1、,T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病一例伴文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 江蘇省人民醫(yī)院 血液科 朱丹霞 徐衛(wèi) 李建勇,病 例,男性患者，54y,主訴： 頭暈伴乏力盜汗三月余,現(xiàn)病史：患者02年體檢發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞比例增高（占50%-60%）， 白細(xì)胞，血紅蛋白，血小板計(jì)數(shù)正常。無不適主訴。 外周血涂片：分葉核19%，成熟淋79%，成熟單2% 骨髓涂片：白細(xì)胞總數(shù)正常，淋巴比例增高，形態(tài)正常 流式檢測T細(xì)胞亞群：CD4/CD8比例倒置,外院 檢查 結(jié)果,門診定期隨訪，淋巴細(xì)胞比例比例維持在50%65%,病 例,現(xiàn)病史：2008年1月無明顯誘因下出現(xiàn)乏力盜汗，1月20日起 出現(xiàn)眼瞼及面部水腫，一月內(nèi)體重下降十余斤。 血常規(guī)：WBC

2、:5.6109/L, Hb:55g/L, PLT:198 109/L LY:65%,Ret:0.35%,入院查體： 神志清楚，精神萎，貧血貌 體溫 36.8oC；呼吸 16次/分；血壓 110/70 mmHg 淺表淋巴結(jié)未及腫大。胸骨無壓痛。 脈搏 120次/分，律齊；各瓣膜區(qū)未聞雜音 腹軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢不腫。,外周血涂片：,桿狀核4%，分葉核32%，成熟淋60%，可見顆粒淋巴細(xì)胞。,骨髓涂片：,骨髓增生活躍，紅系增生明顯減低，中晚幼紅比例減低，形態(tài)正常。紅系占0.8%，粒系占66.8%，粒紅比：77：1。白細(xì)胞總數(shù)減低，淋巴比例增高，可見顆粒淋巴細(xì)胞。 考慮：純紅再障？,a:LGL

3、-CE染色陽性（陽性率50%) b：LGL-ACP染色強(qiáng)陽性,入院各項(xiàng)檢查：,血生化：ALB 49.7g/L TBIL 7.6mmol/L IBIL 6mmol/L ALT 22umol/L AST 21umol/L UA 326.2umol/L Cr 96.5mmol/L BUN 6.3mmol/L 血清學(xué)指標(biāo)：2-MG 3.02mg/L CRP 3.16mg/L SF 1260ug/l IgG 11.9g/L IgA 1.68 g/L IgM 0.73g/L 其他檢查： Coombs試驗(yàn): 直接(-) 間接 (-) EBV(-) CMV(-) 輸血前八項(xiàng)：（-） 風(fēng)濕系列檢查（-) B超：

4、肝內(nèi)膽管壁鈣化，肝區(qū)回聲稍粗，膽囊切除，脾大。,流式檢查結(jié)果：,R1門淋巴細(xì)胞占98.7%，表達(dá)： CD3:97.3% CD19:1.3% CD16+CD56:2% CD4:8.7% CD8:88.7% CD5:90% CD23 (-) FMC7 (-) CD20:2.8% CD22:1.9% CD38:90% CD7:75.6% CD57:36% CD16 (-) CD2:80% 淋巴細(xì)胞比例增高，其中CD3+CD8+CD57+比例明顯增高,PCR檢測TCR基因重排：（+）,流式測V譜系：,R1門細(xì)胞87.3% CD3+：97.8% TCRV 譜系見明顯異常：TCRVb18占23.3% (正

5、常1.0%）,診斷：T-大顆粒淋巴細(xì)胞白血病伴純紅再障,診療經(jīng)過： 初始治療： 08年4月起予 CsA 150mg q12h 觀察五個月療效不明顯，Hb持續(xù)在4060g/L 間斷輸注紅細(xì)胞支持治療 改變方案：08年9月起予 MP方案：MTX 20mg qw，潑尼松 1mg/kg qd 治療三個月后血紅蛋白逐步上升 治療五個月，血紅蛋白恢復(fù)正常 MTX目前減至2.5mg qw，隨訪兩年血象正常，癥狀完全緩解,診療經(jīng)過：,T-LGL白血病：概況,LGLs(large granular lyphocytes)占正常人外周血單個核細(xì)胞10-15%，其中大部分（85%）來自于CD3（-）NK細(xì)胞，小部分

6、（15%）來自于CD3（+）T細(xì)胞 T-LGLs為胸腺后、抗原激活細(xì)胞毒性CD8（+）T淋巴細(xì)胞 LGL白血病分類: T細(xì)胞LGL白血病：占LGLL的85% （T細(xì)胞LGL白血病中侵襲性亞型） 侵襲性NK細(xì)胞白血病 慢性NK細(xì)胞白血病(慢性NK細(xì)胞增多),LGLL病因并不清楚 自身抗原或病毒抗原刺激T細(xì)胞慢性激活導(dǎo)致單一克?。–D8+細(xì)胞毒T細(xì)胞）極度擴(kuò)張 T-LGLL常伴有數(shù)個不同的自身免疫性癥狀，且高表達(dá)病毒感染及慢性抗原刺激介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)基因 -支持上述觀點(diǎn) LGL凋亡機(jī)制異常： FAS/FAS-L、JAK/STAT3、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、 MAPK/ERK, 以及PDG

