1、糖尿病藥物治療展望糖尿病藥物治療展望;目前已上市的糖尿病治療藥物目前已上市的糖尿病治療藥物Nathan DM. NEJM, 356;5,437-440藥物藥物給藥途徑給藥途徑FDA批準時間批準時間單藥治療效果單藥治療效果（HbA1c降低濃度）降低濃度）胰島素胰島素 吸入胰島素吸入胰島素皮下皮下肺部肺部192120062.52.51.5磺脲類磺脲類口服口服19461.5雙胍類雙胍類 二甲雙胍二甲雙胍*口服口服口服口服195719951.5- 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑口服口服19950.5-0.8噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 曲格列酮曲格列酮* 羅格列酮羅格列酮 吡格列酮吡格列酮口服口服口服口服口服口

2、服口服口服1997199919990.8-1.0格列萘類格列萘類口服口服19971.0-1.5GLP-1類似物類似物皮下皮下20050.6Amylin類似物類似物皮下皮下20050.6DPP-IV抑制劑抑制劑口服口服20060.5-0.9備注： GLP代表胰高糖素樣多肽；DPP-IV為二肽基肽酶抑制劑 *二甲雙胍在其它國家1957年即上市，但在美國1995年才得到同意 *曲格列酮1997年同意，但2000年由于肝毒性被取消;目錄目錄 降糖藥物治療新靶點降糖藥物治療新靶點 Incretin類類 GLP-1擬似物或類似物擬似物或類似物 DDP-IV 抑制劑抑制劑 Amylin類類 Pramlint

3、ide 其它能夠降糖的化合物其它能夠降糖的化合物 KATP通道開放劑通道開放劑 大麻素大麻素-1CB1受體拮抗劑：受體拮抗劑：Rimonabant PPAR雙激動劑雙激動劑 吸入式胰島素吸入式胰島素;目前口服藥物治療對胰島細胞功能目前口服藥物治療對胰島細胞功能異常關注不夠異常關注不夠胰島功能異常胰島功能異常胰高血糖素抑胰高血糖素抑制不當制不當(細胞功能異細胞功能異常常)細胞功能細胞功能進展性下降進展性下降胰島素分泌缺胰島素分泌缺乏乏 (細胞功能異細胞功能異常常)磺脲類磺脲類格列萘類格列萘類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類二甲雙胍二甲雙胍噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類胰島素抵抗胰島素抵抗 (胰島素作用受損胰島

4、素作用受損)DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3(suppl 1):S24-S40;血糖血糖mg%mg%120120100100808060600 06060120120180180240240Time (min)Time (min)CHO MealCHO Meal胰島素胰島素U/mLU/mL120120808040400 0胰高血糖素胰高血糖素9090pg/mLpg/mL120120110110100100CHO = 碳水化合物Unger RH, et al. N Engl J Med. 1971;285:443-449.非糖尿病者餐后胰島

5、素與胰高血糖素間非糖尿病者餐后胰島素與胰高血糖素間正常的相互作用正常的相互作用;2 2型糖尿病胰島素缺乏和胰高血糖素升高型糖尿病胰島素缺乏和胰高血糖素升高Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.正常糖耐量正常糖耐量2 2型糖尿病型糖尿病胰高血糖素胰高血糖素7575100100125125150150pg/mLpg/mL碳水化合物餐碳水化合物餐-60-600 0Time (min)Time (min)0 06060120120180180240240葡萄糖葡萄糖100100200200300300400400mg/dLmg/dL0 0胰島

6、素胰島素5050100100150150m m U/mLU/mL正常糖耐量正常糖耐量2 2型糖尿病型糖尿病正常糖耐量正常糖耐量2 2型糖尿病型糖尿病;胰島細胞是胰島細胞是Incretin的作用靶點的作用靶點Drucker D. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Wang Q, et al. Diabetologia. 2004;47:478-487. Incretin Incretin效應效應食物攝入食物攝入-細胞細胞-細胞細胞胰島胰島IncretinIncretin;2 2型糖尿病患者的型糖尿病患者的Incretin Incretin 效應減弱效應減弱*與口

7、服負荷后相應值比較，p0.05Nauck M et al Diabetologia 1986;29:4652. 減弱的Incretin 效應正常的 Incretin 效應口服葡萄糖 (50 g/400 ml) 等量的靜脈葡萄糖 010101520靜脈血漿葡萄糖靜脈血漿葡萄糖 (mmol/L)560120180時間時間 (分鐘分鐘)0406080免疫反響性胰島素免疫反響性胰島素 (mU/L)20安康對照安康對照 (n=8)2型糖尿病型糖尿病 (n=14)01015205時間時間 (分鐘分鐘)0406080免疫反響性胰島素免疫反響性胰島素 (mU/L)20510601201805106012018

