支氣管 哮 喘,重慶市急救中心呼吸內(nèi)科 曹官銘,一、 哮喘定義 ，發(fā)展簡(jiǎn)史：,1959年Ciba Foundation Guest 座談會(huì)定義： 哮喘是指病人患有廣泛的支氣管氣道狹窄，這種狹窄性改變的嚴(yán)重性程度或自發(fā)或治療下經(jīng)歷短暫時(shí)間，這種改變也不是由心血管疾病所致。其臨床特征為陣發(fā)性或持續(xù)性呼吸急促、 喘息。大多數(shù)病例在支氣管擴(kuò)張劑后緩解。,1962年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)對(duì)哮喘的定義作出修改： 哮喘是一種以氣管和支氣管對(duì)各種刺激的反應(yīng)性增高為特征的疾病，表現(xiàn)為廣泛的氣道狹窄，其狹窄性改變的嚴(yán)重性可自發(fā)或作為治療的結(jié)果而緩解 同時(shí)強(qiáng)調(diào)“哮喘”這一名稱(chēng)并不適用于單獨(dú)由廣泛的支氣管感染（如急、慢性支氣管炎），阻塞性肺疾病（如肺氣腫）或心血管疾病引起的支氣管狹窄。其他支氣管肺疾病或心臟血管疾病病人也可發(fā)生“哮喘”，但在這些情況下，氣道阻塞的成因并不是與這些疾病相關(guān)聯(lián)的。,1982年我國(guó)對(duì)支氣管哮喘的定義： 支氣管哮喘是一個(gè)以支氣管發(fā)生可逆性阻塞為特點(diǎn)的疾病，臨床表現(xiàn)是發(fā)作性氣急、咳嗽、咯痰和肺內(nèi)可聞哮鳴音。 病理變化是以支氣管平滑肌痙攣、支氣管粘液分泌亢進(jìn)、支氣管粘膜腫脹為主。 病理生理的特征是支氣管內(nèi)氣流阻力在一定的時(shí)限內(nèi)變化顯著。 多數(shù)患者發(fā)病與支氣管產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。,70年代和80年代初的哮喘認(rèn)識(shí)“痙攣學(xué)說(shuō)”,哮喘主要是支氣管痙攣 舒張支氣管平滑肌,支氣管擴(kuò)張劑,80年代和90年代初的哮喘認(rèn)識(shí)“炎癥學(xué)說(shuō)”,哮喘是Th2驅(qū)動(dòng)的以嗜酸細(xì)胞侵潤(rùn)為主的氣道炎癥，其它不重要,吸入糖皮質(zhì)激素,1992年12月我國(guó)第一屆全國(guó)哮喘會(huì)議所通過(guò)的哮喘定義： 支氣管哮喘是一種以嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞反應(yīng)為主的氣道慢性炎癥。對(duì)易感者此類(lèi)炎癥可引起不同程度的廣泛的可逆性氣道阻塞癥狀。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性哮喘，呼吸困難、胸悶或咳嗽，可經(jīng)治療緩解或自行緩解，其氣道具有對(duì)刺激物質(zhì)的高反應(yīng)性。,發(fā)病機(jī)制示意圖,傳統(tǒng)理論 現(xiàn)代理論 Allergen Allergen A.P.C(抗原呈遞細(xì)胞) IgE 漿 cell T cell Mast cell IgE表達(dá) ？ HL-4 HL-3 HL-5 rFN Histamine, SRS-A, (Mediator Release) 血小板 肥大C MC EO Airway Smooth Muscle 中性粒C (Mediator Release) 釋放酶 嗜酸 C Bronchocontraction 主要堿性蛋白 陰離子蛋白 末稍 破壞上皮C，基底膜、末稍N裸露,GINA 1997,一種氣道的慢性炎癥性疾?。?許多細(xì)胞和細(xì)胞成分參與這種氣道炎癥，尤其是肥大細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞；對(duì)易感患者 ，氣道炎癥導(dǎo)致患者反復(fù)發(fā)作喘息、氣短、胸悶和咳嗽，尤其是在夜間和早晨；這些癥狀通常是由廣泛的而且是易遍的氣流阻塞引起，可自行緩解或經(jīng)治療后緩解；氣道炎癥也導(dǎo)致患者對(duì)各種刺激因素的氣道高反應(yīng)性。