1、前列環(huán)素（PGI2）是什么？,PGI2 是第9個被發(fā)現(xiàn)的前列腺素（A, B, C, - I）； PGI2 產(chǎn)生于血管、支氣管、腎臟和肺臟等； 在病理狀態(tài)下，PGI2 產(chǎn)生減少； PGI2 具有強的抗血小板聚集作用； PGI2 具有有效的血管擴張作用； PGI2 具有抑制胃酸分泌作用； PGI2 化學(xué)不穩(wěn)定性； PGI2 血漿半衰期（t1/2）非常短，不可能口服用藥。,PGI2和TXA2之間的關(guān)系,血管通暢,血小板聚集：增強 血管: 收縮,血小板聚集： 抑制 血管： 擴張,血管收縮/閉塞,出血傾向,PGI2 = TXA2,TXA2,TXA2,TXA2,PGI2,PGI2,PGI2,PGI2 TX

2、A2,PGI2TXA2,血液中PGI2濃度的隨齡變化,(Murota S., Prostaglandin and pathological conditions: Tokyo Chemical Journal),各年齡組入選健康男女各5名,年齡組（年）,男性,女性,2030,3040,4050,5060,6070,25,20,15,10,5,PGI2 (ng/mL),研發(fā)德納的歷史,1976：發(fā)現(xiàn)PGI2 （Vane） 1979：發(fā)現(xiàn)一種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定（m-苯丙基）的PGI2 1983：發(fā)現(xiàn)貝前列素鈉（德納） 1984：開始進(jìn)行I期臨床研究 1985：開始進(jìn)行II期臨床研究 1987：開始進(jìn)行III

3、期臨床研究 1992：德納在日本上市,內(nèi)皮細(xì)胞損傷 血小板粘附/聚集 血小板性血栓形成 血栓釋放 PDGF 內(nèi)膜肥厚 動脈硬化,動脈硬化過程和德納的作用,動脈硬化過程,抗血小板聚集作用 擴張血管作用 血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用 抗動脈硬化作用 ( 抑制內(nèi)膜肥厚 ),德納的作用,德納對動脈硬化每個過程均具有預(yù)防作用,血小板凝集,血小板凝集的機制 血管內(nèi)膜損傷或動脈粥樣硬化斑塊的破裂使血管內(nèi)皮下的蛋白質(zhì)暴露于血流之中,血流中的血小板通過其膜上的GP b受體與血管壁內(nèi)皮下基質(zhì)中的von Willebrand factor (vWF)蛋白結(jié)合,或通過膜上的GPb/a受體與暴露的膠原蛋白結(jié)合,從而粘附到血管壁

4、上。粘附到血管壁上的血小板被膠原蛋白、凝血酶以及血栓素、血清素、腎上腺素和二磷酸腺苷(ADP)等血小板激動劑活化,活化后的血小板一方面釋放出趨化因子、凝血因子和血管收縮物質(zhì)等,促進(jìn)凝血酶生成、血管痙攣和血小板趨化;另一方面,血小板形態(tài)發(fā)生變化,使其表面的糖蛋白GPb/a受體活化并與纖維蛋白原或vWF結(jié)合,導(dǎo)致血小板凝集,其中血小板GPb/a受體與纖維蛋白原或vWF結(jié)合是血小板凝集過程中的最后共同途徑 氯吡格雷是ADP誘導(dǎo)的的血小板聚集抑制劑，它是通過直接抑制二磷酸腺苷與其受體結(jié)合以及繼發(fā)ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物活化而起作用的。 氯吡格雷選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的

5、血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。 阿司匹林則是環(huán)氧合酶抑制劑,心血管損傷機制,氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）的關(guān)系,PGI2,eNOS cAMP NO,PGI2,cAMP,cGMP,血管內(nèi)皮細(xì)胞,血管平滑肌細(xì)胞,血管擴張,PGI2,貝前列素使eNOS基因活化的機制,-733,-603,前列環(huán)素的抗炎癥作用,腺苷酸環(huán)化酶,PGI2,IL-1,cAMP,PKA,Rac? MEK3/6,p38MAPK,CREB,ATF2,CRE,eNOS基因,抗血小板作用 德納抑制血液凝集和 減少血液粘稠度。,擴張血管作用 德納擴張血管，增加血

