抗癌中藥配伍研究*杜琴，胡兵*，沈克平上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤五科，上海，200032摘要：抗癌中藥的使用已成為中醫(yī)腫瘤臨床重要的治療手段，不同抗癌中藥配伍可能具有協(xié)同或拮抗作用，開展抗癌中藥配伍研究具有重要意義。當前抗癌中藥配伍研究主要集中在下述幾個方面：傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導下的配伍研究，中藥藥理研究為基礎的配伍研究，經驗方為基礎的拆方配伍研究，以及中西藥聯(lián)用的抗癌配伍研究等。積極探索抗癌中藥的配伍規(guī)律，可為中藥抗癌臨床療效的提高提供新思路。關鍵詞：中藥；腫瘤；藥理；配伍CompatibilityofChineseanti-cancerherbDuQin,HuBing,ShenKe-Ping5thDepartmentofOncology,LonghuaHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai,20032,ChinaAbstractTheuseofanti-cancerherbshasbecomeanimportantmethodforTrditionalChineseMedicine(TCM)totreatcancer.However,combinationofdifferentanti-cancerherborherbandanti-cancerdurgsmayelicitesynergisicorantagonistictherapeuticeffects.Thereisagrowingsignificancetoexplorethecompatibilityruleofanti-cancerherbs.Thisreviewfocusesonanumberofreportsofanti-cancerherb-herborherb-druginteractions,suchasTCMtheorybasedcombinations,pharmacologicalstudybasedcompatibilitiy,dissectionofempiricalformulae,orherb-drugcombinations.RelatedstudiesmayprovidenewclueandbasistoimproveclinicalcurativeeffectofTrditionalChineseMedicine.KeywordsTraditionalChineseDrug,cancer,pharmacology,compatibility*基金項目上海市基礎研究重點項目（09JC1413600）作者簡介杜琴（1986-），女，在讀碩士研究生，專業(yè)方向：中西醫(yī)結合腫瘤基礎與臨床。E-mail:*通訊作者胡兵（1971-），男，博士，副研究員，碩士生導師，研究方向：腫瘤生物學、功能基因組與抗癌中藥作用及配伍。E-mail:隨著相關研究的進展，抗癌中藥的使用已成為中醫(yī)腫瘤臨床重要的治療手段，但由于抗癌中藥不是一類獨立的分類，散見于清熱、化痰、活血、甚至解表等各類中藥之中，這些中藥具有不同的抗癌特性，以及已經廣泛證實的傳統(tǒng)功效；目前中醫(yī)腫瘤臨床抗癌中藥選擇主要以中醫(yī)理論或是藥理研究為依據(jù)，其配伍使用具有很大的經驗性；不同中藥或有效成分聯(lián)合使用時，相互之間可以存在協(xié)同、拮抗、甚至促進腫瘤生長作用1-3；同時中藥可以通過藥物代謝酶（如P450）、藥物轉運體（如P-gp）以及核受體等環(huán)節(jié)影響合并使用抗癌藥物的代謝、吸收、分布或消除，從而影響其療效4-7；因此，開展抗癌中藥配伍研究具有重要意義。1中藥傳統(tǒng)配伍理論或原則神農本草經記載“藥有陰陽配合有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者。