1、實用標(biāo)準文案新藥研發(fā)流程藥物從最初的實驗室研究到最終擺放到藥柜銷售平均需要花費12年的時間。進行臨床前試驗的5000種化合物中只有5種能進入到后續(xù)的臨床試驗， 而僅其中的1種化合物可以得到最終的 上市批準。總的來說新藥的研發(fā)分為兩個階段：研究和開發(fā)。這兩個階段是相繼發(fā)生有互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個階段的標(biāo)志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開發(fā)階段。所謂候選藥物是指擬進行系統(tǒng)的臨床前試驗并進入臨床研究的活性化合物。研究階段包括四個重要環(huán)節(jié)，即靶標(biāo)的確定，模型的建立，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。一、靶標(biāo)的確立確定治療的疾病目標(biāo)和作用的環(huán)節(jié)和靶標(biāo)，是創(chuàng)制新藥的出發(fā)

2、點， 也是以后施行的各種操作的依據(jù)。藥物的靶標(biāo)包括酶、受體、離子通道等。作用于不同的靶標(biāo)的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以 2000年為例，在全世界藥物的銷售總額中，酶抑制劑占32.4%,轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑占16.0%,受體激動劑占9.1%,受體拮抗劑占10.7%,作用于離子通道的藥物占9.1% 等等。目前，較為新興的確認靶標(biāo)的技術(shù)主要有兩個。一是利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動物模型或進行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關(guān)或表型的靶標(biāo)。這種技術(shù)的缺陷在于， 不能完全消除由敲除所帶來的其他效應(yīng)（例如因代償機制的啟動而導(dǎo)致的表型的改變等）。二是利用反義寡核甘酸技術(shù)通過抑制特定的信使 RNA 寸蛋白質(zhì)

3、的翻譯來確認新的靶標(biāo)。例如嵌 入小核核糖核酸（snRNA控制基因的表達，對確證靶標(biāo)有重要作用。二、模型的確立靶標(biāo)選定以后，要建立生物學(xué)模型，以篩選和評價化合物的活性。通常要制訂出篩選標(biāo)準，如果化合物符合這些標(biāo)準，則研究項目繼續(xù)進行；若未能滿足標(biāo)準，則應(yīng)盡早結(jié)束研究。一般試驗?zāi)Ｐ蜆?biāo)準大致上有：化合物體外實驗的活性強度；動物模型是否能反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài)；藥物的劑量（濃度）一一效應(yīng)關(guān)系，等等?？啥恐貜?fù)的體外模型是評價化合物活性的前提。近幾年來，為了規(guī)避藥物開發(fā)的后期風(fēng)險，一般同時進行藥物的藥代動力模型評價（ADMEF價）、藥物穩(wěn)定性試驗等。三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)新藥研制的第三步是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

4、。所謂先導(dǎo)化合物( leading compound ),也稱新化 學(xué)實體(new chemical entity , NCE ,是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性 或藥理活性的化合物。因為目前的知識還不足以淵博到以足夠的受體機制指導(dǎo)藥物設(shè)計以使 藥物的合成不必使用預(yù)先已知的模型，所以，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)， 一方面有賴于以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了整個藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟。一般來說，先導(dǎo)化合物主要有如下幾個來源： 對天然活性物質(zhì)的挖掘、現(xiàn)有藥物不良作用的改進以及藥物合成心中間體的篩選等。目前，主要有兩個獲得新的先導(dǎo)化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無依據(jù)的方法在實際操作上

5、其實是比較有效的。過去半個多世紀以來，由于這個原因，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)隨機性很強，如從煤焦油中分離出的本份被發(fā)現(xiàn)具有抗菌作用因而被開發(fā)成為一系列 諸如薩羅的抗生素；又如對染料中間體的篩選發(fā)現(xiàn)了苯胺以及乙酰苯胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。 近二十年來，計算機預(yù)篩被用于這一過程， 大大加 快了研究進程。另外，先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計近年來也越來越成為這一領(lǐng)域的熱點。所謂合理設(shè)計，是指根據(jù)已知的受體(或受體未知但有一系列配體的構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù))進行有針對性的先導(dǎo)化合物設(shè)計，這種方法有別于一般普遍篩選的顯著特點在于目的性強，有利于各種構(gòu)效理論的進一步發(fā)展，因此前途十分廣闊。四、先導(dǎo)化合

