1、糖尿病診斷與治療,內(nèi) 容,1.發(fā)病率和患病率 2.糖尿病的診斷與分型 3.糖尿病的治療,DM-21世紀大流行,糖尿病人數(shù)增加的原因,成年人群中(年齡20歲) 糖尿病患者數(shù)量,糖尿病患者人數(shù)最多的國家患者人數(shù), 1995-2025,中國糖尿病的患病率,時間 地區(qū) 年齡（歲） 糖尿病患病率（%） 糖耐量低減患病率 1980 全國 170 0.67 北京 170 1.10 1989 北方三省市 20 2.02 2.95 北京 20 2.35 2.96 1994 全國 25 2.28 2.09 1996 全國 20 3.21 4.81 北京 20 4.56 4.85,不同收入組糖尿病的患病率: 199

2、4, 中國,糖尿病的診斷與分型,糖 尿 病 的 定 義,胰 島 素 分 泌 的 缺 陷 (Defect)或 / 和 胰 島 素 生 物 作 用 障 礙 ，可 以 導 致 血 糖 水 平 的 升 高 。 而 糖 尿 病 則 是 一 組 以 慢 性 高 血 糖 為 特 征 的 代 謝 性 疾 病 。 慢 性 高 血 糖 將 導 致 各 種 組 織 ， 特 別 是 眼 睛 、 腎 臟 、 神 經(jīng) 、 心 血 管 及 血 管 的 長 期 損 傷 、 功 能 缺 陷 和 衰 竭 。 顯 著 高 血 糖 的 癥 狀 有 多 尿 、 煩 渴 、 體 重 減 輕 、 多 食 及 體 重 減 輕 。,Ameri

3、can Diabetes Accosiation, 1998,糖 尿 病 診 斷 標 準,有 糖 尿 病 癥 狀 并 且 隨 機 血 漿 葡 萄 糖 濃度 200mg/dl (11.1mmol/l) 或 者 空 腹 血 漿 葡 萄 糖 濃 度 126mg/dl 7.0mmol/l) 或 者 OGTT 2 小 時 血 漿 葡 萄 糖 濃 度 200mg/dl (11.1mmol/l),American Diabetes Association, 1998,需 要 在 另 一 天 對 上 述 結(jié) 果 進 行 核 實,口服葡萄糖耐量試驗的診斷數(shù)值,DECODA研究：亞洲D(zhuǎn)M診斷標準聯(lián)合分析 參加國：

4、中國、印度、印尼、日本、新加坡等國 患者：16739人 研究結(jié)果： 空腹和餐后血糖分布情況,老年人餐后血糖的變化,老年人每增長10歲 空腹血糖增高0.11 mmol/L 餐后血糖增高0.44 1.11 mmol/L,糖尿病分型 確診糖尿病后為患者進行病因分型是充分防治各類型糖尿病的前提。,新分型包括臨床階段及病因分型兩方面 （1）臨床階段分型 指無論病因類型，在糖尿病自然病程中患者的血糖控制狀態(tài)可能經(jīng)過的階段： 正常血糖正常糖耐量階段 高血糖階段IGT及（或） IFG；糖尿病。 糖尿病進展中可經(jīng)過不需胰島素、為代謝控制而需胰島素、為生存而需胰導素三個過程?；颊叩难强刂茽顟B(tài)可在階段間逆轉(zhuǎn)、可進

5、展或停止于某一 階段。,臨床階段 糖尿病的分類與診斷,病因類型和階段 臨床階段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低減和/或 糖尿病 空腹血糖異常 不需 需胰島素 需要胰島素 病因類型 胰島素控制血糖 生存 1型糖尿病 自身免疫 特發(fā)性 2型糖尿病* 胰島素抵抗 胰島素分泌減少 其他特殊類型* 妊娠糖尿病* WHO糖尿病診斷和分型報告（1999）,（2）病因分型 根據(jù)目前對糖尿病病因的認識，將糖尿病進行病因歸類。新分型將糖尿病分為四大類。 其中1型又分兩個亞型、其他特殊類型8個亞型 與以往不同之處：1、取消IDDM/NIDDM2、1 2 代替I II3、取消營養(yǎng)不良相關(guān)糖尿?。∕RDM）4、

