1、講課人：羅永艾,肺 結(jié) 核,結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(簡稱結(jié)核桿菌或結(jié)核菌)引起的慢性傳染病,幾乎全身任何組織器官(除毛發(fā)、牙齒外)均可發(fā)生結(jié)核病，肺結(jié)核最為多見，占結(jié)核病總病例數(shù)的80%以上。（本課重點(diǎn)講肺結(jié)核） 各器官結(jié)核病治療原則，藥物、方案基本相同。治療不及時(shí)、不規(guī)范，容易產(chǎn)生耐藥性，難以治愈。,概述,在古代，西方稱為“消耗病”；中國稱為“癆病”，現(xiàn)仍然稱抗癆，防癆，抗癆藥，防癆協(xié)會。 1650年，法國醫(yī)生Sylvins對死于“消耗病”的人尸解，發(fā)現(xiàn)肺和其他其他器官里有顆粒狀的病變，稱為“結(jié)核”，結(jié)核病的名稱就從此沿用至今。,結(jié)核病是一種古老的頑固性疾病，仍然嚴(yán)重危害人類健康和生命安全。

2、 全世界 20億人已感染結(jié)核菌 現(xiàn)有肺結(jié)核患者2000萬人 每年新發(fā)病8001000萬人 每年因結(jié)核病死亡300萬人 平均每10秒鐘有1人死于結(jié)核病 5000萬人已被耐藥菌感染,疫情嚴(yán)重性,感染率高：44.5%，5.5億人已感染結(jié)核菌 患病率高：367/10萬，活動性肺結(jié)核450萬人（其中 涂陽150萬人，菌陽200萬人）。 耐藥率高：初始耐藥18.6% 繼發(fā)性耐藥45.5% 死亡率高：9.8/10萬，每年13萬人死于結(jié)核病，是其他 各種傳染病和寄生蟲病死亡總?cè)藬?shù)的2倍， 傳染病“頭號殺手“。 遞降率低：年遞降率3.2%,全國2000年流調(diào)“四高一低”：,結(jié)核病是AIDS的第一個(gè)并發(fā)癥， AI

3、DS流行之后，結(jié)核病發(fā)病率將數(shù)倍數(shù)十倍增加 控制結(jié)核病任重道運(yùn)！,一、結(jié)核菌：致病菌（復(fù)習(xí)微生物學(xué)） 抗酸性，生長慢，生命 力頑強(qiáng)：塵埃中10d，干痰 中200-300d，陰暗處，土壤 中數(shù)月不死。,病因和發(fā)病機(jī)制,對藥物頑強(qiáng)的抵抗力：數(shù)十年來，上萬種藥物試驗(yàn)，僅數(shù)種10余種藥有效。 致命弱點(diǎn)：怕熱、高溫、陽光、紫外光。焚燒，煮沸，陽光，紫外光，酒精可迅速殺死。,二、結(jié)核免疫（復(fù)習(xí)微生物、免疫學(xué)）,結(jié)核病發(fā)生與否，發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，取決于機(jī)體免疫力與結(jié)核菌數(shù)量、毒力之間的力量對比，相互斗爭的結(jié)果。,傳染環(huán)節(jié)及預(yù)防,消除傳染源：一個(gè)排菌肺結(jié)核病人可傳染1015人，其中至少2人發(fā)病，徹底治愈病人，

4、消除傳染源，是最好的預(yù)防措施。 切斷傳染途徑：良好衛(wèi)生習(xí)慣，隔離，消毒滅菌，可切斷傳染途徑。 增強(qiáng)易感人群免疫力：BCG、合理營養(yǎng)，體力鍛煉。 BCG接種保護(hù)率80%，維持510年，可減少結(jié)核病發(fā)生率。免疫預(yù)防的典范。接種對象：新生兒，PPD皮試（）的青少年。,一、診斷方法及評價(jià) 1.詢問病史、癥狀診斷線索 肺結(jié)核患者密切接觸史 結(jié)核中毒癥狀：潮熱，盜汗，疲倦等 呼吸道癥狀：咳嗽，咳痰，咯血 2.影像診斷重要輔助檢查 X線透視，平片，少用CT 顯示病灶位置、性質(zhì)、范圍 定期復(fù)查，動態(tài)觀察,診斷,3、痰結(jié)核菌（簡稱痰菌）檢查：確診依據(jù) （1）痰涂片抗酸染色法：最常用，陽性率20%30%，陽性可確

