充血性心力衰竭藥物治療的新策略作者：張文博徐文香張貞美李翠香劉學(xué)英【關(guān)鍵詞】充血【關(guān)鍵詞】充血性心力衰竭；藥物；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；血管緊張素受體阻滯劑近10余年來(lái)，隨著人們對(duì)充血性心力衰竭(CHF)的發(fā)病機(jī)制和病理生理進(jìn)一步了解，CHF的治療有長(zhǎng)足的進(jìn)展。當(dāng)前CHF藥物治療新策略的核心是神經(jīng)內(nèi)分泌阻斷藥。臨床研究顯示，CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，促使病變發(fā)展和惡化，而CHF病變的發(fā)展和惡化又可進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，如此形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致進(jìn)行性心衰及死亡。神經(jīng)內(nèi)分泌阻斷藥可打破這種惡性循環(huán)，從而可改善CHF的血流動(dòng)力學(xué)變化，減輕癥狀和增加運(yùn)動(dòng)耐量，使心功能升級(jí)，并可降低病殘率和病死率。當(dāng)前CHF藥物治療的新策略可分為兩部分：已被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)其療效和安全性的治療策略（可在臨床常規(guī)應(yīng)用）；臨床試驗(yàn)已顯示很大希望，尚需進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)其療效和安全性的治療策略。1可在臨床常規(guī)應(yīng)用的治療新策略1.1ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)抑制劑，的治療指南和國(guó)內(nèi)的治療建議均將ACE抑制劑(ACEI)作為收縮性心衰的首選藥物，但目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)院治療收縮性心衰應(yīng)用抑制劑都不夠普遍。應(yīng)用指征和病例選擇：任何病因引起的心臟病特別是冠心病、高血壓、心肌病、反流性心瓣膜病等，經(jīng)超聲心動(dòng)圖或放射性核素心室造影證實(shí)LVEF.者，不論有無(wú)癥狀均為ACE抑制劑的應(yīng)用指征。ACE抑制劑除了治療心衰外，還可預(yù)防心衰的發(fā)生。ACE抑制劑的絕對(duì)禁忌證文獻(xiàn)多有提及，此處不再贅述，對(duì)其相對(duì)禁忌證低血壓、腎功不全在此稍加討論。低血壓：綜合歐洲心臟病學(xué)會(huì)及WHO老年心臟病學(xué)會(huì)的意見(jiàn)，收縮壓90不伴有低血壓相關(guān)癥狀者可使用ACE抑制劑，應(yīng)參照以下“應(yīng)用注意事項(xiàng)”。腎功不全：血肌酐輕度增高()仍可使用ACE抑制劑。CONSENUS試驗(yàn)表明，血肌酐增高的CHF患者病死率增高，但服用ACE抑制劑獲益也最明顯。重度CHF患者服用ACE抑制劑后血肌酐可增高10%，繼續(xù)服用，血肌酐可保持穩(wěn)定或下降。一般認(rèn)為血肌酐(）則應(yīng)停用。1應(yīng)用注意事項(xiàng)：當(dāng)前用于臨床的ACE抑制劑有10余種之多，其藥理作用大體相似，主要差別在于藥代動(dòng)力學(xué)。多數(shù)學(xué)者主張對(duì)CHF患者采用長(zhǎng)效制劑如依那普利、賴(lài)諾普利等。使用任何一種ACE抑制劑都應(yīng)從小劑量開(kāi)始，如能耐受，每3日倍增1次劑量，盡可能用至臨床試驗(yàn)量(見(jiàn)表1)。用藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血生化(特別是血鉀、肌酐)及血壓變化。血鉀.者應(yīng)慎用或停用。抑制劑與利尿劑合用可加重低血壓，血壓偏低患者服用ACE抑制劑前，應(yīng)停用利尿劑2d，至少24h。首次劑量最好在睡前服用，以免發(fā)生“首劑反應(yīng)”。血容量過(guò)低和血鈉過(guò)低可加重低血壓和腎功能不全。