6、取消以往分型中NIDDM相應(yīng)的2型糖尿病中的肥胖與非肥胖亞型5、保留妊娠糖尿病但含義不同。新分型包含妊娠糖尿病及妊娠糖耐量降低兩部分。,糖尿病新分型(WHO咨詢報告，1999),1型糖尿病 分類,免疫介導糖尿病 標志有： 胰島細胞自身抗體(ICA) 胰島素自身抗體(IAAs) 谷氨脫羧酶自身抗體(GAD65) 酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗體 特發(fā)性糖尿病 呈1型糖尿病表現(xiàn)而無明顯病因?qū)W發(fā)現(xiàn)，有胰島素缺乏，但始終無自身免疫的證據(jù)；遺傳性強，與HLA無關(guān)聯(lián) * 成人隱性自身免疫性糖尿病(LADA) - 起病年齡15歲以上，發(fā)病6個月內(nèi)無酮癥發(fā)生 - 發(fā)病時非肥胖 - 胰島B細胞自身抗體(G

7、AD，ICA 和/或IAA)陽性 - 具有1型糖尿病易感基因,2. 2型糖尿病以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足及以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗,2型糖尿病,占糖尿病群體中之大宗，是分類中定義上最不明確的一個類型。 從定義上看，2型糖尿病可以胰島素抵抗為主伴胰島素不足至以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗，提示2型糖尿病仍是一種異質(zhì)情況，今后仍可能有患者陸續(xù)從2型范圍中分出歸入其他類型。 2型糖尿病多于成年尤其是45歲以上起病，多數(shù)起病緩慢，半數(shù)以上無任何癥狀，由健康普查發(fā)現(xiàn)。由發(fā)現(xiàn)時慢性并發(fā)癥的檢出情況看，確診時已可有510年 患者多數(shù)無需依賴胰島素而達到代謝控制或賴以生存，但誘因下可發(fā)生酮癥。

8、 患者可伴全身肥胖及體脂分配異常（腹型肥胖）。 常有家族史，但遺傳因素參與的方式及性質(zhì)復雜，尚需研究。,3.其他特殊類型糖尿病 A.細胞功能的遺傳缺陷 染色體12 肝細胞核因子1(HNF1)基因，即MODY3基因 染色體7 葡萄糖激酶(GCK)基因，即MODY2基因 染色體20 肝細胞核因子4(HNF4)基因，即MODYl基因 線粒體DNA常見為tRNAlLeu(UUR)基因nt3243 AG突變 其他,B.胰島素作用的遺傳缺陷 A型胰島素抵抗，小精靈樣綜合征及RabsonMendenhall綜合征：胰島素受體基因的不同類型突變 脂肪萎縮性糖尿病 其他 C.胰腺外分泌病變： 胰腺炎、創(chuàng)傷胰腺切

9、除術(shù)后、胰腺腫瘤腺囊性纖維化、血色病、纖維鈣化性胰腺病及其他,D.內(nèi)分泌腺?。?肢端肥大癥、Cushing綜合征、胰升糖素瘤、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺機能亢進癥、生長抑素瘤、醛固酮瘤及其他 E.藥物或化學物誘導： Vacor(殺鼠劑)、戊脘瞇、煙酸、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、二氮嗪、腎上腺素能激動劑、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉、干擾素及其他 F.感染： 先天性風疹、巨細胞病毒感染及其他,G.免疫介導的罕見類型： 僵人綜合征、抗胰島素受體抗體及其他 H.伴糖尿病的其他遺傳綜合征 Down綜合征、Turner綜合征、 K1lnefelter綜合征、WOlfram綜合征、Friedrich共濟失調(diào)、Huntin

