1、8毒理學基礎教學大綱供預防醫(yī)學和衛(wèi)生檢驗專業(yè)參考、課程基本信息課程名稱(中、英文)：毒理學基礎Toxicology課程號(代碼)：50408025先修課程：課程屬性：專業(yè)基礎課學分：2.5總學時：40學時理論學時40學時，實驗學時0學時二、教學目的及要求毒理學是從生物醫(yī)學角度研究化學物質對生物體的損害作用及其機制的科學，是預防醫(yī)學一門重要的專業(yè)基礎課程，為預防醫(yī)學和衛(wèi)生檢驗專業(yè)學生的必修課?，F代毒理學主要內容包括描述毒理學(descriptivetoxicology),機制毒理學(mechanistictoxicology)和管理毒理學(regulatorytoxicology)三個研究領域。

2、通過學習這門課，了解毒理學基本內容，掌握毒理學的研究方法與應用?；疽螅赫莆斩纠韺W的基本概念、基本理論和基本實驗技能。了解外來化學物在體內的運轉和代謝，化學物的中毒機制?；菊莆斩疚锏囊话愣拘宰饔茫峦蛔冏饔?、致畸性和化學致癌作用的實驗方法和評價。* ”示教學難點，其它部三、教學內容(下劃雙線示應掌握內容,下劃單線示熟悉內容;句尾的分應有所了解。)第一章緒論毒理學(toxicology)的定義。毒理學的三個主要研究領域：描述毒理學(descriptivetoxicology)、相帶I毒王里學(mechanistictoxicology)禾口管王里毒王里學(regulatorytoxicolo

3、gy)；毒理學研究內容、方法、任務和在醫(yī)學科學中的地位。毒理學發(fā)展史及毒理學展望。第二章毒理學基本概念第一節(jié)直物(toxicant)以及夕卜來化學物(xenobiotics)的概念；毒性(toxicity)及其分級。損害作用(adverseeffect與非損害作用(non-adverseefect*。直效應譜(spectrumoftoxiceffects),毒彳用(toxiceffect)及分類，第二節(jié)劑量(dos©的概念。劑量和暴露特征，效應和反應(response、劑量-量反應關系(gradeddose-responserelationship)和齊量-質反應關系(quantal

4、dose-responserelationship)*；常見的劑量-反應關系曲線形式類型，S型曲線*、劑量一反應關系的應用及其毒理學意義。毒物興奮效應(hormesis概念。第三節(jié)結構-活性關系同系物碳原子數和結構的影響，取代基不同的毒性，異構體和立體構型的影響，化合價和化學形態(tài)。第四節(jié)時間-反應關系潛伏期(latencyperiod)效應持續(xù)時間，延遲效應，暴露時間與濃度。第五節(jié)概念靶器官(targetorgan),選擇性毒性，高危人群。第六節(jié)生物學標志(biomarker)概念，暴露生物學標志物，效應生物學標志物，易感生物學標志物，毒理學意義。第七節(jié)毒理學的研究方法流行病學研究、受控的臨床

5、研究、體內試驗(invivotest),體外試驗(invitrotest),及其優(yōu)缺點。第八節(jié)毒性參數和安全限值：絕對致死劑量(absolutelethaldoseLDi°),最小致死齊i量(minimallethaldose,LD01),最大而寸受齊1J量(maximaltolerancedoseMTD或LD旦)、半數致死齊1J量(medianlethaldoseLD50)；未觀察到有害作用水平(NOAEL,最大無作用劑量)、觀察到損害作用的最低水平(LOAEL、最小有作用劑量)。安全限值的概念，ADI、MAC、RfD、RfDo劑量-反應關系的比較，毒作用范圍(marginofto

6、xiceffect、MOT)、治療指數(therapeuticindex,TI)、藥物的安全范圍(marginofsafety)、危害范圍(MOH),暴露范圍(marginofexposure,MOE)。強度(potency)與效能(efficacy)。第二章外源化學毒物在體內的生物轉運與轉化ADME概念，牛物轉運(biotransprotation)、牛物轉化(biotransformation)、消除和毒物動力學(toxicokinetics)的概念;第一節(jié)外源化學物在體內的生物轉運生物膜的結構特點。毒物通過生物膜的方式：被動轉運：簡單擴散(simplediffusion)禾口濾過(fil