,GINA2002,一種氣道的慢性炎癥性疾病；許多細(xì)胞和細(xì)胞成分參與這種氣道炎癥;氣道炎癥也導(dǎo)致患者對(duì)各種刺激因素的氣道高反應(yīng)性,進(jìn)而導(dǎo)致患者反復(fù)發(fā)作喘息、氣短、胸悶和咳嗽，尤其是在夜間和早晨；這些癥狀通常是由廣泛的而且是易遍的氣流阻塞引起，可自行緩解或經(jīng)治療后緩解；,哮喘治療的目標(biāo)GINA 2002,達(dá)到和維持癥狀控制； 預(yù)防哮喘急性加重； 盡量維持接近正常水平的肺功能； 維持正常的活動(dòng)水平，包括體育鍛煉； 避免哮喘治療的副作用； 預(yù)防不可逆氣流阻塞的發(fā)生； 預(yù)防因哮喘導(dǎo)致患者死亡。,哮喘分級(jí)治療GINA 2002,要點(diǎn)：,哮喘不管有多嚴(yán)重是一種慢性氣道炎癥性疾病。 氣道炎癥與氣道高反應(yīng)性，氣流受限和呼吸癥狀有關(guān)。 氣道炎癥引起四種形式的氣流受限：急性支氣管痙攣氣道壁腫脹慢性粘液栓形成氣道壁重塑 特異性，一種對(duì)普通環(huán)境變應(yīng)原產(chǎn)生IgE介導(dǎo)反應(yīng)的 素質(zhì)，是使哮喘發(fā)生的最確定的傾向性因素。 把哮喘看成一種炎癥性疾患涉及到這種疾患的診斷、 預(yù)防和管理。,氣道高反應(yīng)性（AHR）：,（1）毛細(xì)血管通透性增加 滲漏（2）（內(nèi)源性）喪失，（柱狀上皮一氧化氮合成 酶合成減少）（舒張因子喪失） 氣道痙攣（3） NEP（中性?xún)?nèi)肽酶）（上皮細(xì)胞合成 阻斷激肽 原合成激肽）減少 氣道局部充血水腫（4） 細(xì)胞因子（上皮細(xì)胞損傷活化釋放） 作用于嗜 酸性細(xì)胞（5） 高敏感狀態(tài)（神經(jīng)末稍裸露）,介質(zhì)效應(yīng)表主要因子 效 應(yīng) 氣道收縮 粘液分泌 微血管滲漏 趨化作用 組胺 + + + +(核心介質(zhì))前列腺素 D2 F2 + + + E2 I2 + （+） 血栓素 + +白三烯 B4 （+） C4 D4 E4 + + + 血小板激活因子 + + + +(核心介質(zhì))緩激肽 + + + +腺 苷 + + 過(guò)敏性毒素 + + +,急性慢性哮喘病理改變比較,急性哮喘 慢性哮喘 病理改變 （1） 氣道痙孿 上皮下纖維化 （2） 微血管滲漏 平滑肌細(xì)胞增生肥大 （3） 微血管擴(kuò)張充血 杯狀細(xì)胞數(shù)目增加 （4） 粘液腺分泌增加 新生的小血管,哮喘定義從過(guò)去單純以臨床表現(xiàn)為依據(jù)發(fā)展為現(xiàn)在以病因、病理生理和臨床表現(xiàn)為依據(jù)，不僅反因了哮喘研究課題的深入，也說(shuō)明了近年來(lái)治療策略上的變化、強(qiáng)調(diào)抗炎治療的重要性現(xiàn)認(rèn)為常規(guī)受體激動(dòng)劑雖能控制哮喘的發(fā)作癥狀/或預(yù)防運(yùn)動(dòng)或過(guò)敏原誘發(fā)的急性支氣管痙孿，但這些藥物不影響哮喘發(fā)作時(shí)氣道炎癥，因而不能逆轉(zhuǎn)哮喘的病理改變只有支氣管擴(kuò)張劑與抗炎藥物（皮質(zhì)激素）同時(shí)應(yīng)用才能取得哮喘的根本緩解。故近年來(lái)吸入皮質(zhì)激素在治療哮喘中的作用和優(yōu)點(diǎn)越來(lái)越受重視,二、臨床表現(xiàn)（clinical situation）,重癥哮喘的臨床表現(xiàn),談話時(shí)常有停頓以單音節(jié)方式說(shuō)話 因呼吸困難不能說(shuō)話呼吸急促頻率40次/分呼吸節(jié)律異常 心動(dòng)過(guò)速、心率120次/分或伴嚴(yán)重心率失常奇脈、吸氣與呼氣時(shí)血壓差2.40kPa低血壓,重癥哮喘的臨床表現(xiàn)（續(xù)）,輔助呼吸肌運(yùn)動(dòng)小兒出現(xiàn)三凹征或成人見(jiàn)肋間肌回縮大汗淋漓紫紺疲勞、衰竭、伴“靜胸”、脫水皮下氣腫或氣胸焦慮精神錯(cuò)亂嗜睡或昏迷,重癥哮喘的肺功能改變及血?dú)庾兓?