甲狀腺功能亢進(jìn)癥,概 述,甲亢(hyperthyroidism) 廣義上是指多種原因引起甲狀腺合成和/或釋放過(guò)多的甲狀腺激素（thyroid hormone,TH）,而導(dǎo)致的以高代謝為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，其中以自身免疫紊亂所導(dǎo)致的彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進(jìn)、即Graves病（GD)最為常見(jiàn),正常甲狀腺解剖示意圖,甲狀腺,氣管,甲狀腺的位置, 甲狀旁腺附著在甲狀腺的背面,甲狀軟骨,甲狀腺毒癥(thyrotoxicosis):組織暴露于過(guò)多的甲狀腺激素條件下產(chǎn)生的高代謝綜合征 機(jī)制：甲狀腺合成、分泌的甲狀腺激素過(guò)多(甲亢),或甲狀腺因破壞而單純釋放甲狀腺激素過(guò)多(甲狀腺炎)或其他原因(如異位甲狀腺組織的功能亢進(jìn)或外源性甲狀腺素的使用等) 甲狀腺功能亢進(jìn)癥(hyperthyroidism):狹義上指甲狀腺本身合成并分泌過(guò)多的甲狀腺激素,釋放到血液,產(chǎn)生甲狀腺毒癥,甲狀腺毒癥病因,一、甲狀腺性甲亢 1.彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves disease） 占甲亢的80%95% 2.橋本甲狀腺毒癥 3.新生兒甲亢 4.多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫 5.甲狀腺自主高功能腺瘤 6.濾泡狀甲狀腺癌 7.碘甲亢 8.HCG相關(guān)甲亢 (絨毛膜癌、葡萄胎) 9.垂體性甲亢 (腺瘤或TSH細(xì)胞增生,甲狀腺吸碘131率升高）,二、非甲狀腺功能亢進(jìn)型 1.亞急性肉芽腫性甲狀腺炎 2.亞急性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎 3.慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎癥 4.產(chǎn)后甲狀腺炎 5.外源甲狀腺激素替代 6.異位甲狀腺激素產(chǎn)生(如卵巢畸胎瘤含異位甲狀腺組織,吸碘率降低）,Graves病(GD)的發(fā)病機(jī)制,Graves病是一種器官特異性自身免疫性疾病 臨床表現(xiàn)有： 1.甲狀腺毒癥 2.彌漫性甲狀腺腫 3. Graves眼病 4.脛前黏液性水腫和指端粗厚,（一）自身免疫 甲狀腺內(nèi)有TSH受體(TSHR)特異性的T細(xì)胞浸潤(rùn)，活化后釋放細(xì)胞因子,其中IL-10刺激B細(xì)胞分泌TSH受體抗體（TRAb，IgG1型），也叫TBII(TSH-binding inhibitory immunoglobulin） TRAb有3種(classification by biologic effects) 1) TSAb:thyroid-stimulating antibody 2) TSBAb:TSH-stimulating blocking antibody 3) TGI:thyroid growth immunoglobulin,Graves病(GD)的發(fā)病機(jī)制,GD 免疫異常發(fā)生機(jī)制： 1.免疫耐受異常:自身反應(yīng)的T細(xì)胞攻擊甲狀腺組織 2.甲狀腺細(xì)胞表面的免疫相關(guān)蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)異常表達(dá)，使其成為抗原呈遞細(xì)胞(APC)，誘發(fā)加重針對(duì)甲狀腺的自身免疫反應(yīng) 3.遺傳決定的抑制性T細(xì)胞功能缺陷，輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞功能增強(qiáng)。