1、RARA治療的溫故知新治療的溫故知新談傳統(tǒng)談傳統(tǒng)DMARDSDMARDS的地位的地位?MTXMTX與與LEFRALEFRA治療的里程碑治療的里程碑DMARDsDMARDsArthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625639小分子DMARDs仍然是目前RA治療的主流 傳統(tǒng)DMARDs主導(dǎo)不同嚴(yán)重程度的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療 在本次調(diào)查研究中，約75的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受傳統(tǒng)DMARDs治療Mean percentages of rheumatoid arthritis patients receiving each dru

2、g class across the seven major markets, split by severity, 20100102030405060708090Mild 25.836.620.466.712.223.53.90.0Moderate27.739.322.675.929.631.97.00.0Severe30.039.824.879.049.640.311.90.0Early active27.339.822.076.725.436.15.30.2Simple analgesicsTraditionalNSAIDsCOX-2 inhibitors Traditional DMA

3、RDs/ Immunosup-pressantsBiologic DMARDsOral or injectable steroidsOpioidsNo medicationRheumatoid arthritis patients (%)Total189.1234.0275.4232.7KOL Perspective“We use traditional DMARDs for ordinary arthritis even without a diagnosis. Therefore anyone who has some inflammation in rheumatoid arthriti

4、s gets a DMARD.”EU key opinion leaderRheumatoid arthritis - Rising competition by line and severityMTXMTX疾病活動(dòng)度高中低246且246否有病程(月)預(yù)后不良指征LEFLEFMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXLEFLEFHCQHCQLEFLEFMINMINMINMINSSZSSZMTX+HCQMTX+HCQHCQ+SSZHCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+LEFMTX+LEFMTX+HCQMTX+HCQSSZSSZ非生物制劑DMARD治

5、療建議Arthritis Rheum 2008, 59:762-784免疫調(diào)節(jié)作用：抑制NF-B的表達(dá) by Y. Aikawa et al. Inflamm. res. (2002) 抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白 -by Tanaka K, et al (2003). 抑制炎癥因子的產(chǎn)生：IL-1，IL-6, IL-17,TNF etc. -by Tanaka K, et al(1992). Kawakami A, et al(1999). Aikawa Y, et al(2002). Du F, et al (2008)獨(dú)特的骨保護(hù)作用：促進(jìn)成骨細(xì)胞分化:目前發(fā)現(xiàn)的唯一促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的

6、DMARD by Kuriyama K, et al, (2002)抑制破骨細(xì)胞生成 by H. Murao , et al, (2012) 抑制金屬蛋白酶MMP-1，MMP-3 ，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨 by Du F, et al, (2012) 艾拉莫德結(jié)構(gòu)式OOOHNSO2CH3NHCHO艾拉莫德作用機(jī)制：艾拉莫德作用機(jī)制：艾拉莫德與MTX的聯(lián)用依據(jù)滑膜細(xì)胞艾拉莫德選擇性下調(diào)FLS的IL-17信號(hào)通路，而不影響IFN-；而MTX抑制IFN-，卻不抑制IL-17信號(hào)；淋巴細(xì)胞艾拉莫德抑制B細(xì)胞的增殖活化，但對(duì)T細(xì)胞的作用弱于MTX骨細(xì)胞艾拉莫德抑制成熟破骨細(xì)胞的骨吸收作用，上調(diào)Oxs，促進(jìn)成骨細(xì)胞

7、分化艾拉莫德和MTX的作用靶點(diǎn)不同，聯(lián)合應(yīng)用可具有協(xié)同互補(bǔ)作用：15研究發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德+MTX治療24周，對(duì)主要療效指標(biāo)的改善作用顯著優(yōu)于安慰劑+MTX組（即單用MTX）P0.001P0.001P0.0116研究發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用研究發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用5252周的周的ACR20ACR20與與2424周相周相似，但似，但ACR50ACR50和和ACR70ACR70的改善顯著優(yōu)于的改善顯著優(yōu)于2424周周緩 解 率 (%)NS：無(wú)顯著性NSP=0.003P=0.048IGU + MTX甲氨蝶呤是最常用的小分子DMARDs 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南推薦甲氨蝶呤作為傳統(tǒng)DMARDs的核心藥物，處方醫(yī)生也是將甲氨蝶