呼氣峰流速值(PEF)6.0kPapH值2次/月 FEV1或PEF預(yù)計(jì)值的80%輕度 但1次/周 FEV1或PEF預(yù)計(jì)值的6080 %中度 急性發(fā)作時(shí)影響 FEV1或PEF變異率30%持續(xù) 活動(dòng)和睡眠每日， 需用短效2受 體激動(dòng)劑四級(jí) 每日有癥狀， 頻繁 FEV1或PEF預(yù)計(jì)值的60%重度 急性發(fā)作頻繁 體力活動(dòng) FEV1或PEF變異率30%持續(xù) 受限,2002年版GINA方案已用藥哮喘病人嚴(yán)重度分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn),哮喘治療方法及途徑,一、氧療： 氧濃度30%35%，必要時(shí)可增加至35%50%。但必須注意有CO2潴留者氧濃度不宜超過(guò)30%。 氧療目的是 PO28.0kPa(60mmHg)，SaO290%。,二、解除支氣管痙攣2-Agent阻斷（1）Mast cell （2）Airway contraction 解除支氣管痙攣應(yīng)盡快使用2-Agent，它的作用優(yōu)于氨茶堿。,（1）氣霧吸入：重癥哮喘由于使用MDI有困難， 主張用喘樂(lè)靈（沙丁胺醇）5mg加入生理鹽水 2ml中用氣動(dòng)霧化吸入，通常1015分鐘作用達(dá) 高峰。1小時(shí)可重復(fù)使用23次（2）皮下注射：對(duì)無(wú)高血壓、心臟病的患者可用 10/00腎上腺素0.3ml皮下注射。15分鐘后可重復(fù) 一次。如無(wú)緩解，提示病情嚴(yán)重,（3）可IV/VD舒喘靈，目前國(guó)內(nèi)尚未使用 （4）2-Agonist (施立穩(wěn))（5）抗膽堿脂酶藥品（溴化異丙托品愛(ài)喘樂(lè) 40ug吸入3次）（6）白三烯受體阻滯劑順爾靈10 mg qd-tid （7）色甘酸二鈉（粉劑吸入20mg）（8）立多酸，選擇抑制肺部肥大細(xì)胞。酮替酚 鎮(zhèn)靜作用大,長(zhǎng)效2激動(dòng)劑,改善肺功能抑制支氣管收縮減少哮喘癥狀減少急性加重,長(zhǎng)效2激動(dòng)劑,LABA和ICS的作用機(jī)制具有互補(bǔ)性。 長(zhǎng)期應(yīng)用ICS治療能防止2-受體密度下調(diào)，增加2-受體表達(dá)和改善2-受體功能。而2-激動(dòng)劑能促進(jìn)糖皮質(zhì)激素受體向核內(nèi)移位，是糖皮質(zhì)激素受體的強(qiáng)力活化劑。,長(zhǎng)效2激動(dòng)劑,吸入型：福莫特羅和沙美特羅口服型：班布特羅,抗白三烯藥,包括5脂氧酶抑制劑如:吉留通(zileuton)和半胱氨酸白三烯1受體拮抗劑如:孟魯司特、扎魯司特和普魯司特輕度支氣管擴(kuò)張作用減輕變應(yīng)原、運(yùn)動(dòng)、SO2引起的支氣管收縮抗炎作用,臨床應(yīng)用對(duì)吸入大劑量激素仍未控制的哮喘患者臨床觀察,加用抗白三烯藥能顯著改善患者癥狀減少急性加重減少口服強(qiáng)的松量減少短效2受體激動(dòng)劑的用量減少維持哮喘控制的ICS量具有節(jié)約激素的作用 West Afr J Med 2000 Apr-Jun;19(2):111-9 Ann Intern Med 2000 Jan 18;132(2):97-104,抗白三烯藥具有良好的安全性,一項(xiàng)多中心參加，共觀察了3000多成人和300多兒童哮喘患者，其中，2031例成人患者口服孟魯司特達(dá)4.1年,257例兒童患者口服孟魯司特達(dá)1年8月。結(jié)果顯示，同安慰劑相比，孟魯司特不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)明顯增加，部分使用孟魯司特達(dá)200mg/日治療5個(gè)月的患者，也未發(fā)現(xiàn)與劑量相關(guān)的副作用，說(shuō)明孟魯司特具有良好的安全性和耐受性。 