降纖酶治療急性腦梗死,梅河口新華醫(yī)院,關(guān)鍵詞 降纖酶 Ancrod Defibrase 急性腦梗死 Acute cerebral infarction 纖維蛋白原 Fibrinagen ( 2 ),研 究 目 的 國產(chǎn)蛇毒制劑開始用于治療腦梗死至今已有近二十余年歷史，目前在國內(nèi)比較廣泛應(yīng)用，特別在許多基層醫(yī)院，已成為治療腦梗死的常用藥物。但以往數(shù)千例臨床報道中，所用制劑來源、病例選擇、用藥劑量、途徑及療程等都不盡相同，由此所得出的對療效、安全性、副作用等評估結(jié)果也不盡一致。因此，需要對以往的經(jīng)驗、對該藥的治療作用得出科學(xué)的實事求是的再評價。 ( 3 ),3.支持民族工業(yè)發(fā)展，擴大國產(chǎn)藥物的應(yīng)用和研究。 1996年 中國醫(yī)大制藥廠首先從蛇毒中提純降纖酶制劑，為振興我國民族醫(yī)藥業(yè)邁出了可喜的一步。 1996.12 衛(wèi)生部提出國產(chǎn)降纖酶為 公療藥物，讓國內(nèi)廠家有制序生產(chǎn)和擴 大使用范圍。 1998.4列為國家基本藥物品種，為公 療藥物。 ( 5 ),研 究 方 法1.隨機、雙盲、多中心大樣本的研究 本研究是我國神經(jīng)科進行首次規(guī)模的研究，并列入衛(wèi)生部研究課題計劃，有4家組織單位（全國腦防辦、中華醫(yī)學(xué)會臨床藥物評價委員會、中國蛇毒臨床應(yīng)用協(xié)作組、中華神經(jīng)科雜志）由全國41家醫(yī)院參研（必須有神經(jīng)科、有相應(yīng)的影像條件及實驗室條件），并由中國藥品生物制品檢定所進行藥品質(zhì)量控制。 ( 6 ),2研究分為預(yù)試驗和正式試驗兩個階段 預(yù)試驗 1997.6-1997.12 全國114例 (8家醫(yī)院)，本院完成12例 正式試驗 1998.1-1999.8 全國2400例 (41家醫(yī)院)，本院完成90例3治療方法 治療組：降纖酶于發(fā)病第1、3、5天分別 給予10Bu、5Bu、5Bu加入生理鹽水250ml 靜點（2-3h內(nèi)） 對照組：應(yīng)用安慰劑治療 ( 7 ),病例選擇標準 1癥狀發(fā)生于24小時內(nèi)2經(jīng)頭部CT除外出血者3既往有過卒中但無后遺癥者4非昏迷患者5癱瘓肢體肌力在0-4級者6年齡3580歲7血小板8萬/mm8治療方案征得患者或家屬同意 ( 9 ),管一:,排除標準 1妊娠 2血壓180/120mmHg，經(jīng)用藥后持續(xù)（24h內(nèi)）不降者 3短暫腦缺血發(fā)作（TIA） 4有明顯出血傾向者（皮膚粘膜、消化道、某些內(nèi)科疾?。?5昏迷（Glasgow 量表睜閉眼試驗2分者） 6有明顯的可以引起混淆的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òㄒ酝?致殘性卒中） 7近期作過大手術(shù)創(chuàng)面末愈合者 8一月內(nèi)應(yīng)用纖溶藥物（如尿激酶、鏈激酶、重組型纖溶 酶原激活劑，東菱克栓酶等） 9有藥物、食物過敏者10嚴重心肝腎功能障礙及休克者11心源性腦梗死 (10),終止標準1發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，并懷疑與用 藥有關(guān)者2病情進展嚴重，或其它嚴重情況 (11),降纖酶重要作用機理及臨床應(yīng)用,國外 1963 Reid 馬來西亞 950例 1967 Esnofp 凝血酶樣物 (TLE) -Arvin WHO-Ancrod 1970 WHO Ancord 馬來西亞紅口蝮蛇， Reptilase 美國 Batroxobin 巴西矛頭蝮蛇() Defibrose 德國 (12),4.