ESBLs應(yīng)對(duì)策略： 中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),目錄,目的和意義,ESBLs實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),3,ESBLs流行概況,1,2,ESBLs治療藥物,4,ESBLs的經(jīng)驗(yàn)治療,5,不同感染部位的治療,6,ESBLs感染的管理,7,目的和意義,腸桿菌科細(xì)菌是臨床感染性疾病中最重要的致病菌，耐藥腸桿菌科細(xì)菌最重要的耐藥機(jī)制是產(chǎn)生超廣譜-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）。 ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be、2ber，2de和2e類(lèi)-內(nèi)酰胺酶；除了能水解青霉素類(lèi)和一二代頭孢菌素外，還能水解三代頭孢菌素及單環(huán)酰胺類(lèi)氨曲南；能被-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制。 針對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌引起感染如何進(jìn)行早期診斷、合理治療等已成為臨床急需解決的重要問(wèn)題。 因此制定此共識(shí)為臨床醫(yī)生提供可以借鑒并具有一定操作性的指導(dǎo)意見(jiàn)，以進(jìn)一步規(guī)范并提高我國(guó)在產(chǎn)ESBLs菌株感染診治和防控的水平。,常見(jiàn)產(chǎn)ESBLs菌株,大腸埃希菌 肺炎克雷伯菌 產(chǎn)酸克雷伯菌 變形桿菌,俞云松 中華醫(yī)學(xué)雜志，2006,86（9）: 641-644.,目錄,目的和意義,ESBLs實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),3,ESBLs流行概況,2,1,ESBLs治療藥物,4,ESBLs的經(jīng)驗(yàn)治療,5,不同感染部位的治療,6,ESBLs感染的管理,7,ESBLs在各國(guó)流行情況,日本 3.1%,俄羅斯 47%,德國(guó) 1-5%,印度 76.8%,Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 41: 183189. Jpn J Antibiot. 2011 Apr; 64(2):53-95. Eur J Intern Med. 2012 Mar;23(2):192-5.,我國(guó)ESBLs檢出率高,2005-2011 CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè),社區(qū)感染產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的比例,Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug;53(8):3280-4. 中華結(jié)核和呼吸雜志.2012，35（2）:113-119 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2008，18（11）：1627-1631,CTM基因型占ESBLs基因型的比例,美國(guó) 85.4%,中國(guó) 70%,Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志. 2004, 27(9)：590-593 J Infect. 2007 Jan;54(1):53-7. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志 2009;32(10)：1114-1119,目錄,目的和意義,ESBLs實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),2,ESBLs流行概況,3,1,ESBLs治療藥物,4,ESBLs的經(jīng)驗(yàn)治療,5,不同感染部位的治療,6,ESBLs感染的管理,7,CLSI推薦ESBSL檢測(cè)方法,Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twentieth Informational Supplement M100-S19. CLSI, Wayne, PA, USA, 2009.,CLSI和EUCAST部分頭孢菌素對(duì)腸桿菌科細(xì)菌折點(diǎn)的變化,注：CTX,頭孢噻肟； CRO,頭孢曲松；FEP,頭孢吡肟；CAZ,頭孢他啶；ATM,氨曲南；S,敏感； R,耐藥,Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twentieth Informational Supplement M100-S20. CLSI, Wayne, PA, USA, 2010. EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Infect 2013;19: 141-160.,對(duì)ESBLs實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的建議,目前國(guó)內(nèi)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中流行的ESBLs基因型主要為CTX-M型，對(duì)頭孢噻肟和頭孢曲松水解能力強(qiáng)，對(duì)頭孢他啶和頭孢吡肟也有水解能力，但按照CLSI折點(diǎn)和解釋標(biāo)準(zhǔn)，將有相當(dāng)部分產(chǎn)ESBLs菌株報(bào)告對(duì)頭孢他啶和頭孢吡肟敏感。 