8、呤作為首選，基于以下的理由：給藥方便，副作用小，價(jià)格便宜，有效率高2010年傳統(tǒng)DMARDs在1-4線治療中各類(lèi)藥物使用的比例Rheumatoid arthritis - Rising competition by line and severityLong-term efficacy of leflunomide on disease activity and inhibition of joint damage: retrospective comparison with methotrexate for Japanese rheumatoid arthritis patients. Mo

9、d Rheumatol. 2009;19(5):513-21. 回顧性研究：比較了分別用LEF和MTX治療大約3年的RA病人，用DAS28-ESR比較它們?cè)谘泳応P(guān)節(jié)損傷和改善臨床癥狀方面的治療效果。日本臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，與MTX標(biāo)準(zhǔn)治療相比，LEF有明顯的臨床和放射學(xué)改善分組n平均劑量平均病程（年）平均DAS28-ESR評(píng)分單用LEF2916.1mg/日7.15.79單用MTX或聯(lián)用其他DMARDs267.4 mg/周6.95.69LEF對(duì)放射學(xué)有明顯改善Mod Rheumatol. 2009;19(5):513-21. 圖1. 治療前后DAS28-ESR圖2. 評(píng)分年變化的累積概率圖. LEF對(duì)

10、放射學(xué)較MTX有明顯改善分組n平均劑量平均病程（年）平均DAS28-ESR評(píng)分單用LEF2916.1mg/日7.15.79單用MTX或聯(lián)用其他DMARDs267.4 mg/周6.95.69MTXMTX疾病活動(dòng)度高中低246且246否有病程(月)預(yù)后不良指征LEFLEFMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXLEFLEFHCQHCQLEFLEFMINMINMINMINSSZSSZMTX+HCQMTX+HCQHCQ+SSZHCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+LEFMTX+LEFMTX+HCQMTX+HCQSSZSSZ非生物制劑DMARD治療建議Ar

11、thritis Rheum 2008, 59:762-784生物制劑生物制劑RARA治療的里程碑治療的里程碑Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625639 多中心RCT研究，24周 MTX 10-20mg/w；LEF 100mg3d20mg/dKremer et al. Ann. Intern. Med. 2002,137(9):726-33LEF+MTX聯(lián)合效果優(yōu)于MTX單用P0.001P0.001P=0.015Combination Leflunomide and Methotrexate (MTX) Th

12、erapy for Patients with Active Rheumatoid Arthritis Failing MTX Monotherapy: Open-Label Extension of a Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Trial. J. Rheumatol. 2004 Aug;31(8):1521-31.LEF+MTX聯(lián)合優(yōu)于MTX單用; 有效治療MTX治療失敗的RA患者圖1. 雙盲和開(kāi)放階段的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 * 下列4條中有3條定義為疾病活動(dòng)： 9個(gè)疼痛關(guān)節(jié)； 6個(gè)腫脹關(guān)節(jié)； 45分鐘晨僵；ESR 28mm/hComb

13、ination Leflunomide and Methotrexate (MTX) Therapy for Patients with Active Rheumatoid Arthritis Failing MTX Monotherapy: Open-Label Extension of a Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Trial. J. Rheumatol. 2004 Aug;31(8):1521-31.A.0-24周之間ITT人群（n=263）（Kremer, et al 2002） LEF+MTX聯(lián)合優(yōu)于MTX單用; 有效治

14、療MTX治療失敗的RA患者圖2. ACR 20響應(yīng)比例：B.24-48周之間繼續(xù)開(kāi)放階段治療的患者（n=192）LEF+MTX聯(lián)合優(yōu)于MTX單用LEF和MTX聯(lián)合有效治療傳統(tǒng)DMARDs效果不好的RA患者Leflunomide and methotrexate combination therapy in daily clinical practice. Ann Rheum Dis 2006;65:833834.圖1. 接受來(lái)氟米特治療30個(gè)月后的治療持續(xù)時(shí)間和患者百分比全部的接受LEF治療的患者隊(duì)列（n=60n=37）LEF和MTX聯(lián)合治療（n=40n=26）LEF單治療（n=20n=11）此外，MTX劑量也逐漸減少， 14 (35%) 患者劑量減少，另外11 (27.5%) 患者停用MTX支持兩藥聯(lián)合用藥的有益效果表1. 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)肝酶升高 ARD. 2010 . 69(1): 4347.MTX+LEF治療肝損害的風(fēng)險(xiǎn)性高于MTX或LEF單藥治療風(fēng)險(xiǎn)大小與MTX劑量有關(guān)：MTX 10-17.5 mg/周時(shí)，OR=2.91