7、tration),脂/水分配系數(lipid-waterpartitioncoefficient)*；特殊轉運：主動轉運(activetransport)易化擴散(facilitateddiffusion)和膜動轉運(cytosis)。吸收(absorption)：經胃腸道和經呼吸道吸收：氣溶膠和血/氣分酉己系數(blood-gaspartitioncoefficient)*,經皮膚和其他途徑吸收。分布(distribution)：再分布(redistribution)；毒物在組織中的貯存：貯存庫及意義*,體內的四種貯存庫;特殊的屏障：血一腦屏障(blood-brainbarriaer)和胎盤

8、屏障。排泄(excretion)：經腎臟排出*;糞便排出：腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculation)；經肺和其他途徑排泄。第二節(jié)外源化學物在體內的生物轉化意義：代謝活化(metabolicactivation)和代謝解毒;主要的代謝活化形式*?；瘜W毒物溶解度的變化。生物轉化酶的基本特性二和分布。生物轉化反應類型：I相反應(phaseIbiotransformation)和II相反應(phaseRbiotransformation):I相反應的類型及其酶細胞色素P450酶系(氧化反應及其反應類型、還原反應作用及其類型、水解反應)、R相反應的類型(葡糖醛酸結合、硫酸結合、谷胱甘肽

9、結合、乙?；饔谩⒓谆饔?、氨基酸結合)。影響化學毒物生物轉化的某些因素。遺傳多態(tài)性的概念及在毒理學中意義*;毒物代謝酶的誘導和阻遏：酶誘殳(enzymeinduction),誘導劑(inducer)。毒物代謝酶的抑制和激活：外源性化合物對代謝酶的競爭性抑制和非競爭性抑制。第三節(jié)毒物動力學(衛(wèi)生檢驗專業(yè)要求)經典毒物動力學，基本概念：房室模型(comartmentmodel)的定義；時量曲線?；緟?表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)、消除速率常數(eliminationconstant,Ke)、曲線下面積(areaundercurveAUC)、

10、半減期(ti/2)、消除率(clearanceCL)和生物利用度(bioavailability,F)等。生理毒物動力學常用參數第四章毒性機制第一節(jié)毒物的ADME過程對其毒性的影響。從接觸部位進入血液循環(huán)、從血液循環(huán)進入靶部位，促進與阻止毒物分布到靶部位的機制。增毒與解毒概念。終毒物(ultimatetoxicant)的木既念、形成和消除。自由基形成：自由某(freeradical臺的定文及其特點;自由基的類型：活性氧(reactiveoxygenspeciesROS)的概念、自由基的解毒；機體內的自由基消除系統(tǒng)。第二節(jié)終毒物與靶分子的反應類型：非共價結合，共價結合(convalentbind

11、ing),去氫反應，電子轉移，酶促反應。毒物對靶分子的影響。第三節(jié)細胞調節(jié)功能障礙基因表達調節(jié)障礙；毒物引起維持功能改變：中毒性細胞死亡機制，原發(fā)性代謝紊亂及其影響,線粒體改變及其后果；細胞死亡的形式：凋亡(apoptosiS),壞死(necrosis)。第四節(jié)損傷修復機制分子修復，細胞修復和組織修復。修復障礙及其引起的毒作用：炎癥、壞死、纖維化、致癌作用。第五節(jié)毒物毒作用的表觀遺傳機制表觀遺傳概念，調控機制，毒物毒作用的表觀遺傳機制。第五章毒作用影響因素第一節(jié)化學物因素化學結構*：取代基不同毒性不同；異構體和立體構型的影響*;同系物的碳原子數和結構的影響。理化性質：脂水分配系數；大小;揮發(fā)性