服用ACE抑制劑患者應(yīng)適當(dāng)控制利尿劑用量，以免發(fā)生血容量過(guò)低和低鈉血癥。非固醇類(lèi)抗炎藥(NSAIDs）可加重腎功不全，應(yīng)避免合用。表1CHF患者ACE抑制劑用量（略）與其他心血管藥物的相互作用：ACE抑制劑與利尿劑合用可增加鈉的排泄；與地高辛合用無(wú)不利的相互作用；與受體阻滯劑合用有相加的療效，可進(jìn)一步降低CHF患者病死率；大劑量阿司匹林可能減弱ACE抑制劑的療效。血管緊張素(Ang)受體阻滯劑，Ang受體阻滯劑阻滯A受體的作用，其藥理作用與ACE抑制劑相似，但有以下不同點(diǎn)：對(duì)緩激肽系統(tǒng)無(wú)作用；Ang受體阻滯劑僅抑制A作用于AT受體，導(dǎo)致A對(duì)AT受體的作用增強(qiáng)，這對(duì)CHF的利弊尚不肯定；A轉(zhuǎn)變?yōu)锳除ACE途徑外還存在非ACE途徑，ACE抑制劑只能抑制ACE途徑，而A受體阻滯劑則可抑制任何途徑形成的A對(duì)AT受體發(fā)生作用。應(yīng)用指征和病例選擇：Ang受體阻滯劑不能作為收縮性心衰的首選藥物，主要用于對(duì)ACE抑制劑禁忌或不能耐受的患者。應(yīng)用A受體阻滯劑的絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌證與ACE抑制劑相似。低血壓、腎功不全者慎用，血鉀.者禁用。應(yīng)用時(shí)注意事項(xiàng)：當(dāng)前用于臨床的A受體阻滯劑有6種，哪一種對(duì)CHF患者最適宜尚不明確，臨床試驗(yàn)常用的為纈沙坦(代文)和氯沙坦，腎功不全者慎用坎地沙坦、依普羅沙坦。與其他心血管藥物的相互作用：一些臨床試驗(yàn)顯示，ACE抑制劑與Ang受體阻滯劑合用可增加對(duì)心衰的治療作用，但對(duì)病死率無(wú)影響。V-eft試驗(yàn)顯示，CHF患者服用ACE抑制劑和受體阻滯劑基礎(chǔ)上加服纈沙坦總病死率增加42%（.），心衰病殘率和病死率也有增加趨向(.1）。新近發(fā)表的CHARM-dded試驗(yàn)表明，CHF患者不論服用ACEIAng受體阻滯劑(坎地沙坦)或ACEIAng受體阻滯劑再加受體阻滯劑均同樣有益。1.3受體阻滯劑，受體阻滯劑的主要治療作用為延緩和逆轉(zhuǎn)心室功能不全和心衰的進(jìn)展，降低CHF的猝死率。改善心室功能的作用需數(shù)月才能充分顯示出來(lái)，降低猝死的作用出現(xiàn)較快。1.3.1應(yīng)用指征和病例選擇：任何病因/任何年齡發(fā)生的收縮性心衰服用受體阻滯劑均能獲益，新近發(fā)生的CHF如急性心肌梗死后出現(xiàn)者獲益最明顯。無(wú)受體阻滯劑禁忌證的收縮性心衰(經(jīng)超聲心動(dòng)圖證實(shí)LVEF0.40)，如無(wú)心源性休克、急性肺水腫或大量液體潴留，均可考慮服用受體阻滯劑。除支氣管哮喘外，CHF患者伴有輕度低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、糖尿病和周?chē)芗不颊呷钥墒褂檬荏w阻滯劑，但應(yīng)從極小劑量開(kāi)始，加強(qiáng)觀察，而且在服用受體阻滯劑前應(yīng)停用可能引起低血壓、心動(dòng)過(guò)緩的藥物。肝功能不全者應(yīng)慎用受體阻滯劑，因?yàn)槎鄶?shù)受體阻滯劑經(jīng)由肝臟代謝，腎功不全影響不大，但血肌酐200mol/L者不宜服用。1.3.2應(yīng)用注意事項(xiàng)：經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證對(duì)心衰有效的僅有比索洛爾、美托洛爾和卡維地洛。新近COMET試驗(yàn)顯示卡維地洛的療效優(yōu)于美托洛爾，使用同等程度的受體阻滯劑量，卡維地洛組總病死率明顯低于美托洛爾組。CHF患者服用受體阻滯劑均應(yīng)從極小劑量開(kāi)始，如能耐受，24周增加1次劑量，一般需要2個(gè)月增至靶劑量(表2)。如患者不能耐受較大劑量，不要過(guò)分勉強(qiáng)，小劑量也有一定療效。CHF患者服用受體阻滯劑常見(jiàn)的副作用為低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和心衰暫時(shí)惡化?？