1、依折麥布作用機制及藥理學概述,背 景, 在過去的20年里，減少低密度脂蛋白膽固醇是心血管疾病預防治療的基石之一。 使用他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇降低了廣大患者心血管事件的風險 。 新的循證醫(yī)學證據推動指南中推薦的LDL-C目標值越來越低，然而全世界范圍內的達標率不容樂觀,他汀劑量增加，進一步降低LDL-C有限,Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.,降低6%,降低6%,降低6%,影響他汀類治療反應的因素,依從性差 背景飲食 藥物的時間和劑量 伴隨藥物治療

2、,外在因素 （外源性影響）,內在因素 （遺傳決定）,LDL-受體基因突變 apo-B-100 基因突變 CYP/轉運子多態(tài)性 CETP/PCSK9 多態(tài)性 apoE 多態(tài)性,膽固醇生物合成率 膽固醇吸收率,膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)平衡及腸道的作用,數字（mg/天）反映了典型的西式飲食 *和肝外組織 引自Champe PC, Harvey RA. In: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven；1994:163170,205228；Glew RH. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry w

3、ith Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777；Rader DJ, Hobbs HH. In: Kasper DL, et al, eds. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:22862298；Shepherd J. Eur Heart J Suppl. 2001;3（suppl E）:E2E5；Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11

4、:15871604；Hopfer U. In: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821115.,他汀類抑制合成,肝外組織,肝臟合成*,排泄,1000 mg/天,小腸,吸收,占2/3,占1/3,依折麥布抑制吸收,腸道吸收的膽固醇有： 飲食攝入的 (1/3)， 由肝臟分泌經膽汁排入腸道的 (2/3),提高降膽固醇治療達標率的可能途徑,除了抑制膽固醇的合成，抑制膽固醇的腸道吸收是達到更有效降低LDL-C的另一種重要途徑,聯合

5、應用的新途徑 利用降脂藥物機制上的互補，尋求降脂治療的新策略,他汀聯合膽固醇吸收抑制劑有望進一步提高LDL-C治療達標率,膽固醇吸收抑制劑依折麥布,依折麥布藥物結構及藥理學特點,結構 代謝 吸收/分布/清除 藥代動力學 藥物相互作用 特殊人群,依折麥布在體內主要通過葡萄糖醛酸化代謝,依折麥布,OH,OH,O,F,N,F,SCH 58235,SCH 60663,SCH 488128,葡萄糖醛酸化,UGT1A1, UGT1A3 and UGT2B15,血漿中，葡萄糖醛酸化的依折麥布占依折麥布總量的80-90% Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5),SCH 57871,SC

6、H 57871 Glucoronide,大部分,1%,4%,口服后迅速吸收并代謝為活性葡萄糖醛酸代謝物 人體,Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437,依折麥布在體內的代謝途徑 葡萄糖醛酸化,Drug Metab Dispos 2004; 32(3): 314-20,II相代謝確保良好的安全性依折麥布葡萄糖醛酸結合反應,非葡萄糖醛酸代謝產物經糞便排泄,口服,膽囊,原藥,依折麥布葡萄糖苷酸代謝產物因不能通過小腸粘膜細胞，故于小腸腸腔中經脫葡萄糖醛酸化而被吸收。,葡萄糖醛酸代謝產物,依折麥布經腸肝

7、循環(huán)，反復作用于小腸靶點,Clin Ther 2001; 23 (6): 871-85,Individual ezetimibe concentration values (dots), observed median concentration values (broken line), and model-estimated median concentration values (solid line).,Population PK模型顯示依折麥布的血藥濃度曲線具有多峰值的特點，且峰值出現的時間與膽汁分泌的生理節(jié)律基本一致，符合腸肝循環(huán)的特點,依折麥布獨特的藥物作用機理,依折麥布分布在小

8、腸刷狀緣并在此通過NPC1L1抑制膽固醇吸收 依折麥布抑制全部腸內膽固醇吸收的 54% 導致: 減少腸內膽固醇向肝臟輸送 減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內的膽固醇清除 原藥和葡萄糖醛酸代謝物都能抑制膽固醇吸收 代謝物比原藥能更有效抑制膽固醇吸收,依折麥布葡萄糖醛酸代謝物比其本身對于膽固醇吸收的抑制作用更強,Determination of cholesterol absorption inhibitory activity of SCH58235 vs SCH60663 in the bile duct-cannulated rat. Inhibition of 14C-cholesterol

9、 appearance in plasma of bile duct-cannulated ratsafter intraduodenal delivery of control bile (control) or SCH58235 or SCH60663 in bile at the doses indicated, followed by an intraduodenal bolus delivery of an emulsion containing 14C- cholesterol. Values are mean+s.e.mean, n=5 per group.,Br J Pharm

10、acol 2000; 129 (8): 1748-54,在NPC1L1 (/) 及(+/+)的小鼠中依折麥布對膽固醇吸收的作用,*p0.001 vs. +/+ and +/ +/+=野生型小鼠; +/=雜合子小鼠; /=NPC1L1 缺失小鼠 Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:12011204.,0,10,60,% 膽固醇吸收,20,30,40,+/,+/+,+/+依折麥布,/依折麥布,50,/,*,*,*,69%,依折麥布的選擇性吸收抑制，對其他脂溶性物質的吸收無顯著影響,*P 0.001,van Heek et al. Br J

