卻不好，故體外試驗結(jié)果并不能作為治療ESBL的選擇標(biāo)準(zhǔn)，而臨床治療產(chǎn)ESBL-s肺炎克雷伯菌最好的選擇仍然是碳青霉烯類,常見深部真菌感染累及部位及選用藥物,（二）耐藥菌感染的治療,目前，金葡菌對青霉素耐藥已達(dá)到90%以上，并出現(xiàn)耐甲

9、氧西林金葡菌（MRSA），MRSA、MRSE（耐甲氧西林表葡菌）感染則需選用萬古霉素或用其他糖肽類抗生素如去甲萬古霉素、替考拉寧等。 腸球菌屬（主要為糞腸球菌和屎腸球菌）對多種抗菌藥包括頭孢菌素耐藥，現(xiàn)又出現(xiàn)了耐萬古霉素的腸球菌（VRE）和高耐氨基糖甙類的高耐株（HLAR），給治療帶來很大的困難。臨床上常用氨芐西林或青霉素聯(lián)合慶大霉素、鏈霉素等氨基糖甙類抗生素治療腸球菌心內(nèi)膜炎、敗血癥，效果不佳時需改用萬古霉素。 大腸桿菌、肺炎桿菌是產(chǎn)ESBLs的主要菌株，對許多-內(nèi)酰胺酶耐藥，可予-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑聯(lián)合氨基糖甙類，或予碳青霉烯類治療。 對耐頭孢他啶、耐慶大霉素的銅綠假單胞菌感染得分別

10、選用亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類和異帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷鈍化酶的品種。 而有些時候，選擇某些目前少用的老品種治療某些耐藥菌感染卻能取得較好療效，如耐藥銅綠假單胞菌感染選用多粘菌素，反復(fù)發(fā)作的尿路感染選用呋喃妥因等,不同致病原所致的難治性感染的抗菌藥物選擇,不同致病原所致的難治性感染的抗菌藥物選擇（續(xù)表）,不同致病原所致的難治性感染的抗菌藥物選擇（續(xù)表）,不同致病原所致的難治性感染的抗菌藥物選擇（續(xù)表）,不同致病原所致的難治性感染的抗菌藥物選擇（續(xù)表）,（三）有厭氧菌參與的混合感染的治療,常見有厭氧菌參與的混合感染多發(fā)生于呼吸系統(tǒng)、腹腔、女性生殖系統(tǒng)。當(dāng)已正規(guī)使用主要針對需氧菌的抗菌藥

11、仍未控制感染，如果臨床上遇到以下情況時，常提示為厭氧菌感染或有厭氧菌參與的混合感染： 有吸入性肺炎史 口腔、腹腔、盆腔等部位的感染 有組織腐敗基礎(chǔ)的感染 常規(guī)血培養(yǎng)陰性的感染性心內(nèi)膜炎 組織內(nèi)有氣體產(chǎn)生或有惡臭的感染 常規(guī)培養(yǎng)膿液為無菌，涂片染色卻見大量形態(tài)一致的細(xì)菌 伴有黃疸的敗血癥 膿毒性血栓性靜脈炎并引起多發(fā)性遷徙性膿腫等,對于有厭氧菌參與的混合感染應(yīng)注重敞開創(chuàng)面，切除壞死組織。有條件的應(yīng)及時作厭氧菌培養(yǎng)，治療時必須使用兼顧需氧、厭氧菌的抗菌治療方案。如林可霉素或甲硝唑聯(lián)合氨基糖苷類，青霉素，第二、三代頭孢菌素；對于嚴(yán)重混合感染，必要時也可選用頭孢西丁、拉氧頭孢、亞胺培南或氨芐西林/舒巴

12、坦等-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。 常見厭氧菌感染的治療見下表,常見厭氧菌感染的治療,（四）針對嚴(yán)重感染，選擇恰當(dāng)?shù)穆?lián)合 用藥方案,多數(shù)感染用單一抗菌藥即可得到控制，但某些嚴(yán)重、復(fù)雜的感染，耐藥菌感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、單藥難以控制的多種病原體混合感染，常用藥物難以在感染部位達(dá)到有效水平時，或需長期治療易發(fā)生耐藥性的感染，往往需要聯(lián)合使用抗菌藥物才能有效控制感染,抗菌藥可分為四類： 1.繁殖期殺菌劑：如-內(nèi)酰胺類、萬古霉素與去甲萬古霉素、磷霉素等 2.靜止期殺菌劑：如氨基糖苷類、多粘菌素等 3.快效抑菌劑：如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類與林可霉素類 4.慢效抑菌劑：如磺胺類、環(huán)絲氨酸等,不同類