需要注意的是EUCAST關(guān)于頭孢他啶和頭孢吡肟的折點(diǎn)與CLSI存在明顯的差異，而且目前也缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)證明新折點(diǎn)能較好的預(yù)測(cè)臨床療效。 CLSI 和EUCAST將頭孢菌素的折點(diǎn)降到14g/ml比較狹窄的范圍，對(duì)藥敏方法準(zhǔn)確性要求較高，而實(shí)驗(yàn)室通常采用自動(dòng)化儀器報(bào)告MIC，可能會(huì)產(chǎn)生較大誤差，E試驗(yàn)法準(zhǔn)確性較高但限于成本難以在實(shí)驗(yàn)室常規(guī)開(kāi)展。 建議國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)室可以根據(jù)CLSI新折點(diǎn)解釋和報(bào)告藥敏結(jié)果，但仍需常規(guī)檢測(cè)和報(bào)告ESBLs，以指導(dǎo)臨床合理選擇抗菌藥物。 如果實(shí)驗(yàn)室未常規(guī)報(bào)告ESBLs檢測(cè)結(jié)果，臨床可根據(jù)CLSI初篩結(jié)果推測(cè)可能的產(chǎn)酶株。,Scand J Infect Dis 2002; 34: 56773. J Antimicrob Chemother. 2013 May 12.,目錄,目的和意義,ESBLs實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),2,ESBLs流行概況,4,1,ESBLs治療藥物,3,ESBLs的經(jīng)驗(yàn)治療,5,不同感染部位的治療,6,ESBLs感染的管理,7,產(chǎn)ESBL菌株所致感染的抗菌治療原則,早期進(jìn)行病原診斷及藥敏試驗(yàn)，確定患者是否存在產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染； 及時(shí)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療：產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療需要綜合當(dāng)?shù)谽SBL發(fā)生率、感染來(lái)源（醫(yī)院或社區(qū)獲得）、患者基礎(chǔ)疾病及ESBL感染危險(xiǎn)因素等，推測(cè)ESBL發(fā)生的可能性大小，從而決定選用抗菌藥是否需要覆蓋產(chǎn)ESBL細(xì)菌； 根據(jù)感染的嚴(yán)重程度選用抗菌藥：對(duì)于重癥感染如產(chǎn)ESBL細(xì)菌所致血流感染宜選用碳青霉烯類(lèi)，輕中度感染也可根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭霉素類(lèi)等； 必要時(shí)進(jìn)行聯(lián)合用藥：多數(shù)產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染可單藥治療，嚴(yán)重感染患者也可聯(lián)合用藥如碳青霉烯類(lèi)或喹諾酮類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)； 根據(jù)患者的病理生理狀況及抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特點(diǎn)，確定抗菌藥的最佳給藥方案，包括給藥劑量、間期和療程。,ESBLs治療藥物,目錄,目的和意義,ESBLs實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),2,ESBLs流行概況,5,1,ESBLs治療藥物,3,ESBLs的經(jīng)驗(yàn)治療,4,不同感染部位的治療,6,ESBLs感染的管理,7,ESBLs經(jīng)驗(yàn)治療的步驟,危險(xiǎn)因素分析 病情危重性判斷 個(gè)體化藥物選擇,ESBLs感染的危險(xiǎn)因素,反復(fù)使用抗菌藥物 留置管道（包括中心靜脈或動(dòng)脈置管、經(jīng)皮胃或空腸造簍管、導(dǎo)尿管等） 既往曾有產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染 反復(fù)住院（包括護(hù)理中心） 曾入住ICU 基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、免疫功能低下等） 呼吸機(jī)輔助通氣 等,抗菌治療是否需要覆蓋ESBLs主要根據(jù)對(duì)危險(xiǎn)因素的分析。如果患者不存在上述危險(xiǎn)因素，針對(duì)腸桿菌科細(xì)菌引起的常見(jiàn)感染往往不需要覆蓋ESBLs。否則，經(jīng)驗(yàn)治療需酌情考慮選擇覆蓋ESBLs的抗菌藥物。