8、0510601201805*靜脈血漿葡萄糖靜脈血漿葡萄糖 (mmol/L)口服/靜脈葡萄糖輸注研討;2 2型糖尿病患者中型糖尿病患者中GIPGIP和和GLP-1GLP-1的分泌的分泌 GIP誘導了大約誘導了大約60的的Incretin效應效應 2型糖尿病內源性型糖尿病內源性GIP的分泌正常的分泌正常 外源性給予外源性給予GIP也沒有添加胰島素分泌反響也沒有添加胰島素分泌反響 GLP-1 腸道腸道L細胞胰高血糖素原基因的產物細胞胰高血糖素原基因的產物 攝入碳水化合物后血液濃度升高攝入碳水化合物后血液濃度升高6倍倍 刺激胰島素合成及釋放刺激胰島素合成及釋放 與正常人相比，與正常人相比，2型糖尿病患

9、者型糖尿病患者GLP-1程度降低程度降低 外源性給予外源性給予GLP-1可以誘導胰島素分泌可以誘導胰島素分泌Geelhoed-Duijvestijn PH. Neth J Med. 2007;65(2):60-4. ;葡萄糖依賴的胰島素分泌葡萄糖依賴的胰島素分泌胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌生長抑素分泌生長抑素分泌rskov et al. Endocrinology 1988;123:20212021. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34343438. 胰腺細胞:細胞細胞細胞GLP-1GLP-1對胰腺的功能性作用對胰腺的功能性作用肝糖

10、輸出肝糖輸出胰島素合成胰島素合成;胃排空及胃酸分泌胃排空及胃酸分泌Baggio LL. and Drucker DJ. Gastroenterology 2007;132:21312157飽脹感飽脹感食物攝入食物攝入學習和記憶功能學習和記憶功能動物實驗動物實驗 GLP-1:GLP-1:對胃腸道、心臟和中樞神經系統(tǒng)對胃腸道、心臟和中樞神經系統(tǒng)的作用的作用 神經維護神經維護動物實驗動物實驗維護和改善功能維護和改善功能;GLP-1刺激動物模型刺激動物模型b細胞再生細胞再生Farilla et al. Endocrinology 2003;144:51495158. Bulotta et al. J

11、Mol Endocrinol 2002;29:347360. 細胞新生細胞肥大細胞凋亡 細胞再生，細胞量添加細胞再生，細胞量添加 細胞細胞箭頭提示GLP-1的作用箭頭箭頭細胞增生;GLP-1GLP-1維護人胰島細胞形狀及維護人胰島細胞形狀及功能的完好性并減少細胞凋亡功能的完好性并減少細胞凋亡對照對照GLP1處置處置Farilla L. Endocrinology.2003;144:5149-58.;*p 0.05，2型糖尿病組vs糖耐量正常組時間0開場進食，1015分鐘進食終了Time (min)05GLP-1 (pmol/l)060120180bb1015202型糖尿病患者糖耐量正常個體糖耐

12、量異常個體*240240分鐘進餐實驗期間分鐘進餐實驗期間2 2型糖尿病型糖尿病GLP-1GLP-1濃度減少濃度減少Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:371723;有活性的有活性的GLP-1GLP-1很快被二肽酶很快被二肽酶-IV-IVDPP-IV)DPP-IV)降解降解腸道腸道GLP-1釋放釋放GLP-1 失活失活食物食物活性活性GLP-1DPP-4所以所以GLP-1的半衰期的半衰期是是 2.6分鐘分鐘;提高或延伸提高或延伸GLP-1GLP-1作用的途徑作用的途徑 Incretin擬似物擬似物 天然天然GLP-1樣肽：樣肽：

13、Exendin-4Exenatide GLP-1類似物：類似物：Liraglutide，Albugon 口服口服GLP-1降解酶降解酶(DPP-) 抑制劑抑制劑 Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin;ExenatideExenatideExendin-4人人GLP-1希拉毒蜥希拉毒蜥GLP-1Exendin-4是從希拉毒蜥是從希拉毒蜥(Gila monster)的毒性唾液中提取出的的毒性唾液中提取出的39aa多肽多肽 與與GLP-1有有52%的同源性的同源性合成的完好的重組合成的完好的重組exendin-4(1-39) 稱為稱為Exenatide。 在哺乳動

