1、免疫學(xué)課件免疫學(xué)課件B B應(yīng)答應(yīng)答上頁下頁返回退出特異性體液免疫應(yīng)答（humoral immune response） ：Ag誘導(dǎo)抗原特異性B細(xì)胞活化、增殖漿細(xì)胞分泌特異性Ab(存在于體液中）上頁下頁返回退出B細(xì)胞識別的抗原:T細(xì)胞依賴抗原（TD-Ag）：需要Th細(xì)胞輔助T細(xì)胞非依賴抗原（TI-Ag）上頁下頁返回退出第一節(jié)B細(xì)胞對TD抗原的免疫應(yīng)答上頁下頁返回退出一、B細(xì)胞對TD抗原的識別:B細(xì)胞經(jīng)由BCR識別抗原；需要抗原特異性Th細(xì)胞輔助。上頁下頁返回退出脂類和小分子物質(zhì)；BCR可特異識別完整Ag的天然構(gòu)象，或識別蛋白質(zhì)降解所暴露的空間構(gòu)象；單識別，無需APC對抗原進(jìn)行加工處理，亦無MHC

2、限制性。（一）BCR識別Ag的特點：不僅能識別蛋白質(zhì)Ag，還能識別肽、核酸、多聚糖、上頁下頁返回退出（二）BCR識別Ag對B細(xì)胞激活有兩個作用：BCR特異結(jié)合Ag，產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號；B細(xì)胞內(nèi)化與其BCR結(jié)合的Ag，并進(jìn)行加工處理，形成Ag肽-MHC-II類分子復(fù)合物，供Ag特異性Th細(xì)胞識別，活化的Th細(xì)胞通過表達(dá)的CD40L與B細(xì)胞上CD40結(jié)合，為B細(xì)胞活化提供第二信號。*Ag特異性B細(xì)胞與Th細(xì)胞須識別同一Ag分子的不同表位才能相互作用。上頁下頁返回退出二、B細(xì)胞活化需要的信號B細(xì)胞活化也需要雙信號和多種細(xì)胞因子參與。（一）B細(xì)胞活化的第一信號1.第一活化信號經(jīng)由Ig/Ig傳入胞

3、內(nèi)：上頁下頁返回退出BCR被Ag所交聯(lián)，由Ig/Ig將識別信號傳入胞內(nèi)激活與Ig/Ig胞內(nèi)區(qū)相連的PTK（Blk、Fyn、Lyn)Ig/Ig胞內(nèi)區(qū)ITAM磷酸化募集并活化Syk參與并調(diào)控B細(xì)胞激活、增殖相關(guān)基因表達(dá)鈣調(diào)磷酸酶NFATPKCNF-BMAPKAP-1B細(xì)胞活化信號的始動BCR復(fù)合物介導(dǎo)的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上頁下頁返回退出2. B細(xì)胞活化中共受體（coreceptor)的作用:CD21（CR2）:識別結(jié)合于Ag的補體成分C3d；CD19:胞質(zhì)區(qū)有多個保守的酪氨酸殘基，能募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號分子，加強膜信號傳導(dǎo)；CD81：4次跨膜分子，連接CD19和CD21，穩(wěn)定CD19/CD21/

4、CD81復(fù)合物。B細(xì)胞活化共受體復(fù)合物：CD19/CD21/ CD81復(fù)合物上頁下頁返回退出共受體的作用：明顯降低Ag激活B細(xì)胞的域值，大大提高B細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。CD19/CD21/CD81復(fù)合物上頁下頁返回退出（二）B細(xì)胞活化的第二信號由B細(xì)胞和Th細(xì)胞表面多個黏附分子對的相互作用所提供，其中最重要的是：CD40與CD40L。CD40：主要表達(dá)于B細(xì)胞、單核細(xì)胞和DC表面CD40L：主要表達(dá)于活化的CD4+ Th細(xì)胞和肥大細(xì)胞表面。（三）T、B細(xì)胞相互作用與B細(xì)胞免疫應(yīng)答形成Ag肽-MHC II類分子復(fù)合物提呈給Th的TCR提供Th細(xì)胞活化的第一信號1.B細(xì)胞提呈抗原活化T細(xì)胞BCR