5、診，陰性不能除外。 （2）痰分枝桿菌培養(yǎng)確診依據(jù) 改良羅氏法（慢培）：4 8周出結(jié)果 快速培養(yǎng)儀：710天出結(jié)果 嗜菌體裂解法:2448h出結(jié)果 菌種鑒定：結(jié)核菌?非結(jié)核分枝桿菌?藥敏試驗(yàn),4.免疫學(xué)診斷輔助診斷 （1）結(jié)核菌抗原、抗體檢測 陽性有助診斷，陰性不能否定診斷。 （2）PPD皮試 陽性可確診結(jié)核菌感染，但不能確診活動性結(jié)核病，后者需結(jié)合其他臨床資料綜合分析；陰性有除外結(jié)核感染和結(jié)核病的意義（但要排除假陰性）。,5.病理診斷確診方法 （1）淋巴結(jié)活檢（針吸、摘除） （2）經(jīng)纖支鏡活檢（支氣管結(jié)核） （3）經(jīng)皮肺穿刺活檢 （4）手術(shù)切除標(biāo)本病理檢查 （與肺癌鑒別困難時(shí)） 活檢、病檢發(fā)現(xiàn)

6、結(jié)核結(jié)節(jié)或及干酪壞死可確診。,二、典型肺結(jié)核的診斷 1、癥狀典型：有接觸史，潮熱，盜汗，咳嗽，咯血 2、體征典型：消瘦，貧血，肺上部濕啰音 3、X線表現(xiàn)典型：病灶位 于上葉尖后段或下葉背段，浸 潤、增殖、空洞、鈣化多種性 質(zhì)病灶并存，同側(cè)或?qū)?cè)有播 散病灶。,4、痰菌陽性 5、PPD皮試陽性，結(jié)核菌抗原或抗體陽性。 典型肺結(jié)核診斷容易，但臨床少見。,三、不典型肺結(jié)核的診斷 1、癥狀不典型：無癥狀，或癥狀經(jīng)微，單個(gè)癥狀。問不出接觸史。 2、體征不典型：無消瘦、貧血等消耗性疾病征象 3、X線表現(xiàn)不典型：病灶位于肺下葉，無空洞，無多性質(zhì)、多形態(tài)病灶并存， 誤診為肺炎等疾病。 4、痰菌陰性。菌陰肺結(jié)核

7、占70%。 5、PPD皮試（一），結(jié)核抗原（一），抗體（一）。 不典型肺結(jié)核診斷較難，需結(jié)合病史，各種檢查資料，綜合分析，診斷性治療，與相關(guān)疾病如肺炎等鑒別，必要時(shí)經(jīng)皮肺穿刺活檢，剖胸探查（與肺癌鑒別）。,四、中國結(jié)核病分類法 1998年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分會擬定，國家衛(wèi)生部批準(zhǔn)。 1、原發(fā)性肺結(jié)核。 2、血行播散性肺結(jié)核。 3、繼發(fā)性肺結(jié)核。 4、結(jié)核性胸膜炎。 5、其他肺外結(jié)核。,按分類、病變部位、范圍、痰菌情況、化療史程序書寫，舉例如下： 原發(fā)性肺結(jié)核 右中，涂（-），初治 繼發(fā)性肺結(jié)核 雙上，涂（+），復(fù)治 血行播散性肺結(jié)核可注明（急性）或（慢性）， 繼發(fā)性肺結(jié)核可注明（浸潤型）、（纖維

8、空洞型）或（干硌性肺炎） 并發(fā)癥、合并癥，手術(shù)可寫在化療史后。,化療 化療抑制、殺滅結(jié)核菌，是結(jié)核病的病因治療，特效治療，肺結(jié)核化療原則、方法、方案同樣適用于肺外結(jié)核病。 一、抗結(jié)核藥 1、一線藥：初治結(jié)核 異煙肼（INH，H） 利福平（RFP，R） 乙胺丁醇（EMB，E） 利福噴?。≧FT，L） 鏈霉素（SM，S） 吡嗪酰胺（PZA，Z）,2、二線藥：耐藥復(fù)治結(jié)核 丁胺卡那霉素（AMK，AK） 力克肺疾（DPC，D） 氧氟沙星（OFLX，O） 左氧氟沙星（VLFX，V） 丙硫異煙胺（1321Th） 卷曲霉素（CPM，C） 對氨水楊酸（PAS，P）,二、化療原則 早期療效最佳 聯(lián)合防止耐藥 適