ňS地洛具有擴(kuò)血管作用，引起低血壓者較為多見(jiàn)。每次增加劑量在第1次服藥后觀察23h，注意血壓有無(wú)降低。如血壓輕度降低，不引起癥狀且不伴有腎功能惡化，無(wú)需處理，繼續(xù)服用，由于心功能改善，血壓可逐漸升至正常。如低血壓伴有相關(guān)癥狀，可考慮：暫緩增加受體阻滯劑劑量；控制利尿劑用量，必要時(shí)暫時(shí)減少ACE抑制劑劑量；受體阻滯劑與短效ACE抑制劑(卡托普利)服用時(shí)間應(yīng)間隔2h以上。如心率50次/分，不伴有癥狀，也無(wú)需處理；如伴有無(wú)力和呼吸不暢，可減少受體阻滯劑劑量，如心率過(guò)于緩慢而不能耐受受體阻滯劑者可考慮安放人工心臟起搏器。開(kāi)始服用受體阻滯劑時(shí)，心衰可暫時(shí)惡化，如體重增加2kg，即使無(wú)癥狀，也應(yīng)限制鹽攝入，增加利尿劑劑量，暫停增加受體阻滯劑劑量；如有明顯液體潴留和呼吸困難，除增加利尿劑和ACE抑制劑劑量外，還可加用地高辛，受體陰滯劑劑量可暫時(shí)減少1/2。CHF患者服用受體阻滯劑后，盡可能不要完全停用，停用受體阻滯劑可增加猝死的危險(xiǎn)，對(duì)病情不會(huì)有根本的改善。1.3.3與其他心血藥物的相互作用：受體阻滯劑與ACE抑制劑合用有相加的療效；與利尿劑無(wú)不利的相互作用；與地高辛合用可增加使用地高辛的安全性，減少惡性室性心律失常的發(fā)生。表2受體阻滯劑治療心衰劑量遞增方案受體阻滯劑略醛固酮受體拮抗劑CHF時(shí)R-(腎素-血管緊張素-醛固酮)系統(tǒng)被激活，A合成增加，通過(guò)AT受體介導(dǎo)刺激腎上腺皮質(zhì)分泌大量醛固醇，心衰患者血醛固酮濃度可比正常高20余倍。體內(nèi)醛固酮增加，不僅促使鈉水潴留，血鉀降低，而且可促進(jìn)心肌纖維化和大血管重鉤，抑制心肌細(xì)胞攝取去甲腎上腺素，使血中去甲腎上腺素濃度升高，從而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣和室性心律失常，增加猝死的危險(xiǎn)。ACE抑制劑對(duì)醛固酮的抑制作用是暫時(shí)和不完全的。臨床觀察到CHF患者經(jīng)ACE抑制劑治療一段時(shí)間后，血醛固酮濃度重新升高，稱(chēng)為醛固酮逃逸現(xiàn)象，此時(shí)只有加用醛固酮受體拮抗劑才能對(duì)抗醛固酮的有害作用。RALES試驗(yàn)顯示，重度心衰患者在服用ACE抑制劑、袢利尿劑和地高辛的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯可明顯降低心衰病死率和住院率。EPHESUS試驗(yàn)顯示，急性心肌梗死后左室功能不全患者在服用ACE抑制劑和受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加用新型醛固醇受體拮抗劑依普利酮(Eplerenone)可明顯降低所有原因病死率和心血管病死率(主要由于猝死率降低)。1應(yīng)用指征和病例選擇：AHA建議重度心衰患者經(jīng)ACE抑制劑、利尿劑和受體阻滯劑治療后，病情仍不緩解者可加用小劑量螺內(nèi)酯。服用螺內(nèi)酯前應(yīng)測(cè)定血鉀和血肌酐，血鉀5.5、血肌酐者不應(yīng)使用。使用方法和注意事項(xiàng)：螺內(nèi)酯應(yīng)從小劑量(20）開(kāi)始，每周測(cè)定1次血鉀，如8周后血鉀無(wú)變化，可增量至40；如血鉀.，應(yīng)減量至12.5(或25）。與其他心血管藥物的相互作用：與失鉀利尿劑合用，可保持血鉀在正常水平；與ACE抑制劑、受體阻滯劑合用，有相加的療效，可進(jìn)一步降低心衰病死率和病殘率；地高辛可刺激醛固酮分泌，當(dāng)其與螺內(nèi)酯合用，可增加使用地高辛的安全性而不影響其療效。2尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效和安全性的新策略2.1高滲鹽水合并大劑量呋塞米高滲鹽水和呋塞米都是老藥，但高滲鹽水合并大劑量呋塞米治療難治性心衰卻是一個(gè)新理念，一個(gè)向傳統(tǒng)觀念挑戰(zhàn)的新策略。