凡此七情，合和視之。當用相須相使者良，勿用相惡相反者。若有毒宜制，可用相畏相殺者，不爾，勿合用也”。七情配伍是后世中藥配伍的基本形式，中藥配伍可大體分為同類配伍與非同類配伍；一般而言，同類相須，即性能功效相似的藥物配合應用，可增強其原有功效，如麻黃與桂枝相配發(fā)汗散寒解表、乳香與沒藥相配活血行氣止痛、干姜與細辛配伍溫肺化飲等；非同類配伍包括以下三種情況：將性能功效有某些共性的藥物配伍達增強藥效，如燥濕化痰的半夏與行氣化痰的陳皮同用可增強化痰功效；通過藥性或功效相反藥物的配伍來緩解或消除藥物的偏性，使方藥獲得最佳的效用，如小半夏湯中半夏配生姜，既解除半夏之毒，又助半夏降逆止嘔；指兩種(類)屬性、功用或作用趨向相反的藥物相互依賴、相互促進的配伍方法。此外，還有根據(jù)陰陽氣血以及臟腑相關的理論，利用藥物作用上的溝通互補，將主要功效不同的藥物配伍同用以增強療效，如金水并調、水火互濟、肝腎并補、脾腎雙溫等；以補血的當歸配伍補氣的黃芪，有助于加強補血功效；如交泰丸中苦寒之黃連配伍辛溫之肉桂以交通心腎。這些理論依然是抗癌中藥臨床使用、以及配伍研究的基本原則。2中藥抗癌配伍研究2.1中醫(yī)藥理論指導的配伍研究對于氣虛血瘀證的胃癌，可采用補氣活血法治療，如黃芪伍用莪術進行抗癌治療，有研究報道黃芪伍用莪術的藥物血清能夠抑制人胃癌MKN45細胞增殖并誘導其分化，與單用黃芪或莪術相比具有增效、療效穩(wěn)定優(yōu)勢，可能與通過PPAR/NF-B信號途徑對COX-2產生抑制作用相關8-9。2.2以藥理研究為基礎的配伍研究胡文靜等體外實驗研究表明抗腫瘤中藥重樓、土鱉蟲配伍使用對人肝癌SMMC-7721細胞增殖抑制的協(xié)同作用10。KimKC等研究發(fā)現(xiàn)赤靈芝、金菊花合用對誘導人白血病HL-60細胞線粒體損傷和凋亡有協(xié)同作用，其機制與下調Bcl-2，促進Bax核轉位及cytoC釋放，激活caspase-3相關11。GaoJL研究報道，延胡索、莪術在配伍比為2:3時較單用時可顯著抑制癌細胞增殖，促進cytoC釋放誘導腫瘤細胞凋亡，并降低癌細胞侵襲力12。與此相反，楊慶等研究發(fā)現(xiàn)附子、浙貝母單用均有抑瘤及抑制癌轉移作用，但兩藥配伍后對腫瘤細胞誘導凋亡作用減弱13。2.3中藥復方拆方研究李江等在H22肝癌模型中研究提示小柴胡湯扶正作用藥群(人參、大棗、甘草)可能是該方抑瘤作用的核心藥群14。余紹蕾等從腫瘤細胞轉移抑制率和NK細胞活性兩方面研究芪丹煎劑（黃芪、丹參、補骨脂、枸杞、赤芍）針對氣虛血瘀證胃癌抗轉移的最佳組合配伍，發(fā)現(xiàn)芪丹煎劑中抑制胃癌細胞轉移和提高機體免疫的最主要因素是黃芪，其次是丹參、補骨脂、枸杞15。2.4抗癌單體配伍研究中藥單體是從中藥中提取的單一成分，其結構清楚，易于深入研究，作用及機制比較明確，有學者甚至認為中藥有效成分的合理配伍是中藥防治腫瘤的必由之路16。Liontas等研究報道姜黃素和白藜蘆醇伍用，可通過誘導p53核轉位，激活p53功能，誘導兒童神經母細胞瘤細胞凋亡，以及細胞周期阻滯17。Giri等研究發(fā)現(xiàn)姜黃素配伍印度蟾皮膚源因子可抑制結腸癌HCT-116細胞增值，誘導其凋亡，較兩藥單用時抑制作用好，呈協(xié)同效應18。WangXN等報道小檗堿和吳茱萸素聯(lián)合使用較單用對肝癌SMMC-7721細胞誘導凋亡有顯著協(xié)同作用，同時其TNF-表達呈高水平19。陳竺院士課題組研究表明“雄黃-青黛復方”(Realgar-Indigonaturalisformula)有效組分四硫化四砷、靛玉紅、丹參酮IIA配伍可以協(xié)同治療急性早幼粒細胞白血病，并揭示四硫化四砷為其主藥，靛玉紅、丹參酮IIA為輔助成分20。3中西藥聯(lián)用配伍研究3.1抗癌中藥與化療藥物聯(lián)用研究化療是腫瘤常用內科治療手段，很多腫瘤患者化療同時服用中藥，研究中藥、化療的聯(lián)合作用具有重要意義。Wang等報道三七可提高5-氟脲嘧啶對人結腸癌HCT-116細胞的增殖抑制作用，同時減少其毒副作用21。