GD是Th2細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng),（二）環(huán)境因素 （1）感染 （2）應(yīng)激:誘發(fā)自身免疫反應(yīng) （3）性激素:女性多見(jiàn),（三）遺傳傾向 是一種多基因的復(fù)雜遺傳病，與HLA相關(guān) 單卵雙生子的共顯率30%76% 發(fā)病率： 女性：男性 = 4-6:1,病 理,1.甲狀腺:甲狀腺?gòu)浡阅[大,淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) 2.Graves眼病 :淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),眼外肌肉腫脹,脂肪細(xì)胞浸潤(rùn),纖維組織增生,糖胺聚糖沉積 3.脛前黏液性水腫:纖維組織增生,糖胺聚糖沉積,臨床表現(xiàn),（一）甲狀腺毒癥表現(xiàn)(甲狀腺激素分泌過(guò)多) 1.高代謝綜合征：疲乏無(wú)力、怕熱多汗、 多食善饑、體重下降 2.神經(jīng)精神系統(tǒng)：多言好動(dòng)、緊張焦慮、焦躁易怒、 失眠不安、記憶力減退、思想不集中、 手和眼瞼震顫 3.心血管系統(tǒng)： 心動(dòng)過(guò)速，房性心律失常，房顫，房撲， 脈壓增大，心臟擴(kuò)大，心力衰竭 4.消化系統(tǒng)： 胃腸蠕動(dòng)增快，腹瀉、肝功能異常、黃疸 5.肌肉骨骼系統(tǒng): 肌無(wú)力、肌萎縮、周期性麻痹、骨質(zhì)疏松、 增生性骨膜下骨炎，周期性麻痹， 6.生殖系統(tǒng)：月經(jīng)減少、陽(yáng)痿、男性乳房發(fā)育 7.造血系統(tǒng)：淋巴、單核細(xì)胞增多、白細(xì)胞總數(shù)減少、貧血、血小板減少,彌漫性腫大，質(zhì)軟或韌，無(wú)壓痛，甲狀腺上下極可觸及震顫聞及血管雜音 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢-多結(jié)節(jié) 自主高功能腺瘤-單結(jié)節(jié),（二）甲狀腺腫大,甲狀腺左葉、 右葉和峽部 彌漫性腫大,（三）突眼（25%50%）包括： 1.非浸潤(rùn)性（單純性、良性突眼） （1）上瞼攣縮 （2）上瞼遲滯（von Graefer征） （3）瞬目減少、凝視（Stellwag征） （4）雙眼向上看時(shí)，前額皮膚不能皺起（Joffroy征） （5）輻輳不良（Mobius征） （6）一般突眼度18mm,單純性突眼（1）,甲亢患者雙側(cè)眼球?qū)ΨQ(chēng)性突出，上瞼攣縮,甲亢患者單純性突眼，同時(shí)可見(jiàn)雙側(cè)甲狀腺?gòu)浡阅[大,單純性突眼（2）,2.浸潤(rùn)性(惡性突眼): *眶后組織的自身免疫炎癥 *可單側(cè)突眼 *和甲亢的發(fā)生不同步,也可見(jiàn)于其他自身免疫性甲狀腺疾病 *眼局部癥狀和體征明顯 *需要免疫抑制治療,浸潤(rùn)性突眼（1）,眼球突出，球結(jié)膜充血水腫，眼瞼腫脹,球結(jié)膜充血水腫，角膜潰瘍,浸潤(rùn)性突眼（2）,美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)Graves眼病的分級(jí) (ATA, NOSPECS),分級(jí) 眼部癥狀和體征 0 (N) 無(wú)癥狀和體征(No signs or symptoms) 1 (O) 僅有體征,無(wú)癥狀(Only signs, no symptoms) 2 (S) 軟組織受累(Soft tissue involvement) (既有體征又有癥狀,signs and symptoms） 3 (P) 突眼(Proptosis,18mm) 4 (E) 眼外肌受累 Extaocular muscle involvement 5 (C） 角膜受累(Corneal involvement) 6 (S) 視力喪失Sight loss(optic nerve involvement）,（四）其他表現(xiàn) 1.