6、物的優(yōu)化由于發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能具有作用強度或特異性不高、藥代動力性質(zhì)不適宜、毒副作用較強或是化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷，先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對先導(dǎo)化合物進行優(yōu)化以確定候選藥物，這是新藥研究的最后一步。簡要地說，先到化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評價其全面的構(gòu)效關(guān)系已對其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進行優(yōu)化。優(yōu)化后再進行體內(nèi)外活性評價，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的化合物一一候選藥物(drug candidate )五、臨床前及臨床研究臨床試驗臨床前研究向FDA提出研發(fā)中新藥申請I期n期出期向FDA提出新藥申請FDAIV期所需時間（年）3.51232.5共12FDA要

7、求的附加的上市后試驗試驗人群實驗室和動物試驗2080例健康志愿者100300例病患志愿者10003000例病患試驗者過程審核/批準試驗?zāi)康脑u定藥物安全性和生物活性確定藥物安全性和劑量評估藥物有效性，尋找副作用驗證藥物有效性，監(jiān)控長期使用的不良反應(yīng)成功率5000種化合物被評估5種進入臨床試驗1種被批準新藥開發(fā)階段如下：臨床前試驗：由制藥公司進行的實驗室和動物研究，以觀察化合物針對目標(biāo)疾病的生物活性，同時對化合物進行安全性評估。這些試驗大概需要3.5年的時間。研發(fā)中新藥申請(Investigational New Application, IND )：在臨床前試驗完成后，公司要向FDA提請一份IN

8、D,之后才能開始進行藥物的人體試驗。如果30天內(nèi)FDA沒有發(fā)出不予批準的申明，此IND即為有效。提出的IND需包括以下內(nèi)容： 先期的試驗結(jié)果，后續(xù)研究的 方式、地點以及研究對象；化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；在體內(nèi)的作用機制；動物研究中發(fā)現(xiàn)的任何 毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND必須得到制度審核部門(the InstitutionalReview Board)的審核和批準。同時，后續(xù)的臨床研究需至少每年向FDA提交一份進展報告并得到準許。臨床試驗，I期：此階段大概需要1年時間，由2080例正常健康志愿者參加。這些試驗研究了藥物的安全性方面，包括安全劑量范圍。此階段的研究同時確定了藥物在體內(nèi)的吸收

9、、 分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續(xù)時間等項目。臨床試驗，n期：此階段需要約100到300名志愿患者參與進行一些控制研究，以評價藥物的療效。這個階段大約需要 2年時間。臨床研究，出期：此階段持續(xù)約3年時間，通常需要診所和醫(yī)院的1000300名患者參與。醫(yī) 師通過對病患的監(jiān)測以確定療效和不良反應(yīng)。新藥申請（New Drug Application, NDA：通過三個階段的臨床試驗，公司將分析所有的試驗數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向FDAj出新藥申請。新藥申請必須包括公司所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息。典型的新藥申請有10萬頁甚至更多。根據(jù)法律，F(xiàn)DA審核一份NDA勺時限應(yīng)

10、該為6個月。但是幾乎所有案例中的新藥申請從首次提交到最終獲得FDA批準的過程都超過了這個時限；在1992年對于新分子實體的新藥申請平均審核時間為29.9個月。批準：一旦FDA批準了一份新藥申請，此種新藥就可以被醫(yī)師用于處方。公司必須繼續(xù)向FDA提交階段性報告，包括所有的不良反應(yīng)報告和一些質(zhì)量控制記錄。FDA還可能對一些藥物要求做進一步的研究（IV期），以評價藥物的長期療效。發(fā)明和研究安全有效的新藥是一個長期、艱難和昂貴的進程。 今年，以研究為基礎(chǔ)的制藥公司將在研發(fā)方面投資126億美元，這種投資將每五年翻一倍。作者：guojunguo第一：研究人體的生理功能，研究疾病發(fā)病的病例過程，尋找可能有藥效的化合物，做為新藥的候選；第二：在試管和離體細胞上考察這種化合物的效果，有效的話進入下一步；第三：動物實驗。需要兩種或多種動物身上做實驗。這里除了考察藥的治療效果的話，還要評估藥的毒性，即多少用量是安全的。 有的時候藥有效也有毒， 有時藥沒毒但是他的代謝產(chǎn)物有毒。如果在動物實驗證明有效，且毒性小的話，可以進入下一步； 第四：人體實驗，分成1,2, 3期。1期人體實驗，短期小規(guī)模,2期人體實驗，中期中規(guī)模,3期人體實驗，長期大規(guī)模,20到100人，主要檢查藥物對人體有無急性毒副作用;100到300人，主要考察新