Licata等認(rèn)為難治性心衰的心功能很難改善，高滲鹽水可恢復(fù)動(dòng)脈有效血容量，改善腎灌注，促使N通過(guò)近曲小管輸送至亨利袢升支厚段(呋噻米作用部位)，配合大劑量呋噻米靜滴可起到明顯的排鈉利尿作用；不僅如此，動(dòng)脈有效血容量恢復(fù)后可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，降低血Ang和醛固酮水平，從而改善預(yù)后。此外，高滲鹽水還可能改善心功能，增加心肌收縮力。Paterno(2000)、icata(2003)先后報(bào)道167例難治性心衰使用高滲鹽水合并大劑量呋噻米治療，均取得滿意療效，心功能明顯升級(jí)，癥狀明顯緩解，治療組利尿作用及尿鈉含量比對(duì)照組明顯增加，血鈉比對(duì)照組明顯增高，治療組再住院病例明顯減少（P0.05），死亡病例也明顯減少(.）。筆者對(duì)數(shù)例難治性心衰采用上述治療方案，也取得滿意療效，患者均能耐受，無(wú)明顯副作用。應(yīng)用指征和病例選擇：治療對(duì)象為難治性心衰，心功能級(jí)經(jīng)ACE抑制劑、地高辛、大劑量呋塞米(250）及(或)利尿劑聯(lián)合治療(呋塞米雙氫克尿塞螺內(nèi)酯)，病情不見(jiàn)好轉(zhuǎn)者，年齡及病因不限，血肌酐(176.）、尿素氮(21.）。應(yīng)用時(shí)注意事項(xiàng)：入院前測(cè)定體重、血壓、心率及血生化（鈉、鉀、氯、肌酐、尿素氮、尿酸、血糖)，拍攝胸片及進(jìn)行超聲心動(dòng)圖及心電圖檢查。治療過(guò)程及出院前重復(fù)胸片、心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查。禁服NSAID。治療方案為高滲鹽水(1.4.)150呋噻米500靜滴30，每日2次。高滲鹽水的濃度根據(jù)測(cè)得的血鈉值而定。血鈉125輸入4.6%鹽水；血鈉126輸入3.5鹽水；血鈉L輸入1.4.鹽水。療程一般6d。每日補(bǔ)鉀20，鹽攝入量7左右(120），液體攝入量，原有標(biāo)準(zhǔn)治療方案不變。每日測(cè)體重(早餐前)，24h尿量，血壓，血、尿鈉、鉀含量等。根據(jù)患者的體重、尿量、血壓及瘀血的癥狀和體征調(diào)整呋塞米的劑量。待患者病情穩(wěn)定、心功能升至級(jí)，停止靜注高滲鹽水，呋塞米改為口服(250)，口服氯化鉀或其他鉀鹽，鹽攝入量和液體攝入量保持不變。每1周隨訪1次。與其他心血管藥物的相互作用：大劑量呋塞米可引起血鉀過(guò)低，應(yīng)注意補(bǔ)鉀，否則可引起洋地黃中毒?？ㄍ衅绽蓽p少呋塞米從腎小管排泄，降低其利尿作用。2.2精氨酸加壓素(AVP)受體拮抗劑，或稱(chēng)抗利尿激素(ADH)是一種非肽類(lèi)激素，由腦垂體后葉所分泌，主要作用為維持血漿滲透壓，通過(guò)腎臟排泄游離水進(jìn)行調(diào)控。現(xiàn)知AVP有三種受體：V受體主要位于血管平滑肌，當(dāng)AVP活性增加時(shí)可引起血管收縮，在心肌則可引起心肌肥厚；V受體位于腦垂體前葉，當(dāng)AVP活性增加時(shí)可引起ACT分泌，從而增加醛固酮的釋放；V受體位于遠(yuǎn)曲小管，當(dāng)AVP活性增加時(shí)促使游離水重吸收。慢性CHF患者由于動(dòng)脈壓降低和動(dòng)脈有效血容量減少，AVP分泌明顯增加，導(dǎo)致容量負(fù)荷過(guò)重和血鈉降低，減弱利尿劑的利尿作用，對(duì)心衰的血流動(dòng)力學(xué)和心肌重塑產(chǎn)生不利的影響，并可加強(qiáng)去甲腎上腺素和A的作用。當(dāng)前用于臨床的口服AVP受體拮抗劑有V受體拮抗劑Tolvaptan和V受體拮抗劑Conivaptan。根據(jù)Lee等的使用經(jīng)驗(yàn)，心衰患者服用Tolvaptan后可增加游離水排泄和血漿滲透壓，升高低鈉血癥患者的血鈉水平，并能減輕體重和瘀血癥狀；心衰患者服用Conivaptan后PCWP和右房壓力降低，心率和血壓無(wú)明顯改變。至于AVP受體拮抗劑的長(zhǎng)期療效、安全性，與其他利尿劑合用的療效有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素(ET)-為縮血管肽類(lèi)，由血管平滑肌細(xì)胞合成，其主要作用為維持肺循環(huán)血管阻力。CHF患者血ET-水平增高，為形成周?chē)茏枇υ龈叩闹匾蛩刂?，且可促使心室功能減退和液體潴留。CHF患者血ET-水