13、的抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用后其結(jié)果有以下幾種情況:協(xié)同、累加、無關(guān)或拮抗作用。臨床上聯(lián)合用藥的目的在于獲得“協(xié)同”，至少獲得“相加”，而避免拮抗。,繁殖殺菌期殺菌劑與靜止殺菌劑聯(lián)用后，由于前者破壞了細(xì)菌細(xì)胞壁，有利于后者進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)作用于靶位，因此獲協(xié)同作用的機(jī)會增多，是臨床上常用的聯(lián)合用藥方案 如腸球菌心內(nèi)膜炎，單藥難以控制，可選用青霉素、氨芐西林或萬古霉素聯(lián)合鏈霉素或慶大霉素 腸桿菌科細(xì)菌感染，因其耐藥菌株多，發(fā)生嚴(yán)重感染時常需聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類（如慶大霉素或阿米卡星）與氨芐西林，哌拉西林，第二、三代頭孢菌素（頭孢噻肟、頭孢呋肟等）或-內(nèi)酰胺類和酶抑制劑聯(lián)合治療。,快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)合有產(chǎn)

14、生拮抗作用的可能性，因為后者迅速抑制細(xì)菌生長而處于靜止?fàn)顟B(tài)，可減弱前者的殺菌作用，臨床上需要合用時，可間隔給藥，使兩組藥物的峰濃度先后出現(xiàn)，以減少“拮抗”的可能 此外，結(jié)核病、深部真菌感染的療程長，細(xì)菌易耐藥，聯(lián)合用藥是原則之一，治療結(jié)核病常聯(lián)合應(yīng)用利福平、異煙肼、吡嗪酰胺或鏈霉素等 難治的銅綠假單胞菌感染若考慮局部有生物膜形成時，可聯(lián)合應(yīng)用紅霉素以抑制生物膜形成,一般來說，多數(shù)細(xì)菌感染單藥即可控制，聯(lián)合用藥的指征宜限制，聯(lián)合用藥指征如下：,1.葡萄球菌感染：約90%的葡萄球菌菌株能產(chǎn)生青霉素酶，對青霉素高度耐藥，尤其是金葡菌，并出現(xiàn)耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。近年來對紅霉素、卡那霉素耐藥率

15、也升高，對萬古霉素及利福平耐藥少。金葡菌嚴(yán)重感染時，可聯(lián)合用藥，MRSA嚴(yán)重感染的用藥方案中需含萬古霉素。常選用頭孢唑林或氯唑西林加磷霉素或萬古霉素或利福平，或利福平加萬古霉素。 2.草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎：單藥較難控制，宜聯(lián)合用藥，可選青霉素加鏈霉素或慶大霉素。 3.腸桿菌科細(xì)菌感染：腸桿菌科也是較常見的致病菌，且耐藥菌株多。氨基糖苷類抗生素對革蘭氏陰性桿菌作用較強(qiáng)，所以發(fā)生嚴(yán)重感染時常需聯(lián)合用藥。如氨基糖苷類（如慶大霉素或阿米卡星）加氨芐西林或哌拉西林；氨基糖苷類加第二、三代頭孢菌素（頭孢噻肟、頭孢呋肟等）；-內(nèi)酰胺類和酶抑制劑聯(lián)合治療；美西林加-內(nèi)酰胺類。 4.腸球菌屬細(xì)菌感染：腸球菌對

16、多種抗菌藥包括頭孢菌素耐藥，嚴(yán)重感染可選氨芐西林、青霉素或萬古霉素加鏈霉素或慶大霉素。,5.銅綠假單胞菌：銅綠假單胞菌為較頑固的致病菌，常導(dǎo)致院內(nèi)交叉感染，且耐藥現(xiàn)象越來越重。發(fā)生銅綠假單胞菌嚴(yán)重感染多采用聯(lián)合用藥。臨床上多采用氨基糖苷類與哌拉西林或頭孢他啶治療，也可予頭孢他啶加氟喹諾酮類，或頭孢哌酮、替卡西林或哌拉西林與酶抑制劑聯(lián)合治療 6.結(jié)核菌感染：結(jié)核病治療療程長，細(xì)菌易耐藥，聯(lián)合用藥是治療結(jié)核病的原則之一。臨床常選用異煙肼、鏈霉素與利福平聯(lián)合，或異煙肼、利福平與吡嗪酰胺聯(lián)合 7.深部真菌嚴(yán)重感染：治療深部真菌感染的藥物有限，且毒副作用大，選用兩性霉素B加氟胞嘧啶聯(lián)合用藥不但可以協(xié)同抗

17、菌，還可以適量減少兩性霉素B的劑量，減少其毒副作用。必要時可選用兩性霉素B的脂質(zhì)體 此外，磺胺藥+TMP用于卡氏肺孢子蟲病也可獲得滿意療效沙眼衣原體與溶脲脲原體引起的非淋球性尿道炎應(yīng)采用大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類或氟喹諾酮類兩藥的聯(lián)合用藥方案，且療程要足，以利根治,（五）選擇易到達(dá)感染部位的抗菌藥物,大多數(shù)抗菌藥物在血供豐富的組織及尿、漿膜腔中的濃度可達(dá)到有效水平，故這些部位的細(xì)菌感染全身給藥易于控制，除非在厚壁膿腔、膿液粘稠時可考慮局部切開引流或穿刺抽膿后局部給藥，在血供差的組織或有生理屏障的部位，如腦脊液、骨、前列腺等藥物濃度較低。選藥時必須考慮哪些抗菌藥在這些部位可達(dá)到有效藥物濃度，盡量選用局