Clin Exp Allergy,2001 31(1):77-87,茶堿的血漿濃度。 建議治療窗血漿濃度510mg/L（5-10ug/ml）,此濃度茶堿即可發(fā)揮抗哮喘作用（包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)）。但應(yīng)注意以下兩點(diǎn)： （1）急性哮喘：氨茶堿IV副作用大，且這些副作用與病人死亡有關(guān)。因此建議只有當(dāng)患者吸入無(wú)效時(shí)才考慮靜脈應(yīng)用。 （2）慢性哮喘：可作為激素的輔助治療。但應(yīng)強(qiáng)調(diào)茶堿對(duì)夜間哮喘的治療可能有益。夜里給予一次劑量緩釋型茶堿可有效控制夜間哮喘癥狀（優(yōu)于口服緩釋型2-Agent）。,三、茶堿,The major side effects of theophylline: Convulsions and ventricular arrhythmia are potentially fatal. The minor side effects of theophylline: Altered sleeps pattern and,possibly,effects on short-term memory and mood,and subtle but are potentially quite detrimental in older patient with COPD .,四、糖皮質(zhì)激素： 阻斷肥大細(xì)胞脫顆粒、嗜酸細(xì)胞脫顆粒致使巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、上皮細(xì)胞、中性細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞均減少。氣道平滑肌細(xì)胞膜上2-Agent受體增加。,糖皮質(zhì)激素 細(xì)胞膜（膜磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)） 糖皮質(zhì)激素受體 結(jié)合型受體 胞內(nèi) 與 DNA（靶基因）結(jié)合 阻斷觸因因子 轉(zhuǎn)錄 細(xì)胞因子 脂皮質(zhì)蛋白-1 內(nèi)皮素-1 2-腎上腺受體 抗炎因子 神經(jīng)激肽受體 中性?xún)?nèi)肽酶 粘附因子 內(nèi)切核酸酶 誘生型ON合成的 分泌型白細(xì)胞抑制蛋白 氧化氮合酶 巨噬細(xì)胞抑制因子 誘導(dǎo)環(huán)氧酶 磷脂酶A 花生四稀酸誘導(dǎo)酶,用法：（1）全身用藥甲基強(qiáng)的松龍 80240mg q6h 甲基強(qiáng)的松龍?jiān)诜蝺?nèi)分布濃度高，但價(jià)格較貴。氫化考的松 200300mg q4-6h 強(qiáng)的松口服在靜脈用藥停止后改為吸入治療時(shí)使用。注意：癥狀緩解后FEV1/PEFR 達(dá)到正?；騻€(gè)人最佳值后可改為口服大劑量激素應(yīng)用5日內(nèi)可忽然停藥地塞米松對(duì)垂體軸抑制較重僅用于肺腦。,(2) 吸入治療 必可酮、輔舒酮藥代動(dòng)力學(xué)：口服利用度底， 增加肺組織攝取/儲(chǔ)存 吸入（a） 沉積到肺15%血吸收 （b）吞咽胃肝首過(guò)代謝滅活90%， 剩余10%入血 藥代學(xué)特點(diǎn)（a）快速全身清除 （b）肺外代謝成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物 （c）肺/全身分布比高對(duì)于激素抵抗型哮喘可加用 氨甲碟呤：消除氣道非特異性炎癥，用于皮質(zhì)激素 低敏感者10-15mg + 生理鹽水30ml iv 15分鐘 環(huán)胞素A （價(jià)格太貴）,五、補(bǔ)液及糾正酸鹼失衡 (1