10、gton舞蹈病、LaurenceMoonBiedl綜合征、強直性肌營養(yǎng)不良、卟啉病、PaderWilli綜合征及其他,指妊娠過程中初次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量異常，不包括妊娠前已知的糖尿病患者（糖尿病合并娠）。 妊娠糖尿病病者中可能存在其他類型糖尿病，只是在妊娠中顯現(xiàn)而已，所以要求產(chǎn)后6周以上重新按常規(guī)診斷標準確認期歸屬。,4.妊娠糖尿病,妊娠糖尿病的篩查及診斷方案（妊娠2428周進行）,口服降糖藥,前言 非磺脲類胰島素促分泌劑 磺脲類胰島素促分泌劑 雙胍類 胰島素增敏劑 -葡萄糖苷酶抑制劑,2型糖尿病的發(fā)生,胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙,健康者胰島素分泌特點,胰島素分泌為搏動式分泌 進餐

11、后胰島素分泌迅速增加 ,使餐后血糖水平維持在一個較為嚴密的范圍內(nèi) 兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復至基礎(chǔ)狀態(tài) 餐時胰島素分泌對維持24小時血糖控制非常重要,24小時胰島素分泌總量與健康者相似 胰島素分泌搏動小而不規(guī)則 缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時相胰島素分泌應(yīng)答 餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不恢復到基礎(chǔ)狀態(tài) 對其它胰島素分泌促進劑反應(yīng)正常，葡萄糖增效作用降低或者消失 胰島素原分泌增加,2型糖尿病患者胰島素分泌特點,胰島素分泌模式,800,6am,時 間,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康對照(n=14

12、),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰島素分泌速率(pmol/min),2 型糖尿病治療策略,Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin,單藥治療可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 繼續(xù),單藥治療不足以控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 開始OHA聯(lián)合治療或胰島素補充治療,聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療可控制 繼續(xù),聯(lián)合藥物治療或胰島素 補充治療不足以控制開始胰島素替代治療,各類口服降糖藥的作用部位,

13、諾和龍(瑞格列奈) （Repaglinide) 磺脲類,胰腺,胰島素分泌受損,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制劑,腸道,高血糖,HGP,肝臟,葡萄糖攝取,肌肉,二甲雙胍 胰島素增敏劑,二甲雙胍 胰島素增敏劑,口服降糖藥分類,促胰島素分泌劑 非磺脲類藥物:瑞格列奈 磺脲類藥物:格列吡嗪 增加胰島素敏感性 雙胍類藥物:二甲雙呱 胰島素增敏劑:羅格列酮 葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖,1、控制24小時血糖在合理范圍內(nèi)； 2、減少尿糖排量； 3、降低餐后血糖 （1）餐后高血糖是DM慢性并發(fā)癥基礎(chǔ) （2）30T2DM初診已有并發(fā)癥 （3）2型DM并發(fā)癥與療程呈正相關(guān) （4）餐后血糖占全日8-12h （5）餐后血糖使

14、HbA1c （6）餐后高血糖促進高凝狀態(tài)（凝血酶） （7）餐后高血糖WBC與內(nèi)皮細胞粘附力促進A硬化 （8）?,2型糖尿病的治療目的,4、使HbA1C5、降糖的同時，有降脂改善微循環(huán) 作用6、最終目的是延緩、減少、杜絕大、 微血管并發(fā)癥。,口服降糖藥適應(yīng)癥,用于治療2型糖尿病 飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者 2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療： 酮癥酸中毒 高滲性非酮癥性酸中毒 合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù) 妊娠 使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者,對口服降糖藥的要求,（1）安全、有效（2）副作用?。?）依從性佳（4）降低空腹血糖的同時， 降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）無嚴重低血

15、糖,使用口服降糖藥的注意要點,個體化 隨機性 選擇病人的合理性 告之病人口服降糖藥是非根治性,口服降糖藥,前言 非磺脲類胰島素促分泌劑 磺脲類胰島素促分泌劑 雙胍類 胰島素增敏劑 -葡萄糖苷酶抑制劑,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,磺脲類藥物作用機理,刺激胰島B細胞分泌胰島素 可與B細胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca+通道，細胞內(nèi)Ca+升高，促使胰島素分泌 外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物藥代動力學,磺脲類藥物的副作用,磺脲類主要副作用為低血糖- 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導致永久性神經(jīng)損害