12、；氣態(tài)物質的血/氣分配系數;比重；電離度和荷電性。不純物和外源化學物的穩(wěn)定性。第二節(jié)機體因素物種、品系及個體的遺傳學差異；酶的多態(tài)性*;修復能力的個體差異。宿主其他因素對于毒性作用敏感性的影響：健康狀況;年齡；性別；營養(yǎng)條件。第三節(jié)暴露因素暴露劑量與內劑量途徑、持續(xù)時間和頻率，溶劑與助溶劑。第四節(jié)環(huán)境因素氣象條件；季節(jié)或晝夜節(jié)律；動物籠養(yǎng)形式;外源化學物的接觸特征和媒介物：接觸途徑;接觸持續(xù)時間；接觸頻率；溶劑或助溶劑。第五節(jié)化學物的聯合作用聯合作用的定義及類型*非交互作用：相加作用(additionjointaction)、獨立作用(independentaction)F口交互作用：協同作用

13、(synergisticeffect)、力口強作用(potentiationjointaction)>拮抗作用(antagonisticjointaction)。聯合作用的評價。第六章化學毒物的一般毒性作用補充內容：毒理學實驗基礎原則與局限性，毒理學毒性評價的基本目的，實驗動物與動物實驗,受試物和樣品的準備.毒理學實驗的統(tǒng)計學某礎.優(yōu)良實驗室規(guī)范(GLP。第一節(jié)急性毒性(acutetoxicity)的概念、試驗目的、常用參數*、急性毒性試驗方法要點：經典的急性毒性試驗：急性毒T牛替代試驗：毒性作用觀察。LD50應用中的有關問題：LD包春理學意義及其局限性*。急性毒性分級與評價。第二節(jié)局部

14、刺激試驗眼刺激試驗：眼刺激性(eyeirhtation)和眼腐蝕性(eyecorrosion)的概念和方法;皮膚原發(fā)，性刺激試驗：皮膚刺激(dermalirritation)和皮膚腐蝕(dermalcorrosion)的概念,試驗方法；皮膚致敏試驗。第三節(jié)短期、亞慢性和慢性毒性作用短期重復劑量毒性作用、亞慢性毒性(subchronictoxicity)和慢性毒性(chronictoxicity)作用的某本概念：試驗目的，研究方法要點：實驗動物的選擇，染毒方式與染毒期限，劑量選擇和分組,觀察指標的選擇以及長期毒性試驗的注意事項。結果評價。第七章外源化學物致突變作用第一節(jié)基本概念：.變異(vari

15、ation)、突變(mutation)、致突變作用、致突變物(mutagen、遺傳毒性(genetictoxicity)、遺傳毒理學(genetictoxicology)。第二節(jié)化學物致突變的類型(三大類型)：基因突變(genemutation)*：堿基置換一轉換(transtion)和顛換(transversion)、移碼突變；染色體畸變(chromosomeaberration)*：染色單體型(chromatical-typeaberration)和染色體型畸變，缺失(deletion)、重復(duplication)、倒位(inversion)易位(translocation)；染色體組

16、畸變：非整倍體(aneuploidy)和多倍體(polyploidy)。第三節(jié)突變機制及后果引起突變DNA變化：堿基損傷：錯配、嵌入、類似物取代、化學結構改變或破壞*;DNA鏈受損：二聚體形成，DNA加合物形成，DNA-蛋白質交聯物(DNA-proteincrosslink,DPC)0引起突變的細胞分裂過程的改變。突變的不良后果：體細胞的突變致癌、發(fā)育毒性及其他后果；生殖細胞突變的后果。第四節(jié)機體對突變作用的影響DNA損傷的修復*:直接修復，切除修復，錯配修復、雙鏈斷裂修復、交聯修復。遺傳因素對致突變作用的影響一代謝酶遺傳多態(tài)性(geneticpolymorphysm),遺傳功能個體差異。第五

17、節(jié)觀察化學毒物致突變作用的基本方法觀察項目的選擇，一遺傳學終點(geneticendpoint)基因突變、染色體畸變、染色體組改變、DNA原始損傷。通傳精理試驗白組合應用*。常用致突變試驗(原理、方法步驟和評價)：細菌回復突變試驗(Amestest)*、微核試驗(micronucleustestMNT)、染色體畸變分析(chromosomeaberrationanalysis)*、TK基因突變試驗*、姐妹染色單體交換試驗(sister-chromatidexchange,SCE)、果蠅伴性隱性致死試驗、顯性致死試驗、程序外DNA合成試驗、單細胞凝膠電泳(SCGE)試驗即彗星試驗(cometas