14、物體內有全部在哺乳動物體內有全部GLP-1 作用作用B Gallwitz. Int J Clin Pract, 2006, 60: 16541661.;ExenatideExenatide 人體皮下注射人體皮下注射10g Exendin-4可維持約可維持約5-7小時小時生物活性生物活性 不被不被DPP-IV降解降解 ，因此半衰期比，因此半衰期比GLP-1長長 給予給予2型糖尿病人每日兩次皮下注射，血漿濃型糖尿病人每日兩次皮下注射，血漿濃度可以到達度可以到達GLP-1樣治療效果樣治療效果B Gallwitz. Int J Clin Pract, 2006, 60: 16541661.;Amigo

15、Amigo研討：研討：ExenatideExenatide降低降低HbA1cHbA1c結果結果Amigo 1 Met failure + exenatideAmigo 2 SU failure + exenatideAmigo 3 SU failure + Met failure+ exenatideOpen label extension (52 weeks)% reaching target of HbA1c 7% ,13%9%7%32%33%24%41%30%46%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%PlaceboArm AArm BArm A 5mcg bid

16、 30wks Arm B -5mcg 4wks & 10mcg bid 26wksPlaceboArm AArm BPlaceboArm AArm BHbA1c reduction00,10,23-0,46-0,5-0,55-0,9-0,77-1,1-1,4-1-0,86-1,6-1,4-1,2-1-0,8-0,6-0,4-0,200,20,4PlaceboArm AArm BOpen Label ExtensionArm A 5mcg bid 30wks Arm B -5mcg 4wks & 10mcg bid 26wksPlaceboArm AArm BOpen Label

17、 ExtensionPlaceboArm AArm BOpen Label ExtensionBuse JB, et al. Diabetes Care 2004; 27: 262835.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092100.Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28: 108391.Ratner RE, et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 41928.;ExenatideExenatide低血糖事件低血糖事件與單用磺脲類藥物相比，加用與單用磺脲類藥物相

18、比，加用Exenatide添加低血糖發(fā)生率添加低血糖發(fā)生率劑量遞增比遞減劑量遞增比遞減SU劑量低血糖劑量低血糖發(fā)生率更低發(fā)生率更低在在Amigo2/開放式延續(xù)研討中，開放式延續(xù)研討中，報告了報告了3例嚴重低血糖事件例嚴重低血糖事件* 患者維持最大SU劑量直至低血糖發(fā)生，然后減少SU劑量* 起始研討前患者減少SU劑量，然后逐漸加至最大劑量Amigo 1 Met失效+exenatideAmigo 2 SU失效+ exenatideAmigo 3 SU+ Met失效+ exenatide (劑量遞減)Amigo 3 SU+ Met失效+ exenatide (劑量遞增)Arm A 5mcg bid

19、30wks Arm B -5mcg 4wks & 10mcg bid 26wksPlaceboArm AArm BPlaceboArm AArm BPlaceboArm AArm BPlaceboArm AArm B(*)(*)Buse JB, et al. Diabetes Care 2004; 27: 262835.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092100.Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28: 108391.Ratner RE, et al. Diabetes Obes M

20、etab 2006; 8: 41928.;Exenatide Exenatide 降低體重作用降低體重作用Amigo 1 Met failure + exenatideAmigo 2 SU failure + exenatideAmigo 3 SU failure + Met failure+ exenatideArm A 5mcg bid 30wks Arm B -5mcg 4wks & 10mcg bid 26wksOpen label extension (52 weeks)PlaceboArm AArm BOpen Label ExtensionPlaceboArm AArm

21、BOpen Label ExtensionPlaceboArm AArm BOpen Label ExtensionBuse JB, et al. Diabetes Care 2004; 27: 262835.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1092100.Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28: 108391.Ratner RE, et al. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 41928.;ExenatideExenatide常見副作用發(fā)生頻率常見副作用發(fā)生頻率Nas

22、ser E. Mikhail. Endocr Pract. 2006;12:307-314.副作用副作用Exenatide（）（）對照組對照組(%)惡心惡心低血糖低血糖腹瀉腹瀉嘔吐嘔吐焦慮焦慮眩暈眩暈便秘便秘頭痛頭痛出汗出汗背痛背痛45-515-369-1712-1412-159-1598867-233-134-82-42-76-73513;ExenatideExenatide臨床運用優(yōu)勢及局限性臨床運用優(yōu)勢及局限性 優(yōu)勢：優(yōu)勢： 6個月內可減輕個月內可減輕12.5kg體重體重 與輕中度低血糖風險相關與輕中度低血糖風險相關 普通不需劑量調整普通不需劑量調整 可與其它糖尿病治療合用可與其它糖尿病

