1、自身免疫性腦炎,連云港市第一人民醫(yī)院 張廣慧,腦 炎,腦炎的病因包括 病毒感染 自身免疫性疾病 而以細(xì)菌或者真菌感染引起的腦膜炎和腦膿腫一般不包含在腦炎的概念范疇中。,自身免疫性腦炎,自身免疫性腦炎(AutoimmuneEncephalitis,AE )： 系自身免疫性反應(yīng)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病，泛指一大類由于免疫系統(tǒng)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生反應(yīng)而導(dǎo)致的疾病，并且其逐漸被認(rèn)為是非感染因素所致可逆轉(zhuǎn)性腦炎的重要原因，以急性或亞急性發(fā)作的癲癇、認(rèn)知障礙及精神癥狀為主要臨床特點。,流行病學(xué),近年來，神經(jīng)科對自身免疫性腦炎(AE)的研究取得了令人鼓舞的進(jìn)展，也將腦炎的病因診斷向前推進(jìn)了一步。 英

2、國（2010年）一項多中心前瞻性研究顯示：自身免疫性腦炎占腦炎病例的比例為40%，其中最主要的是近年才被發(fā)現(xiàn)的抗N-甲基-D-天冬氨酸受體( NMDAR)腦炎。,美國加州一個腦炎研究的項目發(fā)現(xiàn)，抗NMDA受體腦炎病例占40% ，腸道病毒感染占38% ，單純皰疹病毒性腦炎只占8.9%。 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科的研究結(jié)果顯示：在病因不明腦炎中抗NMDAR腦炎的比例達(dá)16.2%。,流行病學(xué),病 理,神經(jīng)病理上主要表現(xiàn)淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤腦實質(zhì)，并在血管周圍形成套袖樣結(jié)構(gòu)。如果沒有病原學(xué)的幫助，這些病理改變通常與病毒性腦炎無法鑒別,發(fā)病機(jī)制,抗神經(jīng)元抗體的產(chǎn)生： 腫瘤誘發(fā)：卵巢畸胎瘤及小細(xì)胞肺癌等中

3、樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的腫瘤 病毒感染：中樞神經(jīng)系統(tǒng)單純皰疹病毒及水痘帶狀皰疹病毒等感染也可誘發(fā)抗 NMDAR IgG生成，進(jìn)而導(dǎo)致抗NMDAR 腦炎。 正常人群、非感染免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者：抗神經(jīng)元抗體。 抗神經(jīng)元抗體不僅與自身免疫性腦炎發(fā)病相關(guān)，而且與自身免疫性癡呆、自身免疫性癲癇乃至慢性疼痛均有密切關(guān)系,分 型,一、根據(jù)病變部位 灰質(zhì)受累為主型 白質(zhì)受累為主型 血管炎型 二、根據(jù)影像學(xué)提示病變部位 邊緣葉型 邊緣葉以外型 混合型 無顯著改變型,分 型,三、根據(jù)特異性抗原抗體： 1.細(xì)胞內(nèi)抗原相關(guān)的自身免疫性疾病(中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征) 2、神經(jīng)元細(xì)胞膜或突觸受體抗體相關(guān)的自身免疫性疾?。?/p>

4、狹義的自身免疫性腦炎）,分 型,1.細(xì)胞內(nèi)抗原(中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征)：抗Hu,RI,Yo、CV2、amphiphysin和Ma2，相關(guān)的腫瘤是小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、卵巢畸胎瘤和乳腺癌。 這些抗體有生物標(biāo)記的作用，在血清或腦脊液（CSF）中被發(fā)現(xiàn)可能提示相關(guān)疾病 這些疾病的發(fā)病機(jī)制主要由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，而非抗原抗體直接作用 癥狀通常沒有特異性，常引起不可逆的神經(jīng)元損害，且對免疫抑制治療反應(yīng)不佳。,分 型,2、神經(jīng)元細(xì)胞膜或突觸受體抗體相關(guān)的自身免疫性疾?。?興奮性遞質(zhì)受體；抗N-甲基-M-天冬氨酸（NMDAR）、-氨基-羥基-甲基-異惡唑丙酸（AMPA） 抑制性遞質(zhì)受體：-氨基

5、丁酸（GABA）及甘氨酸等受體抗體 離子通道的亞單位或相關(guān)黏附分子：電壓門控鉀離子通道（VGKA） 可能與腫瘤相關(guān)，但更常見于非腫瘤患者。 免疫治療的反應(yīng)良好,分 型,四、根據(jù)臨床綜合征與相關(guān)的自身抗體： 1. 抗 NMDA 受體腦炎：獨立類型，不同與經(jīng)典的邊緣性腦炎。約占各型AE 的70%-80% 2. 邊緣系統(tǒng)腦炎(LE)：抗LGI1 抗體相關(guān)腦炎、抗GABAbR抗體相關(guān)腦炎與抗AMPAR 抗體相關(guān)腦炎 3. 其他綜合征：Morvan 綜合征、抗 DPPX 抗體相關(guān)腦炎、基底節(jié)腦炎等。這些綜合征或者同時累及CNS 與周圍神經(jīng)系統(tǒng)，或者表現(xiàn)為特點的臨床-神經(jīng)影像綜合征，不同于邊緣性腦炎。,臨