,病情危重性的判斷標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)國(guó)際膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷 分為：膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克 達(dá)到嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的首選碳青霉烯,Int J Antimicrob Agents 2008;31(5): 467-71.,產(chǎn)ESBL細(xì)菌體外敏感的抗菌藥物包括碳青霉烯類(lèi)、-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類(lèi)等，具體藥物選擇時(shí)應(yīng)判斷病情危重性。,病情嚴(yán)重程度的判斷,嚴(yán)重膿毒癥 由感染引起的下列任一情況： 低血壓 乳酸升高 充分液體復(fù)蘇下尿量少于0.5ml/kg/h超過(guò)2小時(shí) 肌酐超過(guò)176.8umol/L ALL 膽紅素大于34.2umol/L 血小板降低 INR超過(guò)1.5,2012年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克診療指南,個(gè)體化藥物選擇,產(chǎn)ESBL細(xì)菌引起的重癥感染首選碳青霉烯類(lèi)抗生素： 社區(qū)獲得感染推薦厄他培南； 醫(yī)院獲得感染推薦亞胺培南、美羅培南或帕尼培南。 非重癥感染患者可選擇-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，如頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治療產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染均需加大劑量。 頭霉素類(lèi)并不作為治療產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的一線藥物選擇，可用于產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的降階梯治療。 抗菌治療方案應(yīng)該每日評(píng)估療效，密切觀察臨床癥狀、體征的變化。 經(jīng)驗(yàn)治療前、治療中、治療后均應(yīng)積極采樣送培養(yǎng)，盡可能獲取病原學(xué)診斷，從而將經(jīng)驗(yàn)治療轉(zhuǎn)換為目標(biāo)治療。,ESBLs經(jīng)驗(yàn)治療的推薦意見(jiàn),目錄,目的和意義,ESBLs實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),2,ESBLs流行概況,6,1,ESBLs治療藥物,3,ESBLs的經(jīng)驗(yàn)治療,4,不同感染部位的治療,5,ESBLs感染的管理,7,不同感染部位的治療,血流感染 尿路感染 腹腔感染 呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染 粒缺伴發(fā)熱 其他,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌在院內(nèi)獲得性 血流感染中的地位,2010年CHINET顯示在14家醫(yī)院送檢血培養(yǎng)細(xì)菌中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌檢出率為15%和6.0%，分占陰性菌的第一位和第二位。其中產(chǎn)ESBLs株分別為50.7和38.5 。,2010年中國(guó)CHINET血流感染的病原菌分布及耐藥性。中國(guó)感染與化療雜志，2012;12:251-258,產(chǎn)ESBLs菌感染的危險(xiǎn)因素,嚴(yán)重疾病 長(zhǎng)期住院 有創(chuàng)性手術(shù)或操作 之前的抗菌藥物暴露,Clin Microbiol Infect. 2012 Jul;18(7):646-55. 中華內(nèi)科雜志，2012;51:366-370,醫(yī)院獲得性血流感染有一部分為繼發(fā)血流感染，下呼吸道、腹腔和中心靜脈置管是最常見(jiàn)的原發(fā)部位。原發(fā)病的控制與血流感染的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)。,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的COSBI發(fā)生率,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1; 50(1):40-8. Microb Drug Resist. 