局限性黏液性水腫（脛前黏液性水腫） 好發(fā)于脛前區(qū)、足背 局部皮膚厚而硬，酷似橘皮 無(wú)壓痛，淡紅色或淡紫色 毛孔粗，內(nèi)陷明顯，壓之無(wú)凹陷切跡 2.指端粗厚,脛前黏液性水腫(1),脛前黏液性水腫(2),脛前黏液性水腫(3),杵狀指,Graves病有指端皮下組織增厚，還可有手指骨膜增生,特殊的臨床表現(xiàn)和類(lèi)型,1. 甲狀腺危象(thyroid crisis) 是甲狀腺毒癥急性加重的一個(gè)綜合征 機(jī)制 （1）血液中甲狀腺激素(FT3,FT4)急劇增高 （2）應(yīng)急因素使機(jī)體各系統(tǒng)對(duì)兒茶酚胺的敏感性急劇增高 誘因 感染,手術(shù),創(chuàng)傷,放射性碘治療等,臨床表現(xiàn) （1）高熱，體溫超過(guò)39，大汗 （2）心動(dòng)過(guò)速，心率超過(guò)140次/分，房顫，房撲 （3）神志障礙，躁動(dòng)，昏迷 （4）惡心，嘔吐，腹瀉，偶有黃疸 （5）循環(huán)衰竭休克 （6）心衰，肺水腫,2. 甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病 由于甲亢長(zhǎng)時(shí)間未控制所并發(fā)的心臟并發(fā)癥,特點(diǎn)為: （1）心律失常：房顫最常見(jiàn)。10%甲亢發(fā)生房顫 （2）心臟擴(kuò)大：心房和心室均可擴(kuò)大 （3）心力衰竭：右心衰或者全心衰 （4）甲亢治療后心衰可明顯好轉(zhuǎn),3. 淡漠型甲亢,（1）多見(jiàn)于老年患者 （2）高代謝癥和甲狀腺腫大以及眼征不明顯 （3）消瘦,腹瀉 （4）房顫,易患甲亢心臟病 （5）表情淡漠,4. T3和T4型甲亢 T3型甲亢：T3升高，T4正常，TSH降低。見(jiàn)于缺碘地區(qū)和老年患者（病因可為GD,毒性結(jié)節(jié)和腺瘤） T4型甲亢：T4升高，T3正常，TSH降低。見(jiàn)于碘甲亢和伴全身嚴(yán)重疾病患者 5. 亞臨床型甲亢 多見(jiàn)于疾病的早期和恢復(fù)期間，T4、T3正常,TSH降低,6. 妊娠期甲亢,（1）一過(guò)性妊娠劇吐甲狀腺功能亢進(jìn)(transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum, THHG),僅發(fā)生于妊娠期間 （2）甲亢合并妊娠 （3）產(chǎn)后GD （4）產(chǎn)后甲狀腺炎癥（PPT）,因?yàn)榧谞钕偌に亟Y(jié)合球蛋白增加,所以妊娠期甲狀腺功能異常的診斷主要根據(jù)FT4和FT3以及TSH作出 病因,實(shí)驗(yàn)室和其他檢查,一、 甲狀腺激素 二、 自身抗體 三、 影像學(xué),T4,T3和rT3的分子結(jié)構(gòu),一、 甲狀腺激素,直接反映甲狀腺毒癥的指標(biāo) 1. TT4、 FT4 2. TT3、 FT3 綜合反映甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素的指標(biāo) 1. 131I攝取率 2. 甲狀腺SPECT,反映垂體-甲狀腺軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)的指標(biāo),1. TSH測(cè)定 2. TRH興奮試驗(yàn) 3. T3抑制試驗(yàn),下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)圖,TRH:thyrotropin releasing hormone 促甲狀腺素釋放激素 TSH:thyroid stimulating hormone, 促甲狀腺素 :刺激 :抑制,下丘腦,垂體,甲狀腺,甲狀腺激素,1.TRH興奮實(shí)驗(yàn)：鑒別甲亢,TSH(mU/L),時(shí)間,30,60,90,120min,正常,甲亢,靜脈推注人工合成的TRH500g前、后15、30、60、90和120分鐘分別測(cè)定TSH，血中TSH在30min可達(dá)高峰，常比基礎(chǔ)值升高2倍（較注射前約增加29.512.2mU/L）。