7、F/RTK等通路異常。,T-LGL白血?。翰∫虿±?T-LGL白血?。杭膊⊙莼?一般臨床過程呈惰性，生存期長達(dá)10年：,T-LGLL約2/3患者發(fā)生： 中性粒細(xì)胞減少：發(fā)生率達(dá)80%，反復(fù)細(xì)菌感染, 45%患者存 在嚴(yán)重粒缺 (0.5109/L) 紅細(xì)胞減少：發(fā)生率達(dá)5060%，純紅再障的最主要病因！ 血小板減少：發(fā)生率約20% ，嚴(yán)重的血小板減少:少見 B癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重減輕）：發(fā)生率2040% 輕中度脾腫大：發(fā)生率2050%，淋巴結(jié)腫大少見 免疫異常： 25%50%，如類風(fēng)關(guān)，干燥綜合征等,T-LGL白血?。号R床表現(xiàn),LGL計(jì)數(shù): WHO：通常LGL計(jì)數(shù)可 2.0 109/L （正常

8、 0.20.4109 /L ) LGLs外周血計(jì)數(shù)為0.5109/L者懷疑LGL白血病，外周血涂片中檢測作用不大。 流式細(xì)胞術(shù)，免疫組化，分子克隆研究可檢測出正常多克隆造血背景中克隆性的LGLs BM浸潤程度（LGL細(xì)胞）與細(xì)胞減少程度和系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重性無相關(guān)關(guān)系 BM活檢免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)85%患者有LGLs侵襲,血液學(xué)變化：,T-LGL白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)：,B.特征性免疫表型表達(dá),A.外周血T細(xì)胞LGL持續(xù)擴(kuò)張,C.T細(xì)胞克隆性,D.臨床表現(xiàn),2530%患者循環(huán)LGL 0.5 109/L 大部分LGL淋巴細(xì)胞增多：220 109/L,共表達(dá)CD3+CD8+CD57+TCR+ 偶爾伴有少見免疫表型

9、,TCR基因重排-PCR、Southern blot TCRV特征流式和單抗,T細(xì)胞LGL白血病：血細(xì)胞減少、脾大、類風(fēng)關(guān),流式測TCR-V特征,PB-LGL0.5*109/L TCR基因重排（-） TCR基因重排（+） TCR基因重排（+） 免疫表型 免疫表型 免疫表型 CD3（+）CD8（+） CD3（+）CD8（+） CD3（+）CD8（+） CD57（+） CD57（+） CD57（+） 無（同左） 無（同左） 有癥狀（一個或多個） 診斷 診斷 確診 確診 不太可能 可能 觀察等待 即可治療 6個月重復(fù)檢查 觀察等待 a.老人或器官移植后患者：可予以BM活檢有一定價(jià)值,無（B癥狀、血細(xì)

10、胞減少 、感染、RA、巨脾）,T-LGL白血病診斷流程,鑒別診斷：,短暫或慢性LGL增多增多癥偶可見于病毒感染正常個體或自身免疫病，隔6個月復(fù)查可進(jìn)行鑒別 健康老年人可見伴寡克隆和多克隆LGLS 器官移植者可見克隆性CD3+LGL群體 與侵襲性的T-LGL白血病相鑒別：侵襲性病程；常表達(dá) NK細(xì)胞表面標(biāo)記CD56；不伴有自身免疫性疾病,T-LGL白血病與自身免疫性疾病：,T-LGLL患者4060%可表現(xiàn)為免疫異常，包括：RF（+）、ANAS（+）、多克隆Ig、CIC、抗中性粒細(xì)胞抗體 T-LGLL最常并發(fā)自身免疫性疾?。?類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,FELTY綜合征,-2533%患者,-類風(fēng)關(guān)、中性粒細(xì)胞減

11、少、巨脾（類似T細(xì)胞LGLL伴類風(fēng)關(guān)） 二者均有HLA-DR4單倍體高表達(dá)-二者可能為同一疾病不同臨床癥侯 LDMTX可控制二者關(guān)節(jié)炎和LGL白血病,T-LGLL伴發(fā)其他自身免疫性疾?。?SLE 、橋本甲狀腺炎、干燥綜合征 、Sjogren綜合征,T-LGL白血病與骨髓衰竭綜合征：,免疫介導(dǎo)骨髓衰竭綜合征包括AA，PNH，MDS和LGLs白血病，以全血細(xì)胞減少為特征，也可以表現(xiàn)為一系或二系血細(xì)胞減少。 AA，PNH和MDS可以同時(shí)或先后出現(xiàn)，患者體內(nèi)大都可以檢測到寡克隆擴(kuò)增的CTL細(xì)胞，一些患者為LGLs樣擴(kuò)增或與LGL白血病同時(shí)存在。 免疫抑制劑ATG或環(huán)孢素治療有效，表明有它們共同的發(fā)病機(jī)制：抗原驅(qū)動CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)導(dǎo)致造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞破壞是骨髓衰竭共同的發(fā)病機(jī)制,治療流程,臨床癥狀（出現(xiàn)于60%70%的患者）：反復(fù)感染、類風(fēng)關(guān)、嚴(yán)重B癥狀、異常血液學(xué)參數(shù)：（ANC0.5109/L Hb100g/L、PLT50109/L）,4個月后判斷療效,有反應(yīng)，繼續(xù)治療,無反應(yīng): 1 更改方案 2 CD2單抗(Siplizumab) 3 含嘌呤類似物方案（FND） 4 抗CD52Ab,治療指征,推薦方案,方案1 MP方案：MTX 10 mg/m2 qw Pred 1 mg/