6、床表現(xiàn),1、前驅(qū)癥狀與前驅(qū)事件：可具有發(fā)熱、頭痛等前驅(qū)癥狀，在抗NMDAR 腦炎中相對常見。發(fā)熱多為低熱或者中等程度的發(fā)熱。頭痛程度多不嚴(yán)重，頸項強(qiáng)直等腦膜刺激征少見。 2、主要癥狀：精神行為異常、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語障礙/緘默、運(yùn)動障礙/不自主運(yùn)動，意識水平下降/昏迷、自主神經(jīng)功能障礙等。,3、其他癥狀： 1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性損害：相對少見，NMDAR 腦炎累及中腦受累可引起復(fù)視，累及橋臂和小腦受累可有共濟(jì)失調(diào)，累及旁中央小葉可引起對稱性下肢輕癱等。 2）睡眠障礙：可有各種形式的睡眠障礙，包括失眠、快速動眼睡眠行為異常、日間過度睡眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂。睡眠障礙在抗

7、NMDAR 腦炎、LGI1 抗體相關(guān)腦炎以及抗IgLON5 抗體相關(guān)腦病中較常見。 3）周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭受累：抗CASPR2 抗體相關(guān)的Morvan 綜合征可以神經(jīng)性肌強(qiáng)直等周圍神經(jīng)興奮性增高的表現(xiàn)。抗GABAbR 抗體相關(guān)性腦炎合并肌無力綜合征?？笵PPX 抗體相關(guān)腦炎伴有嚴(yán)重腹瀉。,臨床表現(xiàn),輔助檢查,抗NMDA受體腦炎,2007年，美國賓夕法尼亞大學(xué)教授Dalmau等提出了“抗N-甲基-D天冬氨酸受體腦炎”的概念，系由機(jī)體對NMDAR產(chǎn)生特異性IgG抗體導(dǎo)致的一種自身免疫性腦炎。此后，對該類型腦炎的研究如雨后春筍般成為臨床最常見、最受重視的自身免疫性腦炎。,臨床表現(xiàn),抗NMDAR抗

8、體腦炎臨床主要表現(xiàn)為逐漸發(fā)展的多級癥狀: 精神改變 驚厥發(fā)作 語言 睡眠 運(yùn)動障礙 自主神經(jīng)功能紊亂 通氣障礙,臨床病程分期,前驅(qū)期：平均5天，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、疲勞、全身不適等類感冒癥狀； 精神癥狀和/或癲癇發(fā)作期：成人患者以精神癥狀為主，兒童則以驚厥或驚厥持續(xù)狀態(tài)就診。 無反應(yīng)期：此期患者語言減少，或有模仿性語言，對刺激反應(yīng)減弱或反常；,運(yùn)動過多期：最多見的為口面部不自主運(yùn)動,可有扮鬼臉、做怪相等,還可表現(xiàn)為肌張力增高、角弓反張、肌張力不全、手足徐動、舞蹈樣動作等，亦可有自主神經(jīng)功能紊亂癥狀； 恢復(fù)期：恢復(fù)是一個逐級化的過程，與癥狀出現(xiàn)的順序相反，大多數(shù)患者逐漸康復(fù)。,1）腦脊液檢查:

9、多數(shù)患者腰穿壓力正常，少數(shù)（5%左右）壓力升高。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高（10-數(shù)十106/L）或者正常，少數(shù)超過100106/L， 腦脊液細(xì)胞學(xué)（MGG 染色）呈淋巴細(xì)胞性炎癥，可見漿細(xì)胞，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。腦脊液抗NMDAR 抗體陽性。 2) 頭MRI:1/2-2/3 的患者頭MRI無明顯異常，或者僅有散在的皮層、皮層下點片狀發(fā)FLAIR 高信號，部分患者可見邊緣葉累及，如海馬、杏仁體、扣帶回等，病灶分布可超出邊緣系統(tǒng)的范圍，如累及顳葉的外側(cè)、基底節(jié)與腦干等，部分患者可有軟腦膜彌漫性強(qiáng)化,實驗室檢查,輔助檢查,3）腦電圖：常見彌漫或者多灶的慢波，偶爾可見癲癇波。異