16、可能的心血管不良反應(yīng)？-有爭論 UGDP認為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應(yīng),口服降糖藥,前言 非磺脲類胰島素促分泌劑 磺脲類胰島素促分泌劑 雙 胍 類 胰島素增敏劑 -葡萄糖苷酶抑制劑,雙胍類藥物,種類 苯乙雙胍 二甲雙胍 作用機理 減少肝臟葡萄糖的輸出 促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換,雙胍類藥物的藥代動力學,攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收 達峰時間為12小時 半衰期為48小時 從腎臟中清除,雙胍類藥物副作用,常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意,二

17、甲雙胍禁忌癥,肌酐大于1.4mg/dl (90%的病例會出現(xiàn)腎功能衰竭) 當天使用任何造影劑 嚴重的充血性心力衰竭 嚴重的肝臟疾病和酗酒,二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用,控制血糖: 不增加體重 不產(chǎn)生低血糖 無高胰島素血癥 增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性 肝臟：降低空腹血糖 肌肉：幫助保持一整天的血糖水平 降低多種心血管危險因素: 脂質(zhì)異常 血凝異常 直接血管作用,二甲雙胍在體內(nèi)、外改善脂肪組織的胰島素敏感性, 胰島素受體數(shù)目和/或親和力 胰島素受體絡(luò)氨酸激酶活性 脂肪組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運，通過下列方式： 轉(zhuǎn)運因子4(GLUT-4)的基因表達 轉(zhuǎn)運因子4(GLUT-4)的活性 葡萄糖氧化和糖原

18、合成 脂肪合成,Cusi 促進糖原合成4 胰島素刺激下的脂質(zhì)合成2 1) Rossetti, Metabolism 39, 425, 1990; 2) Meuillet, Eur J Pharm 377, 241, 1999; 3) Solomon, Horm Metab Res 29, 379, 1997; 4) Melin, Metabolism 39, 1089, 1990; 5) Nature Medicine 6, 998, 2000; 6) Wollen, Biochem Pharm 37, 4353, 1988; 7) Cusi Rossetti, 1990; Melin, 19

19、90) 狗模型：用肝動脈和靜脈門靜脈插管的方法評價(Cherrington, 2000) 人類：用碳14標記的乳酸測定或同位素分布分析(Christiansen, 1997) 2. 糖異生 體外試驗大多報道在較高的藥理劑量下作用明顯，在比較低的劑量下有一定的作用(Wollen, 1988; Radziuk, 1997) 在人類用碳14標記的乳酸測定或同位素分布分析(Hundal, 2000),二甲雙胍對心血管病危險因素的有益作用,高血糖 50-70 mg/dl 胰島素抵抗 15-30% 甘油三酯 20% 膽固醇 5-8% 體重 下降或不增加 纖溶系統(tǒng)異常 改善 血管作用 有益,Cusi & D

20、eFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998,糖尿病并發(fā)癥的危害越來越受到關(guān)注 在糖尿病患者中： 冠心病的發(fā)病率 4286 5年以上，腦動脈硬化 70 腦卒中比一般人高 5倍 高血壓發(fā)病率 4080 脂肪肝發(fā)病率 2178 下肢組織壞死比一般人多 2040倍 失明發(fā)病率是一般人的 25倍,極具潛力的品牌,在西方國家，2型糖尿病已成為主要的衛(wèi)生負擔，占住院費用的10%,口服降糖藥,前言 非磺脲類胰島素促分泌劑 磺脲類胰島素促分泌劑 雙 胍 類 胰 島 素 增 敏 劑 胰島素增敏劑 -葡萄糖苷酶抑制劑,胰島素增敏劑- 噻唑烷二酮類thiazolidinedione(