11、Pharmacol. 2001;134:409.,吸收率 (% of control),膽固醇,Vit A,Vit D,?；悄懰?孕酮,乙炔基雌二醇,*,依折麥布對膽固醇吸收的作用,Adapted from Sudhop T et al Circulation 2002;106:19431948.,0,10,20,30,40,50,70,80,依折麥布減少54%的膽固醇吸收,安慰劑,% 第2周時膽固醇吸收,依折麥布,60,49.8%,22.7%,個體吸收率 平均吸收率,依折麥布抑制約50%腸道膽固醇的吸收，且不受飲食攝入膽固醇量的影響,Mean = -54% LDL-C = - 20.4%,S

12、udhop et al. Circ. 106:1943, 2002,輕度高膽固醇血癥,完全素食者,Clarenbach JJ et al. J Lipid Res. 47:2820,2006,Mean = -58% LDL-C = -17.3%,依折麥布的排泄：約78%經糞便，11%經尿,Patrick. etc. Drug Metabolsim and Disposition. 2002 V30. No. 4. 430-437,The absorption, metabolism, and excretion of ezetimibe were characterized in eight

13、healthy male volunteers in this single-center, single-dose, open label study. The primary route of elimination of drug-derived radioactivity after oral administration of 14Cezetimibe was via the feces (0240 h), which contained a mean of 77.78.33% (range, 62.6 to 87.4%) of the administered dose (Fig.

14、 5). A mean of 11.3 4.70% of the dose was excreted in the urine.,依折麥布對常見的CYP450代謝酶無影響,Clin Pharmacol Ther 2000; 67(2): 152,In a 2-way crossover study we evaluated the drug interaction potential of S by assessing its effect on specific CYP450 drug metabolizing enzymes and N-acetyltransferase (N-acet)

15、. Placebo or 20 mg S was given orally daily for 8 days to 12 adult male subjects with probe substrates,依折麥布無 CYP 450 藥物相互作用,臨床前研究表明，依折麥布無誘導細胞色素P450代謝酶的作用 未發(fā)現依折麥布與已知的可被細胞色素P450 1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動力學作用,Prescription brief,腎功能不全患者中的藥代動力學,嚴重腎功能不全 (n=8; 平均Crcl 30 mL/min 1.73 m2) 患者單

16、劑量應用10mg依折麥布后，其總曲線下面積較正常人群(n=9)增加1.5倍。此結果并無臨床顯著性意義。 在腎功能損害患者中無需調整劑量。,產品說明書,肝功能不全患者的藥代動力學,輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評分5或6)服用單劑量依折麥布10mg后，總依折麥布曲線下面積(AUC)較正常人群增加約1.7倍。 在對中度肝功能不全患者(Child-Pugh評分79)的患者進行的為期14天的多次給藥研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天總依折麥布的曲線下面積較正常人群高出4倍。 輕度肝功能不全患者無需調整用藥劑量。 鑒于依折麥布暴露量增加對中度和重度肝功能不全(Child-Pu

17、gh評分9)患者的影響尚未明確，因此不推薦依折麥布用于這些患者,產品說明書,老年人中的藥代動力學,65歲老年人的Cmax 及 AUC是18-45歲人群的2倍及1.3倍 考慮到LDL-C降低方面比較平緩的量效關系，且即使4倍于臨床實際使用劑量，仍未見毒性增大，因此認為這種血藥濃度的上升無臨床意義。 在老年人中無需調整劑量,Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 467-494,其他特殊人群中的藥代動力學,性別 女性總依折麥布血漿濃度較男性輕度升高(升高值20%)。 男性和女性患者用藥安全性及用藥后LDL-C降低程度相近。 不需要根據性別調整劑量 種族 根據藥代動力學薈萃

18、分析，在黑種人及白種人中間，藥代動力學無差別。 在亞裔受試者中的研究顯示依折麥布的藥代動力學與白種人相似。,產品說明書; 美國產品說明書,SHARP研究 (Study of Heart And Renal Protection),研究人群,研究藥物,主要終點,研究全稱,納入9,438 例慢性腎臟疾病患者,降低LDL-C 對慢性腎臟疾病患者 首次發(fā)生主要血管事件的影響,依折麥布 10 mg/天 + 辛伐他汀 20 mg/天 vs. 安慰劑,心臟和腎臟保護研究 SHARP (Study of Heart And Renal Protection),研究療程,隨訪4年,SHARP: Randomization structure,Randomized (9438),simvastatin 1054,placebo 4191,eze/simva 4193,placebo 4620,eze/simva 4650,886 re-randomized,Main analyses of safety and efficacy,4.9 years,+ 457,+ 429,1 year,關鍵終點 主要動脈粥樣硬化事件（冠心病死亡，心肌梗死，非出血性卒中，或