2011 Jun; 17(2):267-73.,西班牙13家三甲醫(yī)院2004.102006.16000,000病人,產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)感染危險(xiǎn)因素,Clin Infect Dis. 2010;50(1):40-8.,高危因素： 年齡大于65 女性 醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)感染 肝硬化 阻塞性尿路疾病 抗生素尤其是喹諾酮使用 入住護(hù)理機(jī)構(gòu),產(chǎn)ESBLs細(xì)菌血流感染的治療,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌血流感染的治療的推薦,對(duì)于血流感染，若處置不及時(shí)，病死率將明顯升高。治療上應(yīng)明確感染的來(lái)源。繼發(fā)性血流感染要積極處理原發(fā)病灶。如血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)血流感染，應(yīng)拔除導(dǎo)管，同時(shí)給予有效的抗菌藥物治療。 如何選擇藥物需結(jié)合當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)資料，患者之前用藥情況、細(xì)菌藥敏以及患者病情嚴(yán)重程度等綜合考慮。 產(chǎn)ESBLs細(xì)菌血流感染抗菌治療的療程取決于患者感染嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、病原菌的耐藥性。無(wú)植入物及免疫力正常的單純血流感染，若治療反應(yīng)好，則抗感染治療至末次血培養(yǎng)陽(yáng)性和癥狀體征好轉(zhuǎn)后1014天。若出現(xiàn)遷徙性感染，應(yīng)延長(zhǎng)療程，必要時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)。 引起COBSI革蘭陰性菌產(chǎn)ESBL比例不高，需根據(jù)高危因素決定是否覆蓋ESBL；重癥患者推薦應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生素，-內(nèi)酰胺/酶抑制劑需加大劑量使用。,不同感染部位的治療,血流感染 尿路感染 腹腔感染 呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染 粒缺伴發(fā)熱 其他,2019/9/1,33,可編輯,尿路感染病原菌分離率,我國(guó)尿路感染占社區(qū)感染的第2位，約占院內(nèi)感染的20.831.7%,王樞群，張邦燮. 醫(yī)院感染學(xué). 重慶: 科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社重慶分社. 1990年. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 1998, 8:121. 中華泌尿外科雜志. 2012; 33 (2): 132-137.,泌尿系感染大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs的比例,中華泌尿外科雜志. 2012; 33 (2): 132-137. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志 2012; 3 (16): 1974-1977. 中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志 2010；6: 1319-1321.,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌尿路感染的治療,不同感染部位的治療,血流感染 尿路感染 腹腔感染 呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染 粒缺伴發(fā)熱 其他,腹腔感染的治療時(shí)機(jī),腹腔感染強(qiáng)調(diào)早期治療，研究表明，抗生素治療延遲一小時(shí)，病死率可能增加7%。 一旦患者被診斷或疑為腹腔感染，應(yīng)盡快開(kāi)始抗感染治療。 伴感染性休克者, 應(yīng)立即給予抗感染治療， 無(wú)感染性休克的患者, 應(yīng)在急診開(kāi)始抗感染治療 需要對(duì)感染病灶進(jìn)行外科干預(yù)者，最好在外科手術(shù)開(kāi)始之前，給予足夠的抗感染藥物治療。,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌腹腔感染的治療,抗菌藥物治療療程,對(duì)于無(wú)基礎(chǔ)疾病，無(wú)彌漫性腹膜炎，且感染病灶得到有效控制或清除的腹腔感染，抗菌藥物的使用療程通常為47天。 對(duì)于有復(fù)雜因素或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病（如腫瘤等）、免疫缺陷、并發(fā)多器官功能衰竭、或感染病灶（如膿腫）沒(méi)有得到有效控制或清除的患者，可延長(zhǎng)療程，待腹腔感染的癥狀和體征消失再停止抗菌治療。 產(chǎn)ESBLs菌株所致的腹腔感染通常病情較重，治療時(shí)間需要延長(zhǎng)。,抗菌藥物的腹腔內(nèi)使用,靜脈使用抗菌藥物及清除感染病灶是治療腹腔感染的關(guān)鍵。許多抗菌藥物經(jīng)靜脈給藥后在腹腔內(nèi)能達(dá)到有效的抗菌濃度，且腹腔內(nèi)給藥可能增加感染機(jī)會(huì)，并造成給藥部位的局部炎性刺激，因此，一般不推薦腹腔內(nèi)注射抗菌藥物。