6、流量。,血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù) 作用 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷加 速動脈硬化，而德納 可以有效保護(hù)這些內(nèi) 皮細(xì)胞。,德納 世界第一個前列環(huán)素（PGI2 ）衍生物口服制劑產(chǎn)品,四肢冷感的改善效果,(阪口周吉：現(xiàn)代醫(yī)療. 24(特) : 119, 1992),18.6,22.4,34.8,21.1,28.6,30.4,32.3,29.2,27.3,26.1,20.5,24.2,16.8,11.2,9.9,6.8,28.0,5.0,2.5,4.3,0,50,100,給藥前,2周后,4周后,6周后,(),（數(shù)值為%）,高度,中等度,輕度,極輕度,無癥狀,（慢性動脈閉塞癥患者、n=161）,德納120g/日給藥6周,

7、四肢冷感的程度：以無癥狀極輕度輕度中等度高度的5個階段進(jìn)行評價。,四肢冷感的重癥度推移,DOR-335,39.8,50.9,58.4,67.1,自覺癥狀的改善效果,(豊田隆謙 他 : 內(nèi)分泌糖尿病科8(1) : 104, 1999),（糖尿病合并ASO的患者）,100,80,60,40,20,0,給藥前,1個月后,3個月后,6個月后,(）,100,80,60,40,20,0,給藥前,1個月后,3個月后,6個月后,(）,冷感,麻木感,*：P0.05*：P0.01,(n47),(n46),*,*,*,*,*,*,德納 120g / 日6個月,*,*,德納治療ASO合并糖尿病的研究- 自覺癥狀的變化

8、 -,無,四肢冷感的改善 (n=46),麻木的改善 (n=47),用藥前,（Endocrinology & Diabetology 8 (1): 104-114, Jan, 1999）,重,中,輕,* : p0.05 * : p0.01,1個月,3個月,6個月,0,20,40,60,80,100,(%),*,*,*,用藥前,1個月,3個月,6個月,0,20,40,60,80,100,(%),*,德納對于ASO患者心血管事件的影響（BERCI ）,心血管事件發(fā)生率,4.8,8.90,0.00,2.00,4.00,6.00,8.00,10.00,貝前列素組,安慰劑組,減少46%,心 血 管 事 件

9、 發(fā) 生 率,N=209，40ug/3次/日 N=213，3次/日,評價時間：6個月,西部俊哉日血外會志14：63 -72，2005,(10/209),(19/213),德納對于ASO患者心腦血管及下肢癥狀惡化事件的影響（BERCI）,2.30%,下肢癥狀惡化發(fā)生率,3.8%,6.60%,1%,心腦血管事件,下 肢 癥 狀 惡 化 及 心 腦 血 管 事 件,N=209，40ug/3次/日 N=213，3次/日,減少42%,減少57%,評價時間：6個月,西部俊哉日血外會志14：63 -72，2005,德納對于ASO患者心血管事件的影響（US Trial）,N=385.120ug/3次/日 N=

10、377.3次/日,7.30%,11.40%,貝前列素組,安慰劑組,心 血 管 事 件 發(fā) 生 率,減少36%,(28/385),(43/377),評價時間：6個月,西部俊哉日血外會志14：63 -72，2005,德納對于ASO患者心腦血管及下肢癥狀惡化事件的影響（US Trial）,2.60%,4.20%,4.70%,7.20%,下肢癥狀惡化發(fā)生率,心腦血管事件,減少38%,減少35%,下 肢 癥 狀 惡 化 及 心 腦 血 管 事 件 發(fā) 生 率,N=385.120ug/3次/日 N=377.3次/日,評價時間：6個月,西部俊哉日血外會志14：63 -72，2005,西洛他唑?qū)τ贏SO患者心

11、血管事件的影響(1),心血管事件發(fā)生率,6.30%,6.50%,7.70%,0.00%,1.00%,2.00%,3.00%,4.00%,5.00%,6.00%,7.00%,8.00%,9.00%,西洛他唑組1,西洛他唑組2,安慰劑組,心 血 管 事 件 發(fā) 生 率,n=303.100mg/2次 n=308.200mg/2次 n=299. 3次,P0.05,西部俊哉日血外會志14：63 -72，2005,評價時間：6個月,西洛他唑?qū)SO患者心血管事件的影響(2),0.60%,0.50%,1.50%,1.10%,0.00%,0.20%,0.40%,0.60%,0.80%,1.00%,1.20%,