21、TZD),環(huán)格列酮 (ciglitazone) 匹格列酮 (pioglitazone) 曲格列酮 (troglitazone) 羅格列酮 (rosiglitazone),噻唑烷二酮的化學結(jié)構(gòu),噻唑烷二酮類的作用機理(1),高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過氧化物酶增殖體激活受體 ) PPAR 為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-、PPAR- 、PPAR-。其中PPAR- 在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。,New oral therapies for type2

22、 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,噻唑烷二酮類的作用機理(2),促進外周組織胰島素引起GLUT1 和GLUT4 介導的葡萄糖攝取,噻唑烷二酮類的作用機理(3),曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和腫瘤壞死因子，減少胰島素抵抗。 減少肝中糖異生作用,噻唑烷二酮類的作用機制,噻唑烷 二酮類,Cusi, 1999,脂肪細胞, 胰島素敏感性 = 葡萄糖轉(zhuǎn)化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪細胞數(shù)目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?), 血漿 FFA,Muscle,肝臟,?,b-細胞,肌肉,?, 葡萄糖攝取, 肝糖產(chǎn)生, 胰島素分泌 ?,T

23、ZD的代謝與排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,兩者均能被廣泛的代謝,85%,23%,經(jīng)糞便排泄,64%,3%,經(jīng)尿液排泄,曲格列酮 羅格列酮,TZD的常用劑量,藥物常用劑量 羅格列酮每天4-8 mg (每天1-2次),Rosiglitazone package insert,處方時應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用,噻唑烷二酮類 藥物的副作用,頭痛、乏力、腹瀉 使用曲格列酮患者可有肝損害，甚至致命。 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。 可加重水腫 可引起貧血和紅細胞減少,口服降糖藥,前言

24、非磺脲類胰島素促分泌劑 磺脲類胰島素促分泌劑 雙胍類 胰島素增敏劑 -葡萄糖苷酶抑制劑,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,-葡萄糖苷酶抑制劑,藥代動力學 達峰時間：11.5小時 半衰期：2.7-9.6小時 片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,阿卡波糖的副作用,主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉,胰島素分離研究小組,1921年夏天 多倫多大學 J.J.R Macleod 生理學教授 Frederick Grant Banting 外科醫(yī)生 Charles H. Best 醫(yī)學院學生,歷史上第一位接受胰島素注射的患者,14歲的男孩，處于死

25、亡邊緣 1922年1月1日接受胰島素注射-注射部位形成膿腫 1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射-血糖正常，尿糖及尿酮體消失 生存到27歲,Leonard Thompson,Ted Ryder-首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲,胰島素治療前,胰島素治療后,1923年諾貝爾獎授予胰島素的發(fā)明者,上左：Frederick G.Banting (1891-1941) 上右：James B.Collip (1892-1965) 下左：Charles H Best (1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),不同物種胰島素氨基酸組成上的差別,動物

26、胰島素的副作用,免疫反應(yīng) 胰島素抵抗 高血糖、低血糖反復發(fā)生,人胰島素生產(chǎn)的歷史,胰島素的結(jié)構(gòu),S,S,A鏈,B鏈,胰島素結(jié)構(gòu),胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素 分子量為5734道爾頓 A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸 酸性，等電點為5.3 不同物種的胰島素，氨基酸組成不同,胰島素的分泌,通過細胞排粒作用，釋放入血液 基礎(chǔ)分泌量：24U，進餐刺激：24U Ca+增加微管微絲活動，加速細胞顆粒的移動 細胞的胰島素分泌功能是被葡萄糖傳感器調(diào)控的,胰島素的分泌時相,第一時相：快速分泌相 細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期 后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱 第二時相：延遲分泌相 快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其 峰值位于刺激后30分鐘左右 第三時相：對葡萄糖失敏期 延遲分泌相后自發(fā)出現(xiàn)的對葡萄糖反應(yīng)性下 降、胰島素分泌減少的階段，但對其他刺激 物仍有反應(yīng),生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,胰島素的代謝與分解,胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合， 這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時間延長。 胰島素的循環(huán)半衰期是4-5分鐘 胰島