注射TRH24小時(shí)后，血清TSH水平恢復(fù)至基礎(chǔ)水平,2.131I攝取率,24小時(shí),3小時(shí),吸碘率(%),正常,甲亢,測(cè)定甲狀腺基礎(chǔ)吸碘率：試驗(yàn)當(dāng)日空腹以及口服131INa l74185kBq（25uCi）后3、24小時(shí)用同位素計(jì)數(shù)器測(cè)定其甲狀腺的放射性脈沖數(shù)，與標(biāo)準(zhǔn)源比較，求出相對(duì)百分比（吸碘率） 甲狀腺吸131I率：正常值為3小時(shí)5%25%，24小時(shí)為1545，高峰在24小時(shí)出現(xiàn) 甲亢患者各時(shí)相值均大于正常上限，攝131速度加快，部分患者高峰可前移至3小時(shí)。此方法診斷甲亢的符合率可達(dá)90，但沒(méi)有觀察療效的意義,3.T3抑制試驗(yàn),口服甲狀腺素片60mg，tid14d或T3 20g,tid6d，前后分別測(cè)定一次甲狀腺吸碘率，計(jì)算抑制率 抑制率（）=（第一次24h攝131I率-第二次24h攝131I率）/第一次24h攝131I率）100%,也叫TBII(TSH-binding inhibitory immunoglobulin）陽(yáng)性率75%96%,平均30%40% 檢測(cè)原理:抗原-抗體反應(yīng),不反映生物活性,因此包括了TSAb(thyroid-stimulating antibody)和TSBAb(TSH-stimulating blocking antibody),1.TRAb,二、 自身抗體,TSAb 采用轉(zhuǎn)染了人類(lèi)TSH受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞為效應(yīng)細(xì)胞,測(cè)定cAMP水平 陽(yáng)性率85%100%,三、 影像學(xué),核素掃描（SPECT） 甲狀腺超聲 甲狀腺CT 眼部CT/MRI,甲亢患者SPECT，雙側(cè)甲狀腺呈熱結(jié)節(jié)顯像,甲狀腺核素掃描,二維超聲圖像顯示腫大的甲狀腺,甲狀腺超聲（1）,甲狀腺超聲（2）,CDFI顯示甲狀腺內(nèi)“火焰樣”血流,甲狀腺CT,氣管兩側(cè)較高密度的軟組織影為甲狀腺,Graves眼病眼外肌增粗,雙側(cè)內(nèi)直肌梭形腫脹,診斷標(biāo)準(zhǔn),（一）功能診斷 1.確定甲狀腺毒癥 （1）高代謝臨床表現(xiàn) （2）甲狀腺激素水平增高的依據(jù) TT4，F(xiàn)T4(或TT3、FT3)增高及TSH降低（必須測(cè)定） 2.反映垂體甲狀腺軸調(diào)節(jié)異常（多用于病因鑒別診斷） （）TRH興奮試驗(yàn), 已經(jīng)被高敏感的TSH測(cè)定所替代 （）T3抑制試驗(yàn),(二)病因診斷 GD的診斷 甲亢診斷明確+浸潤(rùn)性突眼/脛前黏液性水腫/指端粗厚, GD 毒結(jié)節(jié) 腺瘤 . 1 生率 80% 10% 5% 2 PECT 均勻性增強(qiáng) 灶狀分布 僅腫瘤部位增強(qiáng) 3 超聲波 彌漫性腫大 多個(gè)結(jié)節(jié) 單個(gè)腫瘤,有包 膜 4 GD的其他 表現(xiàn) 有 無(wú) 無(wú),GD與結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、腺瘤的鑒別要點(diǎn),治 療,治療的理論基礎(chǔ) Graves病是一種自身免疫性疾病，有發(fā)作與自發(fā)緩解的傾向（規(guī)律） 在疾病發(fā)作期間將甲狀腺功能維持在正常范圍 等待自身免疫反應(yīng)消退 除非存在嚴(yán)重的有可能威脅到視力的Graves眼病，一般不用免疫抑制劑 Graves病的治療主要牽涉到甲亢和Graves眼病兩方面的治療,（一） 一般治療：飲食、營(yíng)養(yǎng)、休息，禁用高碘食物或藥物 （二） 甲亢的治療:藥物,放射性碘和手術(shù)治療 1.