干擾素與肝病,鄭州友好肝病醫(yī)院,肝臟的位置,肝臟的功能,清除或轉(zhuǎn)化有毒物質(zhì):氨膽紅素激素藥物毒素,貯藏功能:葡萄糖脂溶性維生素葉酸維生素B12銅鐵,調(diào)節(jié)功能:調(diào)節(jié)血糖膽固醇,合成和分泌:白蛋白凝血因子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白膽固醇膽汁葡萄糖補(bǔ)體,引起肝臟炎癥的原因,肝炎,病毒性肝炎（Viralhepatitis）一組以肝損害為主的傳染病多種嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊）臨床特點：乏力、納差、肝腫大、肝功能異常、可有黃疸（無癥狀感染，常見）,我們知道，乙肝是一種傳染性較強(qiáng)的病毒性肝炎，乙肝病毒具有很強(qiáng)的嗜肝性，乙肝病毒一直存留于患者體內(nèi)，并在患者體內(nèi)漸漸的仿制，如果一直這樣的話，會加劇患者的肝臟損害，致使患者病情惡化。因而，乙肝醫(yī)治的要害即是進(jìn)行抗病毒醫(yī)治，來鏟除患者體內(nèi)的乙肝病毒。目前，市場上治療乙肝的藥物有很多，而干擾素是抗乙肝病毒最常見的藥物，并且很多患者也會選擇干擾素進(jìn)行治療。干擾素可以抑制病毒的發(fā)展，并殺死患者體內(nèi)的乙肝病毒，此外，干擾素也有提高患者機(jī)體免疫力的作用，在乙肝治療方面具有一定的積極意義。但是，干擾素在乙肝治療方面也有一些副作用。下面，我們就對干擾素的副作用進(jìn)行詳細(xì)的了解。一、部分乙肝患者在使用干擾素后會出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、全身乏力、食欲不振、嘔吐等不適癥狀，這些癥狀隨著后期的治療會逐漸減輕，一般需要2-3個療程后。二、80%的乙肝患者在服用干擾素三個月后會出現(xiàn)脫發(fā)的現(xiàn)象。三、部分患者還會出現(xiàn)精神方面的副作用，可表現(xiàn)為抑郁、失眠、興奮、焦慮以及妄想等精神癥狀。四、誘發(fā)其他疾病。,病毒性肝炎在我國危害極大,我國乙肝病毒感染者逾1.2億10%,乙型肝炎患者近3千萬,每年近30萬人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高,ThisKhmerwomandiedofhepatoma,fourmonthsafterarrivinginarefugeecampinThailand.,二、病毒性肝炎的治療,治療原則：在一般對癥支持治療的基礎(chǔ)上，有效的抗病毒治療是關(guān)鍵。,治療的最高目標(biāo)（不是唯一目標(biāo)）：乙肝HBVDNA陰轉(zhuǎn)，肝臟病理改變恢復(fù)，病情穩(wěn)定；丙肝HCVRNA轉(zhuǎn)陰。,常用藥物,-干擾素（INF-）拉米夫定(Lamivudine)（賀普丁）阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋,FDA批準(zhǔn),（一）慢性乙肝的抗病毒治療,（二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治療,目前國際公認(rèn)的藥物：INF-宜大劑量、長療程（612個月）療效急性丙肝的抗病毒治療,與利巴韋林合用可能提高療效,干擾素是人和動物細(xì)胞受到適宜的刺激產(chǎn)生的一種微量的、具有高度生物學(xué)活性的糖蛋白。自發(fā)現(xiàn)以來,由于其廣譜抗病毒活性、抗腫瘤作用以及強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)活性而成為免疫學(xué)、病毒學(xué)、細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點。,干擾素的分類及一般特性,在20世紀(jì)60年代,人們根據(jù)IFN的來源以及其對酸耐受程度將干擾素分為型和型2類。迄今為止,型干擾素已發(fā)現(xiàn)IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-6種類型,而型卻只發(fā)現(xiàn)IFN-1種。人們還發(fā)現(xiàn)IFN-存在著多種結(jié)構(gòu)序列不同的亞型,分別命名為1、2、3、2a、2b等,目前已鑒定IFN-的亞型至少有23種。