18、say。觀察方法新進展：轉基因小鼠突變檢測系統(tǒng)，轉基因小鼠概念。致突變試驗中的一些問題*:陰性和陽性對照的設立；體外試驗的活化系統(tǒng)；致突變試驗與致癌試驗的關系；試驗結果在毒理學安全性評價中的作用，陰性結果和陽性結果的判別原則*。第八章外源化學物致癌作用化學致癌物(chemicalcarcinogenj)和化學致癌作用(chemicalcarcinogenesis的定義。常見致癌物簡介。第二節(jié)化學致癌過程細胞癌變的多階段過程：引發(fā)階段(initiation),促長階段(promotion)和進展階段(progression)*。遺傳易感性與化學致癌。第三節(jié)化學致癌機制體細胞突變學說：幾種癌基因與

19、抑癌基因簡介、非突變致癌機制：表觀遺傳學(epigenetics)；表觀遺傳調控失常導致月中瘤發(fā)生；細胞異常增生；免疫抑制；內分泌激素失衡；過氧化酶體增殖劑激活受體。第三節(jié)有關化學致癌相關的分子事件(自學)第四節(jié)化學致癌物的分類根據對人類和動物致癌作用分類；.按化學致癌物作用模式分類一遺傳毒性致癌物(genotoxiccarcinogens和表觀遺傳毒性致癌物(epigenotoxiccarcinogen。第五節(jié)化學致癌物篩查的基本方法定量構效關系分析；遺傳毒性試驗；細胞惡性轉化試驗；哺乳動物致癌試驗：動物短期致癌試驗，哺孚劭物長期致癌試驗*。促癌劑的檢測；轉基因或基因敲除動物在致癌物篩查中的

20、應用。第九章發(fā)育毒性與致畸作用第一節(jié)發(fā)育毒理學(developmentaltoxicology)研究內容與發(fā)展史。第二節(jié)某本概念:畸形(malformation),致畸性(teratogenicity),致畸作用(teratogenesis),致H§物(teratogen),變異(variation),胚胎-胎兒毒性(embryo-fetustoxicity),發(fā)育毒性(developmentaltoxicity),出生缺陷(birthdefect)。著床前期、器官形成期*(致畸敏感期或致畸作用危險期(criticalperiod),靶窗(targetwindow),胎兒期、圍生期和

21、出生后的發(fā)育期毒性作用特點。發(fā)育毒性的劑量-反應模式和閾值的概念*。母體毒性(materna1toxicity)與發(fā)育毒性：母體因素對發(fā)育毒性的影響:母體毒T牛與胚胎毒性(embryotoxicity)的關系。父源性發(fā)育毒性。父源性出生缺陷(paternalbirthdefect)。已知的人類發(fā)育毒物或致畸物，外源化學物的聯合發(fā)育毒性。第三節(jié)致畸(發(fā)育毒性)作用機制*。第四節(jié)發(fā)育毒性和致畸作用試驗與評價動物發(fā)育毒性試驗：三段試驗(I、R、田)適用范圍、目的、實驗設計、結果評價*;流行病學研究和人類發(fā)育毒物的確定。致畸化學物的分類。發(fā)育毒性的初篩與替代試驗*。第十章毒理基因組學與系統(tǒng)毒理學(自學

22、)技術平臺；毒理基因組學內容及其應用，系統(tǒng)毒理學簡介第十一章管理毒理學(預防醫(yī)學專業(yè)另課程)第一節(jié)管理毒理學定義；管理對毒理學的影響。良好實驗室規(guī)范(GLP)簡介，人體醫(yī)學科學研究的倫理學要求，毒理學家在化學品管理中的作用。第二節(jié)安全性評價(toxicologicalsafetyevalution),概況及意義。毒理學安全性評價程序的內容。不同階段安全性評價的毒理學項目；安全性評價中需注意的問題*。第三節(jié)基本概念：危險度(risk);危險度評價(riskassessment)；可接受的危險性(acceptablerisk),實際安全劑量(VSD)。危險度評價內容：危害識另1J(hazardindentification)；危害表征(hazardcharacterization)*,參考齊量(referencedose,RfD)、不確定系數