5、識別并結(jié)合AgAg-Ab復(fù)合物內(nèi)化上頁下頁返回退出提供Th細(xì)胞活化的第二信號B細(xì)胞識別Ag后表達(dá)B7分子Th細(xì)胞膜上的CD28分子上頁下頁返回退出2.活化的Th細(xì)胞提供B細(xì)胞活化的第二信號提供B細(xì)胞活化的第二信號活化T細(xì)胞表達(dá)CD40LB細(xì)胞表面組成性表達(dá)的CD40上頁下頁返回退出3.活化的Th細(xì)胞分泌CKs促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖與分化活化Th細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子(Th1：IL-2、IFN-;Th2：IL-4、IL-5、IL-6等) 誘導(dǎo)B細(xì)胞的活化、增殖與分化上頁下頁返回退出Th與B細(xì)胞間的相互作用特點：只有特異性識別同一抗原分子的Th與B細(xì)胞間才能發(fā)生相互作用，且其作用受MHC II類分子限

6、制； Th與B細(xì)胞之間的直接接觸和相互作用是通過B細(xì)胞的抗原提呈作用來實現(xiàn)的。上頁下頁返回退出三、B細(xì)胞的增殖和終末分化漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體靜息B細(xì)胞Ag刺激Bm在B細(xì)胞活化、增殖及終末分化過程中，均需Th細(xì)胞的輔助，各階段受不同細(xì)胞因子調(diào)節(jié)。Th輔助B細(xì)胞的部位：外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)、生發(fā)中心。上頁下頁返回退出漿細(xì)胞Bm四、B細(xì)胞在生發(fā)中心(germinal center)的分化成熟在外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)激活的部分B細(xì)胞進(jìn)入初級淋巴小結(jié)（初級淋巴濾泡）分裂增殖，形成生發(fā)中心（次級淋巴濾泡）上頁下頁返回退出暗區(qū)：緊密聚集的生發(fā)中心母細(xì)胞和很少的FDC生發(fā)中心明區(qū)：分散的生發(fā)中心細(xì)胞和眾多FDC生

7、發(fā)中心：主要由增殖的B細(xì)胞組成，約10%抗原特異性T細(xì)胞。上頁下頁返回退出生發(fā)中心的重要性：為B細(xì)胞提供一個合適的發(fā)育微環(huán)境。生發(fā)中心的FDC通過其表面FcR和CR（CD21)將Ag和免疫復(fù)合物長期滯留在其表面持續(xù)向B細(xì)胞提供Ag信號；B細(xì)胞攝取、處理、提呈Ag，使Th激活；活化的Th通過其表面CD40L及所分泌的多種CKs，輔助B細(xì)胞增殖和分化。上頁下頁返回退出* 生發(fā)中心母細(xì)胞每次分裂中，其BCR的V區(qū)基因發(fā)生1/1000bp 突變( 點突變，高頻突變) ，形成高親和力BCR。* 存活的表達(dá)高親和力BCR的抗原特異性B細(xì)胞 攝入FDC所攜帶的抗原，并加工、提呈給生發(fā)中心活化的Th細(xì)胞 在T

8、h細(xì)胞輔助下增殖分化 產(chǎn)生高親和力的抗體(即Ig親合力成熟 )（一）體細(xì)胞高頻突變(somatic hypermutation)與Ig親合力成熟 (affinity maturation)上頁下頁返回退出體細(xì)胞高頻突變發(fā)生條件：發(fā)生在成熟B細(xì)胞已完成V基因重排的基礎(chǔ)上；發(fā)生在Ag刺激后外周淋巴器官生發(fā)中心的B細(xì)胞；體細(xì)胞高頻突變意義：不僅增加Ab的多樣性，還可導(dǎo)致抗體的親和力成熟。上頁下頁返回退出（二）Ig的類別轉(zhuǎn)換(class switching)定義： B細(xì)胞Ig V區(qū)基因重排完成后，其子代細(xì)胞的Ig均具有相同V區(qū)（即結(jié)合Ag 的特異性相同），在增殖分化的過程中，其Ig C區(qū)基因可發(fā)生類別

9、轉(zhuǎn)換。遺傳學(xué)基礎(chǔ)：同一V區(qū)基因與不同重鏈C基因的重排。上頁下頁返回退出影響Ig類別轉(zhuǎn)換的因素：Ag種類Th細(xì)胞分泌的多種CKs的作用上頁下頁返回退出（三）漿細(xì)胞的形成漿細(xì)胞：又稱抗體形成細(xì)胞（antibody forming cell ，AFC）主要特點：高效合成、分泌抗體表1 漿細(xì)胞的一些特性上頁下頁返回退出離開生發(fā)中心進(jìn)入再循環(huán)（四）記憶性B細(xì)胞（memory B cell,Bm)的產(chǎn)生長壽命、低增殖細(xì)胞表達(dá)mIg，但產(chǎn)生Ab相同Ag迅速活化、增殖、分化大量高親和力特異性AbAgB細(xì)胞活化、增殖、分化遷移初級淋巴濾泡FDC-B-Th相互作用B細(xì)胞大量增殖，形成生發(fā)中心體細(xì)胞高頻突變； Ig