最近新發(fā)現(xiàn)的IFN-被認(rèn)為是一族新的干擾素,國際最新分類標(biāo)準(zhǔn)里將它命名為型干擾素,它分為3種亞型,分別為IFN-1、IFN-2和IFN-3。,干擾素的分類及一般特性,干擾素的分子量為20100kD,不能通過普通透析膜,但可通過濾器,比病毒顆粒小。干擾素一般在56、30min不被滅活,-20可長期保存。型干擾素耐酸,在pH值為2.010.0中很穩(wěn)定。型干擾素有嚴(yán)格的種屬特異性,不耐酸,不耐熱,在pH值為2.0時極易破壞,在56、30min即被破壞。,干擾素的分類及一般特性,干擾素一般由150160個氨基酸組成,含17種氨基酸。干擾素的一般特性:干擾素屬于分泌性蛋白;干擾素是誘生蛋白;干擾素具有廣譜性。,干擾素的分子結(jié)構(gòu),IFN-各亞型均含有165166個氨基酸殘基,結(jié)構(gòu)相似,無糖基,分子量約為19kD左右,不同種屬之間的同源性為70%左右。IFN-分子含有4個半胱氨酸(Cys),在第99和199位半胱氨酸之間形成2個分子內(nèi)二硫鍵。,干擾素的分子結(jié)構(gòu),IFN-主要由活化的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生,絲裂原以及抗原特異性刺激T細(xì)胞克隆均可產(chǎn)生IFN-。在蛋白質(zhì)水平上,人成熟IFN-分子由143個氨基酸殘基組成,干擾素的分子結(jié)構(gòu),不同組織或細(xì)胞產(chǎn)生干擾素的多少以及產(chǎn)生干擾素的早晚與誘導(dǎo)物的種類有很大關(guān)系。脾、血液、腎、腦、肝臟、心肌、骨骼肌等的上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。,干擾素的產(chǎn)生機(jī)理與作用機(jī)制,干擾素的產(chǎn)生受細(xì)胞基因的控制,由于細(xì)胞DNA中干擾素基因抑制物與干擾素基因結(jié)合,抑制復(fù)制系統(tǒng),因此,通常干擾素基因處于被抑制狀態(tài)。在誘生劑的作用下,抑制解脫,干擾素操縱子開始轉(zhuǎn)錄,合成mRNA,mRNA迅速轉(zhuǎn)移至細(xì)胞漿,在核糖體上轉(zhuǎn)譯成干擾素前體,切除信號肽后,成熟的干擾素分泌到細(xì)胞外。目前已知干擾素誘生劑可分為病毒誘生劑、雙鏈RNA誘生劑(如PHA-植物血凝素、ConA-刀豆素)、代謝物誘生劑和一些病原菌等。,干擾素的產(chǎn)生機(jī)理與作用機(jī)制,干擾素不是直接與靶分子發(fā)揮作用,而首先要與靶細(xì)胞表面的受體相結(jié)合,通過信號傳遞,引發(fā)一系列特定的生化反應(yīng),刺激細(xì)胞內(nèi)多種效應(yīng)蛋白質(zhì)分子合成,從而發(fā)揮干擾素的功能。目前所知,干擾素受體(IFNR)分為2類:一類為型IFN受體,即IFN-/受體;另一類為型IFN受體,即IFN-受體。,干擾素的生物學(xué)活性,抗病毒作用干擾素具有廣譜抗病毒作用,但其本身并非直接抗病毒物質(zhì)。病毒感染首先導(dǎo)致干擾素的產(chǎn)生,同時病毒感染細(xì)胞導(dǎo)致被感染細(xì)胞的死亡、崩解,干擾素也隨之釋放,其分子向附近擴(kuò)散,并隨血液循環(huán)至全身。干擾素與周圍細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,起著第一信號作用,活化細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶,促使cAMP的形成。cAMP作為第二信使,從而激活細(xì)胞內(nèi)抗病毒機(jī)制,產(chǎn)生一組抗病毒蛋白。蛋白激酶、磷酸二脂酶和2-5寡腺苷酸合成酶是第二信使。,干擾素的生物學(xué)活性,抗病毒作用型干擾素的抗病毒作用最強(qiáng),主要是通過旁分泌作用,病毒感染的細(xì)胞分泌干擾素保護(hù)鄰近細(xì)胞不再受感染,即干擾素使鄰近細(xì)胞處于抗病毒狀態(tài),而IFN-的抗病毒作用有種屬特異性。通常,作用于同一種屬的細(xì)胞時活性最強(qiáng),其種屬屏障比IFN-、IFN-嚴(yán)格。IFN-能夠誘導(dǎo)病毒感染的細(xì)胞表達(dá)病毒抗原,增加免疫系統(tǒng)識別和殺傷感染細(xì)胞的能力。