,不同感染部位的治療,血流感染 尿路感染 腹腔感染 呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染 粒缺伴發(fā)熱 其他,610例HAP患者細(xì)菌分離情況,HAP中腸桿菌科細(xì)菌所占比例升高，肺炎克雷伯菌是第4位的原因。,中華結(jié)核和呼吸雜志. 2012,29:739-746,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染的治療,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染的治療的推薦,腸桿菌科細(xì)菌是下呼吸道標(biāo)本中分離的主要病原體，下呼吸道的標(biāo)本，除了我們認(rèn)為有意義的無(wú)菌標(biāo)本如防污染的支氣管毛刷、防污染的支氣管灌洗等以外，痰液標(biāo)本易被口咽部細(xì)菌污染，我們判斷其臨床意義，必須區(qū)分污染、定植和感染3種情況。,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染感染的治療的推薦,不同感染部位的治療,血流感染 尿路感染 腹腔感染 呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染 粒缺伴發(fā)熱 其他,粒缺伴發(fā)熱的定義,流行病學(xué),10%-50%的實(shí)體瘤患者和80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在1個(gè)療程化療后會(huì)發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。 在國(guó)內(nèi)的醫(yī)療條件下，當(dāng)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)，感染發(fā)生率可能達(dá)到95.3%- 98.1%。 血液腫瘤患者出現(xiàn)粒缺伴感染中，ESBLs陽(yáng)性大腸埃希菌和克雷伯菌屬陽(yáng)性率分別達(dá)到50-60%和40-50%，死亡率高達(dá)11.0%。,危險(xiǎn)度分層,注：不符合嚴(yán)格低危標(biāo)準(zhǔn)的任何患者均應(yīng)按照高?；颊咧改线M(jìn)行治療,粒缺伴產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療原則,去除產(chǎn)ESBLs細(xì)菌產(chǎn)生的誘因，盡快縮短粒缺時(shí)間。及時(shí)撥除各種侵入性導(dǎo)管（如外周靜脈置管PICC，中心靜脈置管等）、盡量縮短住院時(shí)間、嚴(yán)格廣譜抗菌藥物的使用等。做好手衛(wèi)生及多重耐藥菌的消毒，減少院內(nèi)傳播。 推薦對(duì)每位發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少的患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后立即應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療，以防止感染擴(kuò)散和病情惡化?？股氐倪x擇應(yīng)該覆蓋產(chǎn)ESBLs細(xì)菌。 推薦使用的抗菌藥物包括碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)抗生素（特別是高?；颊撸?，也可以根據(jù)藥敏試驗(yàn)和病情選擇酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類(lèi)等聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物或氟喹諾酮類(lèi)。,粒缺伴產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的治療推薦方案,不同感染部位的治療,血流感染 尿路感染 腹腔感染 呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染 粒缺伴發(fā)熱 其他,盆腔和中樞感染的治療推薦,目錄,目的和意義,ESBLs實(shí)驗(yàn)室檢測(cè),2,ESBLs流行概況,7,1,ESBLs治療藥物,3,ESBLs的經(jīng)驗(yàn)治療,4,不同感染部位的治療,5,ESBLs感染的管理,6,ESBL之抗生素管理策略,1、持續(xù)不斷開(kāi)展抗菌藥物合理應(yīng)用的教育和繼續(xù)教育，從總體上減少抗生素使用同時(shí)，提高抗生素合理使用水平。 2、高ESBL發(fā)生率的背景下引導(dǎo)頭孢菌素、特別是三代頭孢菌素臨床合理應(yīng)用 3、努力實(shí)現(xiàn)產(chǎn)ESBL 細(xì)菌感染治療的多樣性 4、針對(duì)ESBL的爆發(fā)流行之治療性替代 (therapeutic substitution),持續(xù)不斷開(kāi)展抗菌藥物合理應(yīng)用的教育和繼續(xù)教育，從總體上減少抗生素使用同時(shí)，提高抗生素合理使用水平,1.1、正確的診斷是正確治療的前提。 1.2、努力實(shí)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一。 1.3、努力做到耐藥背景下經(jīng)驗(yàn)