9、量減少副反應(yīng) 規(guī)律防止耐藥 全程避免復(fù)發(fā),三、化療方案 藥物與結(jié)核菌群： INH RFP SM PZA RFP 方案至少包含殺抑A、B、C菌群藥物： INH、RFP類、PZA,A,B,C,D, 中國衛(wèi)生部推薦的短化方案 (一) 初治菌陽 包含有空洞菌(-)，或粟粒型肺結(jié)菌(-) 2HRZE（S）/4HRE 2HRZE（S）/4H3R3E3 2H3R3Z3E3（S3）/4H3R3E3 三個(gè)方案選一個(gè)，如第2個(gè)月末痰菌仍(+)，延長1個(gè)月強(qiáng)化期，縮短1個(gè)月鞏固期。,(二) 初治涂陰 除外有空洞菌(-)或粟粒型結(jié)核菌(-) 2HRZ/4HR 2HRZ/4H3R3 2H3R3Z3/4H3R3,(三)

10、復(fù)治涂陽（含涂陰） 含復(fù)發(fā)涂陽病例，以下方案僅適用于對一線藥敏感病例。 2HRZS/6HRE 2HRZES/6H3R3E3 2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3 對一線藥耐藥病例，應(yīng)采用（四）所介紹的耐多藥化療方案。, 全國短化研究的成功短化方案（用于初治） 6HRE 2HRZS/4HRZ 2HRZE/4HRE 2H3R3Z3S3/4H3R3E3S3 2HRZS/6H3R3Z3 2HRZE/6H3R3Z3 2HRZS/5H2L2E2 2HRZ/5H2R2E2 9HRE， 2HRZS/3HRE, 世行貸疑項(xiàng)目方案： 初治涂(+)：2H3R3Z3S3/4H3R3 2H3R3Z3E3/4H3R3

11、初治涂(-)：2H3R3Z3/4H3R3 2H3R3Z3/4H3E3, 不含R的初治長程方案 （用于對R禁忌者） 2HSE/10HE（16HE） 2HSP/10HP（16HE） 2HST/10HT（T=Tb1）,停藥指征: 符合(1)(2)，完成療程。 (1) 痰菌(+)(-) (2) 病灶全吸或顯吸，完全穩(wěn)定(鈣化、硬結(jié)、 纖維化) (3) 病灶未穩(wěn)定，有合并癥，免疫低下適當(dāng) 延長療程 以下情況需延長療程：矽肺結(jié)核，糖尿病結(jié)核，免疫低下或缺陷者結(jié)核，結(jié)核病變廣泛,(四)特殊情況下化療 1、結(jié)核病+妊娠 SM AK CPM RFP（妊娠前3個(gè)月） 喹諾酮類 INH EMB PZA RFP（妊娠

12、3個(gè)月后）,禁用,可用,2、結(jié)核病+肝功能不良 RFP類 PZA PAS 1321Th，1314Th Tb1 INH（肝功中重度） SM AK類 EMB 喹諾酮類（減量） INH（肝功輕度）,禁用,可用,3、結(jié)核病+腎功不良 SM AK類 CPM PAS Tb1 VM RFP類 INH（減量） EMB（減量） 喹諾酮類（減量）,禁用,可用,4、老年人結(jié)核病 半量原則（INH除外） 氨基甙類間歇用或不用 5、兒童結(jié)核病 不用乙胺丁醇（防視神經(jīng)炎） 不用鏈霉素、丁卡（防耳聾、腎損害） 年幼兒按公斤體重計(jì)算計(jì)量較適當(dāng) 年長兒按公斤體重計(jì)算計(jì)量過大，應(yīng)低 于成人劑量（4折或6折） 嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng),6

13、、HIV/AIDS+結(jié)核病 強(qiáng)效，長程方案 適當(dāng)增加劑量（因腹瀉吸收少） 不用注射制劑（防交叉感染） 不宜用RFP，可用RFT、RFB HIV(+)者OT或PPPD(+)、有鈣化灶： INH預(yù)防、微卡預(yù)防、禁用卡介苗,7、結(jié)核病+糖尿病 控制血糖很重要，抗癆療程要延長 INH、EMB不宜大劑量 RFP+口服降糖藥，后者劑量增加 1321Th+口服降糖藥，后者劑量減少 PZA+口服降糖藥糖尿病難控制,8、結(jié)核病+矽肺 初治至少9個(gè)月 耐藥復(fù)治至少18-24個(gè)月 卡介苗促進(jìn)矽肺發(fā)生發(fā)展 預(yù)防結(jié)核病，不用卡介苗，可用微卡,(五)化療方法改進(jìn) 頓服（1321Th,PAS等除外） 間歇療法 兩階段療法