,干擾素的生物學(xué)活性,免疫調(diào)節(jié)作用干擾素具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用,尤其是IFN-是重要的免疫調(diào)節(jié)因子。干擾素可以調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的免疫功能,小劑量起促進(jìn)作用,大劑量起抑制作用。干擾素可增加免疫球蛋白IgG的受體表達(dá),從而有利于巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和K、NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷以及T、B淋巴細(xì)胞的激活,增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答能力。,干擾素的生物學(xué)活性,抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在:抑制腫瘤的增殖,但需連續(xù)使用才有效;干擾素能改變瘤細(xì)胞表面的性能,誘發(fā)新的抗原,從而易被免疫監(jiān)視系統(tǒng)識別并加以排斥;抑制腫瘤細(xì)胞增生;通過免疫調(diào)節(jié),增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力。,干擾素的生物學(xué)活性,其他生物學(xué)作用除了上述的主要功能外,干擾素還有其他的一些功能。如能抑制細(xì)胞生長,這種活性參與其對癌癥和感染的抑制作用。目前還未鑒定出由干擾素誘導(dǎo)產(chǎn)生的,直接參與抗增殖活性的基因產(chǎn)物,但I(xiàn)FN-能針對細(xì)胞周期控制體中的特異因子發(fā)生作用,包括c-myc、Prb、D3和cdc25A蛋白來抑制細(xì)胞的增殖。干擾素具有抑制或促進(jìn)細(xì)胞凋亡的雙重活性,發(fā)揮哪種活性取決于細(xì)胞的分化狀態(tài)等因素。,干擾素的應(yīng)用,IFN-對皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀上皮細(xì)胞癌的根除率分別達(dá)到80%90%和97%。IFN-是干擾素中抗HBV病毒最強(qiáng)的,是治療丙肝的首選藥物。IFN-適于治療多發(fā)性硬化。干擾素還應(yīng)用于消化道癌、肝癌、生殖道沙眼衣原體感染、表淺膀胱癌、尖銳濕疣、皮膚病、血液系統(tǒng)疾病、艾滋病等相關(guān)綜合治療。,干擾素治療的禁忌證,干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)1.0109/L和治療前血小板計數(shù)50109/L。干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者。,干擾素的不良反應(yīng)及其處理,1流感樣癥候群表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀。隨療程進(jìn)展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。2一過性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)1.0109/L，血小板50109/L，應(yīng)降低IFN劑量；12周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)0.75109/L，血小板30109/L，則應(yīng)停藥。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。,干擾素的不良反應(yīng)及其處理,3精神異常可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用干擾素前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中也應(yīng)密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)，但對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFN。4干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病包括抗甲狀腺抗體、抗