劉寶瑞小組研究表明重樓復方可以協(xié)同5-氟脲嘧啶等化療藥對胃癌細胞的作用，并能降低化療耐藥相關基因轉錄22。Liang等報道龍葵糖苷生物堿（Solamargine）可促Fas表達，抑制HER2表達，增強表阿霉素對肺癌細胞的毒性23。另有文獻報道康萊特聯(lián)合順鉑治療肺癌惡性胸腔積液較單用順鉑化療療效明顯提高，減輕毒副反應24。3.2抗癌中藥與靶向治療聯(lián)用研究Wang等研究報道和厚樸酚可促白細胞NB4、K562細胞凋亡和paraptosis，并可與BCR-ABL融合蛋白靶向制劑伊馬替尼協(xié)同抗癌，呈時間依賴性及劑量依賴性25。Liu等研究發(fā)現(xiàn)和厚樸酚可促乳腺癌細胞周期G1期阻滯，細胞凋亡，與PI3K/Akt/mTOR相關；在Her-2高表達細胞中和厚樸酚與HER-1/HER-2酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼（Lapatinib）協(xié)同抗癌26。Liang等研究證實龍葵糖苷生物堿可以促進肺癌細胞HER2、拓撲異構酶（TopoisomeraseIIalpha,TOP2A）表達，從而使肺癌細胞對HER2靶向單克隆抗體曲妥珠單抗、TOP2A靶向制劑表阿霉素敏感27，提示中藥或中藥有效成分可能通過多種途徑協(xié)同腫瘤靶向制劑抗癌。3.3抗癌中藥與基因治療配伍張俐等研究P27基因重組腺病毒聯(lián)合中藥片仔癀（三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1及?；悄懰徕c）對人骨肉瘤裸鼠移植瘤體內生長的抑制作用發(fā)現(xiàn)，P27基因與片仔癀聯(lián)合應用后，產生協(xié)同作用，其抑瘤效果與改善荷瘤裸鼠的生存情況比單用片仔癀治療或單用P27基因治療更明顯28。腺病毒介導胞嘧啶脫氨酶/單純皰疹病毒胸苷激酶基因（CD/TK）自殺基因可有效地殺死人肝癌BEL-7402細胞，健脾化瘀中藥960復方（由白術、莪術、苦參等）具有顯著提高CD/TK雙自殺基因對人肝癌細胞的抑殺作用29。HSV-tk/GCV自殺基因治療系統(tǒng)聯(lián)合六味地黃丸對殺傷大鼠肝癌細胞CBRH-7919具有協(xié)同增效作用30。4結語抗癌中藥的研究在近年來取得一定進展，但尚缺乏統(tǒng)一的規(guī)律性認識，而且資料積累不足，因此需要在加強抗癌單味中藥作用研究的同時，結合腫瘤生物學研究的新理論、新方法積極開展抗癌中藥、單體及有效部位的配伍研究，開展中藥對抗癌西藥的作用影響研究，不斷適應腫瘤復雜病情需要，進一步提高中醫(yī)腫瘤治療療效，推進中藥抗癌現(xiàn)代化。參考文獻：1.肖春芬,周莉,曾繁波,等.幾種中藥有效成分聯(lián)合應用對小鼠肉瘤細胞S180的作用J.中國藥房,2007,18(9):653-655.2.HemaIswaryaS,DobleM.PotentialsynergismofnaturalproductsinthetreatmentofcancerJ.PhytotherRes.2006Apr；20(4):239-249.3.PopovichDG,YeoSY,ZhangW.Ginseng(panaxquinquefolius)andlicorice(glycyrrhizauralensis)rootextractcombinationsincreasehepatocarcinomacell(Hep-G2)viabilityJ.EvidBasedComplementAlternatMed,2009:nep074v1-nep0744.SparreboomA,CoxMC,AcharyaMR,etal.HerbalremediesintheUnitedStates:potentialadverseinteractionswithantic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