18、部可達(dá)到有效藥物濃度的品種，或全身用藥的同時配合局部給藥（如鞘內(nèi)給藥、局部注藥、滴藥等）,通常中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可選用氯霉素、磺胺藥（SD、SMZ、TMP）、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧頭孢、氟康唑、氟胞嘧啶、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平等容易透過血腦屏障的藥物，多數(shù)青霉素類、頭孢菌素類、美羅培南、環(huán)丙沙星、氨曲南、萬古霉素類、阿米卡星也較易透過炎性血腦屏障。 骨、關(guān)節(jié)感染可選用克林霉素、林可霉素、磷霉素、環(huán)丙沙星、伊諾沙星等 前列腺感染可選用氟喹諾酮類、紅霉素、SMZ、TMP、四環(huán)素等 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、頭孢哌酮、頭孢曲松等藥物主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，在膽汁中的藥物濃度可達(dá)到血藥濃度的

19、幾十倍，氨基糖苷類、氨基青霉素類、廣譜青霉素類等藥物也能在膽汁中達(dá)到一定濃度，肝膽系統(tǒng)感染時，可酌情選用上述藥物。,（六）科學(xué)的給藥方案,不同部位、不同程度的感染，給藥方案不同，劑量、療程、給藥途徑各不相同。 如果劑量不足、療程不夠、給藥途徑不恰當(dāng)，即使選擇了恰當(dāng)?shù)目咕幰膊灰欢苡行Э刂聘腥尽Ｈ缤瑯邮羌?xì)菌性腦膜炎，流行性腦膜炎（腦膜炎球菌感染）療程5-7天；流感桿菌腦膜炎療程10天肺炎球菌腦膜炎需退熱后繼續(xù)用藥10-14天，革蘭氏陰性菌腦膜炎療程需4周，隱球菌腦膜炎療程3個月（常同時鞘內(nèi)注射兩性霉素B）；而結(jié)核性腦膜炎療程一般需1.5-2年。又如同樣是頭孢噻肟，治療普通呼吸道細(xì)菌感染，日劑量

20、2-4g已足夠，但如果治療腦膜炎，日劑量常高達(dá)8g，且必須靜脈用藥，否則難以達(dá)到有效治療目的 一般來說，半衰期長的藥物給藥間隔較長，反之，半衰期短的藥物給藥間隔也相對較短。但臨床上并不簡單按半衰期給藥，青霉素類、頭孢菌素類等-內(nèi)酰胺類抗生素為時間依賴性抗生素，其殺菌作用取決于血藥濃度超過致病菌MIC的時間盡量長。而氨基糖苷類、氟喹諾酮類等為濃度依賴性抗菌藥，其殺菌作用取決于血藥濃度的高低，血藥濃度越高，其殺菌作用越強(qiáng)。因此，該類藥物的日劑量可一次或分兩次給藥 為有效控制感染，應(yīng)盡快使藥物達(dá)有效血藥濃度。對于估計在12h仍不能達(dá)到有效穩(wěn)態(tài)血藥濃度的藥物，如磺胺類藥物，就需給予首次負(fù)荷劑量，即加倍

21、劑量給藥,常見感染治療療程,五、 特殊患者感染的治療,（一）肝、腎功能不全患者難治性感染,肝功能不全患者感染應(yīng)盡量避免選用主要經(jīng)肝代謝，經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄或具肝毒性的藥物 如四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氯霉素類、磺胺藥、利福平、異煙肼、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、氟胞嘧啶等 可盡量選用經(jīng)腎排泄、無肝毒性的藥物，使有效劑量與療程易于保證 如：氨基糖苷類、部分-內(nèi)酰胺類、萬古霉素、多粘菌素、磷霉素和環(huán)丙沙星、氧氟沙星等,同樣，腎功能減退患者應(yīng)盡量選擇對腎臟無明顯毒性，在體內(nèi)代謝且主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄的藥物 如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類，氨芐西林、哌拉西林等青霉素類，頭孢哌酮、頭孢曲松等頭孢菌素類，多西環(huán)素，克林霉素，磷霉素，甲硝唑，利福平，氟康唑，兩性霉素B，異煙肼等 盡量避免使用腎毒性藥物 如四環(huán)素、氨基糖苷類、萬古霉素、呋喃妥因、氟胞嘧啶等，必須使用時應(yīng)嚴(yán)格調(diào)整劑量 采用減量法或減量與延長間期結(jié)合調(diào)整劑量；有條件的可予血藥濃度監(jiān)測個體化給藥。,（二）免疫缺陷患者的治療,獲得性免疫缺陷多由創(chuàng)傷、營養(yǎng)不良、腫瘤、藥物、脾切除及某些病原體感染所致 糖尿病，肝腎功能衰竭以及年老患者也存在一定免疫功能低下 免疫缺陷患者感染發(fā)生率高，臨床表現(xiàn)不典型，真菌、分枝桿菌等不典型病原多，多重耐藥菌感染多，混合感染機(jī)會多，且由于病原體的殺