14、不住院治療 監(jiān)督治療：DOTS最有效措施,全面推行DOTS策略,直接面視下的短程化療(directly observed treatment Short-course, DOTS)是最有效的防治措施，合理化療方案真正落實(shí)，90%初治治愈。復(fù)雜的系統(tǒng)工程，依靠政府、衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，醫(yī)、患、社會共同完成。,(六)療效考核 痰菌(-)轉(zhuǎn) （最重要） 病灶吸收、穩(wěn)定 （重要） 癥狀消退 (七)化療失敗原因 違背化療原則 單用 耐藥病例逐一加新藥 不規(guī)則用藥 藥物質(zhì)效差,(八)監(jiān)測、處理不良反應(yīng) 化療療程長，不良反應(yīng)發(fā)生率較高 化療前、化療中查血尿常規(guī)，肝腎功能 及時(shí)發(fā)現(xiàn)、處理不良反應(yīng),【耐多藥肺結(jié)核的防治】

15、,結(jié)核病疫情嚴(yán)峻，耐藥問題突出 全球20億人感染結(jié)核菌，5000萬人感染耐藥菌，現(xiàn)有結(jié)核病人2000萬中2/3可能發(fā)展成耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB） 。 全中國5.5億人感染結(jié)核菌，肺結(jié)核500余萬人總耐藥率27.8%，其中耐多藥占10.7%，MDR-TB治愈率低，死亡率高，危害大，防治難點(diǎn)。,一、耐藥定義 耐 藥：對抗結(jié)核藥敏感性降低或消失 多耐藥：對1種以上抗結(jié)核藥物耐藥 耐多藥：至少同時(shí)對異煙肼 (H)和利福平(R) 耐藥 耐多藥結(jié)核?。耗投嗨幗Y(jié)核菌感染引起的 結(jié)核?。∕DR-TB） IUATLD(1993)：耐H和R 復(fù)治失敗, 一般治療無效，仍排Tb菌國內(nèi)定義：初治、復(fù)治失敗 耐多藥

16、（至少同時(shí)耐H和R）,超級耐藥：幾乎對一、二線全部耐藥，稱為嚴(yán)重耐藥或泛耐藥或超級耐藥（ extensive drug resistance or extreme drug resistance ,XDR),XDR-TB的死亡率90100,二、耐多藥結(jié)核病的成因初治，無耐藥化療五原則：早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程1. 化療方案不合理，初治不徹底2. 缺乏有效的管理、監(jiān)督是根本原因3. 經(jīng)費(fèi)、藥品、質(zhì)量、供應(yīng)缺乏保障4. 免疫功能低下,90% 治愈,耐藥發(fā)生機(jī)理：,耐藥基因遺傳（野生菌株基因突變：自然耐藥），至今未見質(zhì)粒傳遞證據(jù) 選擇學(xué)說：單用、化療不規(guī)則敏感菌被殺滅病灶暫時(shí)好轉(zhuǎn)，耐藥菌保存，經(jīng)

17、耐藥基因遺傳優(yōu)勢繁殖病灶惡化、化療失?。ń瞪F(xiàn)象）,耐藥發(fā)生原因： （1）單用 （2）聯(lián)用不當(dāng)（逐一加藥或無效方案逐一加藥）： HS HR HR+RS HRRR HR+RR+ES HRRRER HR+RR+ER+SS HRRRERSR HR+RR+ER+SR+ZS HRRRERSRZR,HR+RR+1321ThS HR RR 1321ThR HR+RR+1321ThR+CPMS HR RR 1321ThR CPMR HR+RR+1321ThR+CPMR+OFLXS HR RR 1321ThR CPMR OFLXR 無藥可用,結(jié)核菌基因突變自然（天然）耐藥概率：,三、耐多藥結(jié)核病的預(yù)防預(yù)防在先，

18、預(yù)防為主，預(yù)防比什么都重要1. 培訓(xùn)醫(yī)療防癆人員，宣教普及結(jié)核防治知識2. 規(guī)范化療方案，徹底治愈初治和復(fù)治肺 結(jié)核,四、耐藥結(jié)核病的治療 單療法療效差 強(qiáng)調(diào)綜合治療,化療（為主） 介入治療 免疫治療 手術(shù)治療 有效中藥,1. 耐多藥結(jié)核病化療方案 耐多藥結(jié)核?。褐辽賹、R二種以上藥 物耐藥 耐多藥判斷方法： (1) 臨床療效：含H、R的一線藥方案化6個(gè) 月以上痰菌仍(+)，病灶無吸收好轉(zhuǎn)，甚 有惡化，可判對此方案耐藥，化療失敗。 (2) 藥敏試驗(yàn)：至少耐H、R, 方案制訂原則： (1) 用藥史、臨床療效、藥敏試驗(yàn)綜合判斷何藥 耐藥。 (2) 撤除不敏感藥，聯(lián)用3種以上未用過、敏感藥 物。 (3) 療程視病情而定，痰菌(-)轉(zhuǎn)，病灶吸收、穩(wěn) 定后，再鞏固治療1年，總療程一般23年。, 避