10、親和力成熟、類別轉(zhuǎn)換FDC-B-Th相互作用漿細(xì)胞Bm參與再循環(huán)，相同Ag再次刺激大量高親和力特異性Ab（主要為IgG)漿細(xì)胞IgM （親和力低，量少）遷入骨髓(多）合成分泌Ab遷入髓質(zhì)(少）上頁下頁返回退出上頁下頁返回退出第二節(jié)B細(xì)胞對TI抗原的免疫應(yīng)答上頁下頁返回退出胸腺非依賴抗原（TI-Ag）:種類：細(xì)菌多糖、多聚鞭毛蛋白、脂多糖等特征：不易降解，能激活初始B細(xì)胞而無需Th細(xì)胞的輔助。分類： TI-1、 TI-2上頁下頁返回退出（一）B細(xì)胞對TI-1抗原發(fā)生的應(yīng)答TI-1抗原（B細(xì)胞絲裂原）：LPS等Ag表位與BCR結(jié)合誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化絲裂原成分與B細(xì)胞上相應(yīng)受體結(jié)合上頁下頁返回退出

11、（一）B細(xì)胞對TI-1抗原發(fā)生的應(yīng)答高濃度TI-1抗原:特異性抗原表位與BCR結(jié)合低濃度TI-1抗原:絲裂原與絲裂原受體結(jié)合激活抗原特異性B細(xì)胞絲裂原與絲裂原受體結(jié)合誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增殖、分化上頁下頁返回退出上頁下頁返回退出TI-1抗原能激活成熟或不成熟B細(xì)胞由于無需Th細(xì)胞預(yù)先致敏與克隆性擴(kuò)增，故機體對TI-1抗原刺激所產(chǎn)生的應(yīng)答發(fā)生較早，在抗某些胞外菌感染者中發(fā)揮重要作用。TI-1抗原單獨不足以誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及Bm細(xì)胞形成。上頁下頁返回退出（二）B細(xì)胞對TI-2抗原發(fā)生的應(yīng)答TI-2 抗原多為細(xì)胞壁與莢膜多糖成分，具有高度重復(fù)的結(jié)構(gòu)僅激活成熟B細(xì)胞，主要是B-1細(xì)胞上頁下

12、頁返回退出（二）B細(xì)胞對TI-2抗原發(fā)生的應(yīng)答機制： TI-2 抗原通過其高度重復(fù)的抗原表位使B細(xì)胞表面mIg廣泛交聯(lián)而被激活。B1細(xì)胞對TI-2抗原應(yīng)答，在CKs作用下可發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換，因此TI-2不是嚴(yán)格意義上的TI抗原。上頁下頁返回退出B細(xì)胞對TI-2抗原應(yīng)答的生理意義：多數(shù)胞外菌具有莢膜多糖，能抵抗M的吞噬；TI-2抗原刺激B1細(xì)胞產(chǎn)生的抗體具有調(diào)理作用，促進(jìn)M對細(xì)菌的吞噬作用。TI-抗原激活B細(xì)胞的機制（A）： TI-1抗原（B）： TI-2抗原上頁下頁返回退出第三節(jié)體液免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律上頁下頁返回退出初次應(yīng)答(primary response )：指特定抗原初次刺激機體

13、所引發(fā)的應(yīng)答。再次應(yīng)答（回憶應(yīng)答）(secondary response) ：初次應(yīng)答中所形成的記憶淋巴細(xì)胞當(dāng)再次接觸相同Ag刺激后可迅速、高效、持久的應(yīng)答。（一）初次應(yīng)答：抗體產(chǎn)生的四個階段潛伏期對數(shù)期平臺期下降期上頁下頁返回退出初次免疫應(yīng)答特點：潛伏期長；Ab產(chǎn)量低；Ab維持時間短，很快下降；產(chǎn)生抗體以IgM類為主；親和力低，特異性低；所需Ag劑量大。（二）再次應(yīng)答：需用相同抗原再次刺激初次應(yīng)答和再次應(yīng)答示意圖上頁下頁返回退出再次免疫應(yīng)答(回憶應(yīng)答)特點：潛伏期明顯縮短Ab產(chǎn)量高Ab維持時間長產(chǎn)生抗體以IgG類為主親和力高，特異性高所需Ag劑量小上頁下頁返回退出上頁下頁返回退出上頁下頁返回退出再次應(yīng)答發(fā)生的條件:* TD-Ag* Bm的存在臨床應(yīng)用：* 死疫苗、類毒素等* 制備免疫血清（多次免疫