23、治療合用 局限性：局限性： 輕中度降低輕中度降低HbA1c：在：在0.5-1.5%之間之間 不方便：需求每日兩次注射不方便：需求每日兩次注射 惡心嘔吐發(fā)生頻繁惡心嘔吐發(fā)生頻繁 價錢昂貴約價錢昂貴約$240/月月 由于胃排空延遲，能夠影響口服藥的藥物代謝由于胃排空延遲，能夠影響口服藥的藥物代謝 缺乏長期有效性及平安性資料缺乏長期有效性及平安性資料 能夠誘發(fā)急性胰腺炎能夠誘發(fā)急性胰腺炎*Mikhail NE. Endocr Pract. 2006,12:307-314.* Denker PS, et al. Diabetes Care. 2006, 29:471. ;HisAlaGluGlyThr

24、PheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheLiraglutideLiraglutide是長效是長效GLP-1GLP-1衍生物衍生物ArgC-16 脂肪酸脂肪酸(棕櫚酰棕櫚酰)GluGLP-1?；瘜е迈；瘜е?吸收慢 白蛋白結合腎臟去除減少NH2Vilsbll T. Expert Opin Investig Drugs. 2007 ;16:231-7. ;安康人一次性注射安康人一次性注射LiraglutideLiraglutide藥物及胰藥物及胰島素濃度島素濃度- -時間譜時間譜1.

25、25-12.5g/kg)1.25-12.5g/kg)藥物濃度pmol/L)胰島素濃度mIU/L)時間h時間h 皮下注射皮下注射liraglutide半衰期為半衰期為12.61.1h，適宜每日注射一次，適宜每日注射一次 藥物的藥物的AUC及及Cmax呈劑量依賴性添加呈劑量依賴性添加Agers H, et al. Diabetologia. 2002;45(2):195-202.;LiraglutideLiraglutide顯著改善顯著改善HbA1cHbA1c且且無中無中/ /重度低血糖事件發(fā)生重度低血糖事件發(fā)生Vilsbll et al. Diabetes Care. 2007;30:1608-

26、10. HbA1c (%)-2.0-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00.2與對照組相比，一切活性劑量程度 p0.0001-2.2Liraglutide0.65 mg/天Liraglutide 1.25 mg/天Liraglutide 1.90 mg/天治療成功*對照組5 %0.65 mg38 %1.2 mg48 %1.95 mg46 %*在前12周HbA1c 7% 無低血糖事件;LiraglutideLiraglutide呈劑量依賴性降低體呈劑量依賴性降低體重重時間 (周)Liraglutide 0.65 mgLiraglutide 1.25 mgL

27、iraglutide 1.90 mg-3-2.5-2-1.5-1-0.50與基線相比的體重變化 (kg)02468101214PlaceboVilsbll et al. Diabetes Care. 2007;30:1608-10. ;細胞量(mg/胰腺)ZDF大鼠大鼠6周研討周研討 Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123132. LiraglutideLiraglutide添加添加2 2型糖尿病動物模型型糖尿病動物模型細胞量細胞量05101520vehicleLiraglutidep 0.05150 g/kg 一天兩次對照Liraglutide;E

28、xenatideExenatide與與LiraglutideLiraglutide不良反響不良反響發(fā)生率比較發(fā)生率比較Stephens JW,et al. Expert Opin Drug Saf. 2007; 6:417-422Exenatide Liraglutide*常見（常見（5 5）惡心、嘔吐、腹瀉、神經過敏、惡心、嘔吐、腹瀉、神經過敏、眩暈、頭痛、消化不良眩暈、頭痛、消化不良 惡心惡心少見（少見（1 15 5）虛弱、食欲減退、胃食管反流、虛弱、食欲減退、胃食管反流、多汗多汗 嘔吐、腹瀉、便秘嘔吐、腹瀉、便秘罕見（罕見（1%1%）注射部位反應、幻覺、搔癢、風注射部位反應、幻覺、搔癢、

29、風疹、血管性水腫、斑丘疹、過敏疹、血管性水腫、斑丘疹、過敏反應反應腹脹、腹痛、打嗝、便秘、胃腸腹脹、腹痛、打嗝、便秘、胃腸脹氣、急性胰腺炎脹氣、急性胰腺炎 注射部位反應注射部位反應*尚缺III期臨床報告的不良反響;DPP-IVDPP-IV抑制劑使抑制劑使GLP-1GLP-1作用時間延伸作用時間延伸天然GLP-1 靜脈給藥時作用的繼續(xù)時間短(t=2.6 分鐘)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPhe737NH2DPP IV目前擬上市的選擇目前擬上市的選擇性性DPP-IV抑制劑：抑制劑： Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin;DPP-DPP-抑制劑對抑制劑對GLP-1GLP-1、血糖、胰島素、血糖、胰島素、胰升糖素濃度的影響胰升糖素濃度的影響Ahren B, et al. J Clin Endocrinol Metab 8