10、常Delta 刷是較特異性的腦電圖改變，在長程腦電檢測中的出現(xiàn)率較高。 4）腫瘤學(xué)檢查：部分女性患者合并卵巢畸胎瘤,輔助檢查,抗NMDAR抗體滴度變化與疾病復(fù)發(fā)密切相關(guān)。,陰性對照,病人血清,邊緣系統(tǒng)腦炎,抗LGI1 抗體相關(guān)腦炎 抗GABAbR抗體相關(guān)腦炎,抗LGI1 抗體相關(guān)腦炎,1.臨床表現(xiàn): 1) 多見于中老年人,男性多于女性。 2）多數(shù)呈急性或者亞急性起病 3)主要癥狀包括：癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、精神行為異常。 4）癲癇發(fā)作：面-臂肌張力障礙發(fā)作（Faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS）是其特征性發(fā)作表現(xiàn)，表現(xiàn)為同側(cè)手臂及面部、乃至下肢的頻繁、短暫

11、的肌張力障礙樣發(fā)作。發(fā)作時間通常短暫，一般3 秒，發(fā)作頻繁時可達(dá)每日數(shù)十次，可同時伴有雙側(cè)陣發(fā)性肌張力障礙樣發(fā)作，感覺異常先兆、意識改變等典型癲癇癥狀學(xué)特征 5）部分患者可以合并語言障礙、睡眠障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（頑固性低鈉血癥）等。,2輔助檢查： （1）腦脊液檢查:多數(shù)腰穿壓力正常，腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛘咻p度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。 （2）頭MRI：多數(shù)可見單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)面（杏仁體與海馬）的高信號，部分可見杏仁體體肥大。 （3）正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）可見內(nèi)側(cè)顳葉與基底節(jié)區(qū)呈高代謝。 （

12、4）腦電圖： FBDS 發(fā)作期腦電圖異常比例僅占21-30%，F(xiàn)BDS 發(fā)作間期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側(cè)額顳葉慢波，也可完全正常。,抗LGI1 抗體相關(guān)腦炎,抗GABAbR 抗體相關(guān)腦炎,1.臨床特點： （1）主要見于中老年，男性多于女性。 （2）急性起病，多在數(shù)天數(shù)周內(nèi)達(dá)高峰。 （3）主要癥狀包括：癲癇發(fā)作、精神行為異常、近事記憶力下降。 （4）嚴(yán)重且難治的癲癇發(fā)作是該病主要的特點，以全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作為主，抗癲癇藥物通常無效，可迅速進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。 （5）少數(shù)患者可以合并語言障礙、睡眠障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)（副腫瘤性）,2.實驗室檢查： （1）腦脊液檢查:多數(shù)腰穿壓力正常，少數(shù)壓力升

13、高。腦脊液白細(xì)胞數(shù)輕度升高（10-數(shù)十106/L）或者正常，腦脊液細(xì)胞學(xué)（MGG 染色）呈淋巴細(xì)胞性炎癥，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液寡克隆區(qū)帶可呈陽性。 (3) 多數(shù)患者頭MRI 可見雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)(海馬、杏仁體)病灶。 （2）腦電圖：可見顳葉起源的癲癇放電，以及彌漫或者散在分布的慢波。 （4）腫瘤學(xué)檢查：約1/3 患者合并小細(xì)胞肺癌,這部分患者可有抗Hu 抗體陽性，胸部CT 與PET 可提示肺部惡性腫瘤。,自身免疫性腦炎的診斷,可能的自身免疫性腦炎,抗體陰性但擬診為AE,抗NMDAR腦炎,確診邊緣系統(tǒng)腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn),鑒別診斷,1.病毒性腦炎: 急性發(fā)病，進(jìn)展迅速，病程中可出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛

14、、嘔吐、精神癥狀、失語、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作、意識障礙等；影像學(xué)及腦電圖表現(xiàn)也可類似于抗NMDAR腦炎，但各種病毒所致的腦炎常可有特異的病史、臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)；必要時可行血清和腦脊液特異性抗體檢測。,2 非特異的抗體相關(guān)腦炎,2.白塞腦病 表現(xiàn)為認(rèn)知障礙和額葉相關(guān)的執(zhí)行功能受損。白塞病的典型臨床表現(xiàn)和頭 MRI 在基底節(jié)、丘腦、上部腦干和顳中葉 T2 高信號可以作為鑒別要點。 3.結(jié)節(jié)病相關(guān)的腦病 好發(fā)人群為北歐人及美洲人中黑人，發(fā)病率為白人 3 倍，X 線胸片可以有相應(yīng)表現(xiàn)， 同時血漿和 CSF 的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 ( ACE) 水平明顯升高是疾病的主要鑒別要點。,4.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎性腦病 卒中樣發(fā)作和階梯性進(jìn)展病程，在除外巨細(xì)胞動脈炎、結(jié)節(jié)性動脈炎、細(xì)菌、病毒、螺旋體等原因的基礎(chǔ)上血管造影顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)大、中動脈的狹窄或是阻塞是疾病診斷要點。,5. 其它自身免疫性疾病相關(guān)性腦炎： 多與一些自身免疫性抗體有關(guān)，如SLE與抗雙鏈DNA抗體、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與抗磷脂抗體、橋本腦病與甲狀腺球蛋白抗體有關(guān)。,治 療,免疫治療 對癥、支