12、1.40%,1.60%,心血管死亡,心肌梗塞,心 血 管 死 亡 及 心 梗 發(fā) 生 率,N=2000 評價時間：6個月,西部俊哉日血外會志14：63 -72，2005,德納對于全身血管事件的薈萃分析,6.40%,(38/594),10.50%,貝前列素組,安慰劑組,減少39%,P=0.012,Circulation (2000US Trial),Coll cardiol(2003 BERCI),(62/590),Hidedi Origasa,重松宏日本藥物流行病學(xué)雜志 9(2) 2004年12月：45,全 身 血 管 事 件 發(fā) 生 率,DORNER(貝前列素鈉)對下肢旁路術(shù)后5年生存率的改

13、善作用,0 2 4 6 8 10,100 80 60 40 20 0,(%),對象：1990年1月1999年8月的10年間接受了股腘(F-P)旁路術(shù)(分流術(shù))的患者496例、564肢 方法：分為服用了DORNER的患者和未服用DORNER的患者兩組，對各組的生命預(yù)后情況進(jìn)行回顧性調(diào)查。,Wilcoxon檢驗p0.0310， Logrank檢驗p0.0164 DORNER給藥組(n214) 5年生存率86.5,結(jié)果： 術(shù)后使用的藥物有DORNER、西洛他唑、華法林等， 就每種藥物對長期預(yù)后的影響進(jìn)行單變量分析時，僅確認(rèn)DORNER有顯著 改善。進(jìn)而，在抽出有助于預(yù)后的可能性高的因素進(jìn)行邏輯回歸分

14、析時， 證實貝前列素是可以改善長期預(yù)后的因素。,老齡* p=0.051 1.038 性別(男性) p0.154 0.55 糖尿病 p0.412 1.293 高脂血癥 p0.060 0.474 腦梗塞 p0.027* 1.97 慢性腎功能衰竭 p 0.001* 6.147 手術(shù)時間 p0.128 2.286 滌綸修復(fù)術(shù) p 0.001* 3.536 DORNER p0.006* 0.432,非DORNER給藥組(n262) 5年生存率75.3,西部俊哉日血外會志14：63 -72，2005,德納對下肢動脈術(shù)后預(yù)防旁路移植術(shù)閉塞的作用,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18,1 0.8

15、0.6 0.4 0.2 0,年,累 積 未 閉 率,服用德納,未服用德納,Mikiko Murakami: Annual of vascular surgery.vol.19,No.6,2005,術(shù)后藥物治療 西洛他唑 37 德納 33 氯化沙格雷酯 5 華法令 5,P=0.0082,N=90,德納與阿司匹林合用對血小板凝集功能的影響,77%,64%,63%,80%,42%,34%,ADP凝集,膠原凝集,治療前,阿司匹林單用,阿司匹林+德納,P0.01,P0.01,P0.01,N=15 N=15,81mg/日 N=21,60ug/日,工藤學(xué).Japan J Stroke17:356-361.1

16、995,德納與阿司匹林合用對血小板凝集功能的影響,7.6,6.4,6.8,4.3,6-ketoPGF1,TXB2,V,Aspirin,Aspirin+ Dorner,濃度 （pg/ml）,NS,P0.05,N=15,81mg/日 N=21,60ug/日,V,工藤學(xué).Japan J Stroke17:356-361.1995,德納對冠狀動脈疾病患者前臂的內(nèi)皮依賴性血管舒張的作用（反應(yīng)性充血持續(xù)時間）,77,75,105,75,86,76,基線,4周,8周,德納組,對照組,秒,反 應(yīng) 性 充 血 持 續(xù) 時 間,P0.01,P0.05,N=14，服用德納4周停藥4周 N=11，未接受德納治療,德納

17、對冠狀動脈疾病患者前臂的內(nèi)皮依賴性血管舒張的作用（最大前臂血流量）,22.97,28.27,22.45,23.97,德納組,對照組,基線,4周,最 大 前 臂 血 流 量 F B F,P0.05,NS,N=14，服用德納4周停藥4周 N=11，未接受德納治療,(Ml/min/dl),貝前列素鈉對并發(fā)閉塞性動脈硬化癥的腰部脊椎管狹窄癥(LSCS+ASO)的臨床效果,5.3,4.6,3.8,N=18 劑量：120ug/日 觀察時間：8周,Progress in Medicine Vol 26 No.2 2006.2,貝前列素鈉對并發(fā)閉塞性動脈硬化癥的腰部脊椎管狹窄癥(LSCS+ASO)的臨床效果,4.7,4.1,3.0