合并用藥：以上兩組治療期間均可使用其它脫水、降壓藥物，如甘露醇、速尿等，并可應(yīng)用其它治療缺血性腦血管病藥物如復(fù)方丹參、川穹嗪、尼莫通、胞二磷膽鹼、腦活素等。 禁用藥物：溶栓類：尿激酶、鏈激酶， 抗凝類：肝素， 抗血小板制劑：Ticlid、腸溶阿斯匹林等。5.全部患者均于治療前后測定血纖維蛋白原含量，凝血酶原時間及活動度、肝腎功能，部分患者復(fù)查頭部CT及MRI觀察有否大面積腦水腫，梗死后出血及再次梗死灶。 ( 8 ),國內(nèi) 1967 臺灣大學(xué) (thrombin-like enzyme) TLE 1978 昆明動物研究所 TLE 1981 尖吻蝮蛇毒去纖酶（SVAT1號） 1983 江浙蝮蛇毒抗栓酶（SVAT2號） 1984 東北白眉蝮蛇毒清栓酶 1986 精制蝮蛇毒抗栓酶（SVATE3號） 1988 北京白眉蝮蛇毒消栓靈 1996 降纖酶（衛(wèi)生部） (13),藥 理 作 用,1抗血栓作用 類凝血酶 促纖維蛋白原 可溶性纖維蛋白（單體、 多聚體） 血纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP） 血纖維蛋白原（降纖作用） 血栓形成障礙（抗凝作用） 2溶栓作用 降纖酶 tPA 血纖溶酶原 血纖溶酶 （溶栓作用） 纖維蛋白單體 (缺A肽） 3降低血液粘度，改善微循環(huán)作用 高纖維蛋白 血液粘度 心、腦血流量 透過血管內(nèi)皮細胞 沉積于動脈壁上 動脈粥樣硬化 (15),4抗血小板聚集作用 纖維蛋白原是血小板的主要連接物，纖維蛋 白原 血小板聚集 降纖酶 血管上皮細胞產(chǎn)生、分泌前列環(huán)素 血管擴張5對血小板及其它凝血因子的影響 血小板計數(shù)，凝血因子等無明 顯 影響6神經(jīng)生長因子 神經(jīng)生長因子(是一種神經(jīng)細胞營養(yǎng)因子) 促進神經(jīng)元修復(fù)、 神經(jīng)元發(fā)育、分化，維持 其正常功能 目前已證實降纖酶含有神經(jīng)生長因子 (16),臨 床 應(yīng) 用,1閉塞性腦血管?。杭毙云?、恢復(fù)期、TIA2冠心病，不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死3其它多種動靜脈血栓脈管炎、肺栓塞、 下肢深靜脈血栓4高凝癥（高血壓、肺心病、糖尿病、類風(fēng)濕等）5血液高凝狀態(tài)6其它，突發(fā)性耳聾、腎小球腎炎7體外循環(huán)抗凝治療8預(yù)防人工瓣膜 、人工血管替代品中血栓形成 (17),我院應(yīng)用降纖酶治療急性腦梗死結(jié)果報道如下病例選擇1根據(jù)1996年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議 通過各類腦血管病診斷重點2根據(jù)入選標準及排除標準3為 1998.1 至 1999.5 住院患者4一般情況 共90例 男66例 女24例 年齡4080歲5. 發(fā)病時間 24h 盡可能選用發(fā)病時間短者 最短 1.5h 3h 8例 8.9 % 最長 24h 6h 27例 30.0 % 0.05。 表1 治療前兩組各種指標比較（t或x2檢驗） n 性別年齡 發(fā)病時間 男 女 3h 6h 12h治療組 4936 13 60.879.45 4 21 29對照組 4130 11 59.0010.76 4 16 24 P 0.05 0.05 0.05 (19),給藥方法 治療組應(yīng)用降纖酶治療，于發(fā)病第1、3、5天分別給予10Bu、5 Bu、5 Bu加入生理鹽水250ml靜點，同時根據(jù)病情應(yīng)用脫水、降壓藥物，對照組用安慰劑治療,用藥期間避免應(yīng)用其它抗凝、溶栓、抗血小板藥物如東菱克栓酶、速避凝、蚓激酶、Ticlid等藥物。 (20),輔助檢查 全部患者均于治療前后測定血纖維蛋白原含量、凝血酶原時間及活動度、肝腎功能，部分患者于治療后復(fù)查頭部CT及MRI檢查，觀察有否大面積腦水腫，梗死后出血及再次梗死灶。,療效判定 按1996年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準于治療前、治療后14天評分，臨床療效判定，Barthel指數(shù)計分法，同時觀察有否不良反應(yīng)出現(xiàn)。 (22),結(jié) 果表2 表明治療14天時兩組總有效率比較，治療組略高， 但無顯著性差異：表2 兩組療效比較 n 基本 顯著 進步 無變化 惡化 死亡 總有效率 痊愈 進步 （）治療組491 15 181122 69.4 對照組411 1591222 60.9 (23),表3 表明治療組及對照組，治療前后神經(jīng)功 能缺失評分明顯下降。 表3 治療前后神經(jīng)功能缺損評分（xS) 治療組 對照組 n45 n39 治療前 20.7710.75 19.769.62 治療后 14.8611.89 13.1511.08 P 0.001 0.05。 表5 Barthel指數(shù)兩組比較（XS） n 出院時 3個月隨訪時 治療組 45 58.2034. 12 70.8025.96 對照組 39 59.6032.31 79.8020.84 P 0.05 0.05 (29),表6 表明治療組纖維蛋白原含量治療后明顯下降，尤以第2次用藥后下降較明顯，第3次 用藥后略有升高，而對照組下降不明顯。 表6 治療前后血纖維蛋白原的變化（XS） 治療組 對照組 P n45 n39 治療前 37 5.6284.07 363.2182.2 0.05治療后 226.184.98 355.1977.38 0.05治療 207.9189.34 336.52108.09 0.05治療后 246.0073.85 351.00105.77 0.05 (30),表7 說明治療后凝血酶原時間的結(jié)果，表明治療組明顯延 長。表7 治療后凝血酶原時間檢查結(jié)果 n 無變化 正常范圍 延長 不凝 （1115“） (1630“） （24h）治療后1治療組45622 6 11 對照組392215 2 0 治療后2治療組45623 6 10 對照組392018 1 0 治療后3治療組45325 7 10 對照組391919 1 0注：治療后1為用藥后第2天的結(jié)果，治療后2為用藥后第4天的結(jié)果，治療后 3為用藥后第6天的結(jié)果 。 ( 31),表4 表明治療組及對照組治療前治療后14天D-二聚體的變化 ，治療組升高明顯表8 治療前后 D-二聚體的變化mg/L,治療組N=20 對照組N=16 治療前 0.34 0.11 0.38 0.10治療后 0.78 0.12 0.43 0.15 P 0，01 0，05 (32),結(jié) 論,降纖酶為高效單組分抗栓、溶栓制劑，它具有分解纖維蛋白原的作用，并可引D-二聚體的變化，促進t-pA的釋放，抑制血小板及紅細胞的聚集，降低血管阻力，從而降低血液粘稠度。 與對照組相比，血纖維蛋白含量下降明顯，凝血酶原時間延長，血D-2 聚體含 量增高，說明降纖效果有效，肯定。 (33),本組患者治療組與對照組比較臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，神經(jīng)功能缺損評分均有下降，但對于重型患者更有意義。治療過程中未發(fā)現(xiàn)肝腎功能受損，消化道出血兩組各一例，死亡率兩組比較相等，主要因為病情加重死亡。部分患者復(fù)查CT或MRI未發(fā)現(xiàn)梗死后出血或再次梗死灶。 (34),以上結(jié)果表明：國產(chǎn)降纖酶能明顯降低血纖維蛋白原，改善血液高凝狀態(tài)，提高