抗甲狀腺藥物治療 1 硫脲類(lèi)和咪唑類(lèi) 藥理：通過(guò)抑制過(guò)氧化物酶抑制甲狀腺素合成 用途：主要治療/輔助治療 主要藥物:甲硫咪唑(methimazole,MM) 丙基硫氧嘧啶(PTU) 療程：12年,適應(yīng)證： 病情輕、甲狀腺輕中度腫大 年齡在20歲以下，孕婦、年邁體弱或合并嚴(yán)重心、肝、腎等病而不宜手術(shù)者 術(shù)前準(zhǔn)備，或手術(shù)后復(fù)發(fā)不宜用131I治療 作為放射性131I治療前后的輔助治療,評(píng)價(jià)： 應(yīng)用最廣，療效肯定，一般不會(huì)引起永久性的甲狀腺功能減退。但僅能獲得40%60%治愈率，且療程較長(zhǎng)，需12年或更長(zhǎng)，停藥后復(fù)發(fā)率較高。藥物的副作用時(shí)有發(fā)生,給藥方式： 逐漸減量方式（back-titration regimen） 控制期-減量期-維持期 不良反應(yīng)(前3月多見(jiàn))： 嚴(yán)重的(必須停藥）粒細(xì)胞缺乏癥 剝脫性皮炎 中毒性肝炎（黃疸） 一般的（對(duì)癥處理）皮疹 白細(xì)胞減少 轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,粒細(xì)胞缺乏癥,發(fā)生率為0.2%-0.5%，是最嚴(yán)重的不良反應(yīng) 一般于治療的前3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為咽痛、發(fā)熱、感染等 一般不需要停藥，減少抗甲狀腺藥物，加用一般升白細(xì)胞藥物。 白細(xì)胞3109/L，中性粒細(xì)胞1.5109/L應(yīng)立即停藥，加用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素和集落細(xì)胞刺激因子（G-CSF）,粒細(xì)胞缺乏治療,立即停用抗甲狀腺藥物 禁止使用其他抗甲狀腺藥物 采取無(wú)菌隔離措施 廣譜抗生素 皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）2- 5mg/kg.d，或重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 （rhGM-CSF）3-10g/kg.d，白細(xì)胞恢復(fù)正常后即停用,抗甲亢藥物致肝損,發(fā)生率低于0.5%，機(jī)制不清，多由硫脲類(lèi)藥物引起。 硫脲類(lèi)藥物肝損害為變態(tài)反應(yīng)性肝炎伴肝細(xì)胞損傷?；顧z顯示以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主 主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高 他巴唑肝損害以肝內(nèi)淤膽為主?；顧z顯示肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)得到保留，有小管內(nèi)膽汁淤積和輕度門(mén)靜脈周?chē)装Y 主要表現(xiàn)為膽紅素升高,停藥與復(fù)發(fā)問(wèn)題 復(fù)發(fā)系指甲亢完全緩解，停藥半年以后再度發(fā)生甲亢者。主要在第1年。3年后則明顯減少 停藥前除臨床表現(xiàn)及T3、T4、rT3和TSH正常外，如T3抑制試驗(yàn)和TRH興奮試驗(yàn)正常，血TSAb濃度明顯下降或陰轉(zhuǎn)者復(fù)發(fā)的可能性較小,2碘 作用機(jī)制 抑制T4的釋放 抑制T4的合成（Wolff-Chaikoff effect) 抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化 適應(yīng)證 甲狀腺危象 手術(shù)前準(zhǔn)備 甲亢患者應(yīng)低碘飲食,否則甲亢不易控制,3受體阻滯劑 改善交感神經(jīng)興奮性增高的癥狀 與碘劑等合用于術(shù)前準(zhǔn)備 131I治療前后及甲狀腺危象 哮喘、喘息型支氣管炎患者禁用 心衰患者慎用,2. 放射性131I治療 原理 適應(yīng)證 (1)中度甲亢、年齡在25歲以上的患者 (2)對(duì)抗甲狀腺藥有過(guò)敏等反應(yīng)而不能繼續(xù)使用，或長(zhǎng)期治療無(wú)效，或治療后復(fù)發(fā)者 (3)不宜手術(shù)，或術(shù)后復(fù)發(fā)或不愿手術(shù)者,禁忌證 （1）妊娠、哺乳期婦女(131I可進(jìn)入胎盤(pán)和乳汁) （2）年齡在25歲以下者 （3）有嚴(yán)重心、肝、腎等功能衰竭或活動(dòng)性肺結(jié)核者 （4）白細(xì)胞在3109/L以下或中性粒細(xì)胞低于1.5109L者 （5）重癥浸潤(rùn)性突眼癥 （6）甲狀腺危象,劑量及療效 劑量根據(jù)甲狀腺估計(jì)重量及最高攝131I率推算 病情較重者特別是合并甲亢性心臟病伴心衰者先用抗甲狀腺藥物治療3個(gè)月，待癥狀減輕后，停藥35d，然后服131I 治療后24周癥狀減輕，甲狀腺縮小，體重增加，34個(gè)月后60%以上可治愈。如半年后仍末緩解可進(jìn)行第2次治療,并發(fā)癥 （1）放射性甲狀腺炎：見(jiàn)于治后7l0d，個(gè)別可誘發(fā)危象 （2）突眼的變化：不同的患者結(jié)果不一致 （3）甲減：暫時(shí)和永久性,適應(yīng)證 （1）中、重度甲亢，長(zhǎng)期服藥無(wú)效，停藥后復(fù)發(fā)，或不愿長(zhǎng)期服藥者 （2）甲狀腺巨大，有壓迫癥狀者 （3）胸骨后甲狀腺腫伴甲亢者；結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢者,3. 手術(shù)治療,3.手術(shù)治療的適應(yīng)癥和禁忌癥,適應(yīng)癥 中、重度甲亢長(zhǎng)期藥物治療無(wú)效者 停藥后復(fù)發(fā)，甲狀腺較大 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢 對(duì)周?chē)K器有壓迫或胸骨后甲狀腺腫 疑似與甲狀腺癌并存者 兒童甲亢用ATD藥物治療效果差者 妊娠甲亢需大劑量抗甲狀腺藥物方能控制癥狀者 （可在妊娠中期第13-24周進(jìn)行手術(shù)治療）,禁忌癥 嚴(yán)重突眼患者 妊娠第3個(gè)月之前和第6個(gè)月之后 全身狀態(tài)差不能耐受手術(shù)者,手術(shù)治療,手術(shù)治療前準(zhǔn)備 前應(yīng)使用抗甲狀腺藥物和-受體阻滯劑使甲狀腺功能恢復(fù)正常 術(shù)前1周加用復(fù)方碘溶液，以防止術(shù)后甲狀腺危象的出現(xiàn) 手術(shù)方式： 一側(cè)甲狀腺全切 另一側(cè)次全切，留4-6g甲狀腺組織 也可行雙側(cè)甲狀腺次全切除; 每側(cè)留2-3g甲狀腺組織,手術(shù)治療的并發(fā)癥 甲狀旁腺和喉返神經(jīng)損傷，發(fā)生率約為1-2% 永久性甲減 患者在術(shù)后1-16年， 平均發(fā)生率為28% 術(shù)后25年 ，平均發(fā)生率為50% TPOAb陽(yáng)性的患者術(shù)后甲減的出現(xiàn)率較高。,防治感染和充分的術(shù)前準(zhǔn)備是防治危象發(fā)生的關(guān)鍵。一